E P ENDOKRYNOLOGIA POLSKA POLISH JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY ENDOCRINOLOGY NEWS
Aktualności / Endocrinology News Leczenie Finasteridem zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju bardziej inwazyjnych postaci raka gruczołu krokowego The Influence of Finasteride on the Development of Prostate Cancer. J.M.Thompson, P.J.Goodman, C.M.Tangen i wsp. The New England Journal of Medicine 2003; 349: 215 224 Celem pracy była ocena wpływu wieloletniego leczenia inhibitorem 5α-reduktazy finasteridem na ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego. Randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) objęto18 882 zdrowych mężczyzn po 55 r.ż. z prawidłowym gruczołem krokowym w badaniu palpacyjnym i stężeniem PSA w surowicy nie przekraczającym 3,0 ng/ml. W trakcie siedmioletniej obserwacji raz w roku oceniano gruczoł krokowy badaniem palpacyjnym per rectum oraz oceniano stężenie PSA. W razie stwierdzenia nieprawidłowego wyniku badania palpacyjnego lub wzrostu stężenia PSA powyżej 4 ng/ml wykonywano biopsję gruczołu krokowego. Ponadto, biopsję gruczołu krokowego zaproponowano wszystkim pozostałym mężczyznom po zakończeniu badania. Końcowym przedmiotem oceny była częstość wystąpienia udokumentowanego biopsyjnie raka gruczołu krokowego w grupach leczonej i placebo. Raka gruczołu krokowego wykryto u 803 z 4368 mężczyzn leczonych finasteridem (18,4%) i u 1147 z 4692 otrzymujących placebo (24,4%), co odpowiada 24,8% redukcji ryzyka (95% CI 18,6-30,6, p<0,001). Jednocześnie u pacjentów leczonych finasteridem w 280 z 757 przypadków (37,0%) stwierdzono niżej zróżnicowane i bardziej inwazyjne postacie raka (Gleason 7 10 o ). U mężczyzn otrzymujących placebo odsetek ten był znamiennie niższy i wyniósł 22,2% (237 z 1068 raków, p<0,001) Finasterid zapobiega lub opóźnia wystąpienie raka gruczołu krokowego, jednak w ocenie korzyści i zagrożeń z działania leku należy uwzględnić działania niepożądane, a zwłaszcza większe ryzyko rozwoju bardziej zaawansowanych i gorzej rokujących postaci raka prostaty. Rak gruczołu krokowego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych. W USA stanowi drugą co do częstości przyczynę śmierci z powodu nowotworu u mężczyzn, a siódmą przyczynę zgonu w całej populacji amerykańskiej. Nie ma obecnie wątpliwości, że androgeny wpływają na rozwój raka gruczołu krokowego. Najważniejsze znaczenie wydaje się tu mieć syntetyzowany w obrębie prostaty 5α-dihydrotestosteron (DHT). Wprowadzenie leku wybiórczo hamującego syntezę DHT z testosteronu blokera 5α-reduktazy finasteridu po raz pierwszy umożliwiło skuteczną interwencję terapeutyczną bez redukcji stężenia testosteronu do wartości kastracyjnych. Pozwoliło to na podjęcie pierwszej w historii próby farmakoprofilaktyki raka gruczołu krokowego. W badaniu PCPT wykazano prawie 25% redukcję wystąpienia raka prostaty u mężczyzn z niskim jego ryzykiem w skali 7 lat obserwacji. Lek był dobrze tolerowany, a niepożądane działania w zakresie funkcji seksualnych były w jakimś sensie równoważone przez mniejsze dolegliwości z oddawaniem moczu. Wyniki badania budzą jednak szereg wątpliwości. Dlaczego w grupie placebo częstość raka prostaty wyniosła 24,4%, tzn. czterokrotnie więcej, niż spodziewano się w oparciu o wcześniejsze wyniki badań przesiewowych? Wynik ten odpowiada raczej seryjnym obserwacjom autopsyjnym, w których u mężczyzn po 50 r.ż. raka wykrywa się u 30-40%. Powstaje więc pytanie o znaczenie kliniczne wykrytych raków w ich naturalnym rozwoju, tym bardziej istotne, że w badaniu PCPT nie oceniano wpływu terapii na przeżycie lub kliniczne manifestacje raka. Wątpliwości dotyczą też stwierdzenia wyższego o 30% (RR 1,27; 95% CI 1,07-1,50) ryzyka wystąpienia groźniejszych, niżej zróżnicowanych i bardziej inwazyjnych postaci raka (Gleason 7-10 o ) w grupie leczonej finasteridem. Można przypuszczać, że zmniejszenie ekspozycji na DHT hamuje rozwój wyżej zróżnicowanych, androgenozależnych komórek raka i preferuje rozwój linii niżej zróżnicowanych, mniej zależnych od środowiska hormonalnego. Istnieją jednak dane wskazujące na istotne zmiany mikroarchitektoniki prawidłowego gruczołu krokowego w wyniku zahamowania syntezy DTH, powodowanej przewlekłym podawaniem finasteridu. W przypadku chorych przyjmujących finasterid przez wiele lat, może stanowić to przyczynę znacznych kontrowersji interpretacyjnych w ocenie materiału biopsyjnego. Finasterid nie wydaje się być atrakcyjnym lekiem do zapobiegania rakowi gruczołu krokowego u zdrowych mężczyzn. Jednocześnie, nie zmienia to pozytywnej oceny tego leku w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, gdyż w przeciwieństwie do alfa-blokerów nie tylko ułatwia oddawanie moczu, ale znamiennie zmniejsza wielkość gruczołu krokowego, ryzyko ostrego zatrzymania moczu i częstość wykonywania TURP. Zwiększa natomiast częstość występowania zaburzeń erekcji, ginekomastii i utraty libido. Dr med. Waldemar Misiorowski 82
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55) Mutacja białka STAT5b: nowo poznana przyczyna oporności na hormon wzrostu 1. Growth Hormone Insensitivity Assotiated with a STAT5b Mutation. Kofoed EM, Hwa V, Little B i wsp. N Eng J Med 349; 12: 1139-47, 2. New Revelations about the Role of STATs in Stature. Eugster EA i Pescovitz OH. N Eng J Med 349; 12: 1110-12 Zespół oporności na hormon wzrostu (GH) odznacza się niedoborem wzrostu, prawidłowym lub podwyższonym stężeniem GH w surowicy i brakiem poprawy po leczeniu hormonem egzogennym. Klasycznym przykładem jest zespół Larona, który jest spowodowany mutacją lub delecją genu dla receptora GH. Charakterystycznym objawem jest obniżone stężenie w surowicy białka wiążącego hormon wzrostu (GHBP), odpowiadającego zewnątrzkomórkowemu fragmentowi receptora. Praca przedstawia przypadek dziewczynki urodzonej z blisko spokrewnionych rodziców w 33 tyg. ciąży, z wagą 1400 g, z niedoborem wzrostu, który w wieku 7 lat wynosił 97 cm (waga 14 kg), zaś w 16 r.ż. 117,8 cm (7,5 SD poniżej średniej dla wieku) i nie poprawił się w wyniku rocznego leczenia rekombinowanym ludzkim GH. Dziewczynka miała wystające czoło, siodełkowaty nos i wysoki głos. Proporcje ciała były prawidłowe, zaś rozwój płciowy opóźniony (III o wg Tannera). Od urodzenia chorowała na nawracające zaburzenia oddechowe częściowo ustępujące po kortykosteroidach. Biopsja płuc ujawniła zmiany typu lymphoid interstitial pneumonia. W wieku 8 lat wystąpiły zmiany skórne w postaci ciężkiej krwotocznej wysypki. Obserwowano również powtarzające się zakażenia herpes zoster. Wykonane w wieku 16,5 l badania hormonalne wykazały, że stężenie GH w surowicy wynosiło 9,4 ng/ml i wzrastało do 53,8 ng/ml w teście insulinowym. Stężenie GHBP było prawidłowe (1236 pmol/l), natomiast stężenia IGF-1, IGFBP-3 i podjednostki chwiejnej w środowisku kwaśnym (ALS) były istotnie obniżone i nie wzrastały po GH. Rozpoznano zespół oporności na hormon wzrostu i w celu ustalenia jego przyczyny przeprowadzono badania genetyczne z wykorzystaniem fibroblastów pacjentki. Sekwencjonowanie DNA amplifikowanego metodą polimerase chain reaction z zastosowaniem odwrotnej transkryptazy (RT-PCR) wykluczyło możliwość mutacji genu GHR i wykazało prawidłową strukturę regionu kodującego białko receptora GH, co przy prawidłowym stężeniu GHBP wskazywało na zaburzenie przenoszenia sygnału wewnątrz komórki na drodze postreceptorowej. Badania ekspresji genów IGF-1 i IGFBP-3 metodą analizy immunoblotting wykazały brak posttranskrypcyjnego wzrostu ilości mrna IGF-1 i RNA IGFBP-3 w badanych komórkach po zastosowaniu GH. Przenoszenie sygnału wewnątrz komórki odbywa się trzema drogami: 1/ aktywacji kinazy fosfatydyloinozytolu, 2/ kinazy białka Mitogen Activated Protein (MAP) i 3/ białek należących do układu Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT). Przeprowadzona analiza wykazała prawidłową transmisję sygnału drogami 1 i 2. W zakresie białek STAT stwierdzono przyspieszenie i nasilenie fosforylacji jednostek STAT1 i STAT3. Jednak metodą immunoblotting z zastosowaniem specyficznych przeciwciał wykazano brak wzrostu aktywności podjednostki STAT5b, zasadniczej dla transkrypcji genu IGF-1 w odpowiedzi na działający bodziec. Nie stwierdzono zmian w zakresie struktury i funkcji podjednostki STAT5a. Porównanie sekwencji DNA w amplifikowanym regionie kodującym STAT5b pacjentki, jej rodziców i osób zdrowych ujawniło, iż dziewczynka jest homozygotą, zaś jej rodzice heterozygotami w zakresie zmieniającej sens punktowej mutacji w eksonie 15 podjednostki STAT5b. Mutacja polegała na zamianie alaniny na prolinę w pozycji 630 (A630P). Jej skutkiem jest zmiana konformacji i brak aktywacji STAT5b pod wpływem działającego bodźca, a w następstwie niemożność połączenia się białka z receptorem w jądrze komórkowym i transkrypcję genu. Zjawisko to potwierdzono metodą immunoblotting wykazując brak fosforylacji STAT5b pod wpływem interferonu-γ w komórkach linii COS-7, których DNA transfekowano przejściowo wektorem pcdna3.1 zawierającym zmutowane białko STAT5b. Wykazana mutacja jest odkryciem nowego mechanizmu zaburzeń czynności hormonów osi GH/IGF-1. Odkrycie to otwiera nową erę w rozumieniu zaburzeń wzrostu. Prócz uczestniczenia w przenoszeniu sygnału GH podjednostka STAT5b ma duże znaczenie dla działania wielu czynników wzrostowych i cytokin (interleukin i interferonów). Odgrywa istotną rolę w procesach proliferacji i różnicowania limfocytów T. Wydaje się, że zaburzenia immunologiczne obserwowane u dziewczynki także należy wiązać z nieprawidłowym funkcjonowaniem tej podjednostki. Mutacja STAT5b jest przykładem zaburzenia przenoszenia sygnału GH na drodze postreceptorowej. Należy spodziewać się identyfikacji innych mutacji systemu JAK-STAT u osób z opornością na GH i niskim stężeniem IGF-1. Wskazują na to różnice fenotypowe i dotyczące deficytów immunologicznych stwierdzane w takich przypadkach. Dr med. Jarosław Kozakowski 83
Aktualności / Endocrinology News Kiedy należy wykonywać profilaktyczną strumektomię u bezobjawowych nosicieli mutacji genu RET? Early Malignant Progression of Hereditary Medyllary Thyroid Cancer Machens A., Nicolli-Sire P., Hoegel J., Frank-Raue K., van Vroonhoven T., Roeher H., Wahl R., Lamesch P., Raue F., Conte-Devolx B., Dralle H. N Engl J Med 2003; 349: 1517-25 Rak rdzeniasty tarczycy występujący w postaci rodzinnej lub jako element zespołu MEN-2A i MEN-2B rozwija się w następstwie mutacji genu RET. Mutacje dotyczą chromosomu 10q11.2, mają charakter punktowy i powodują zmiany strukturalne receptora kinazy tyrozynowej. Mutacje w obrębie kodonów 609, 611, 618, 620, 630 i 634 dotyczą zewnątrzkomórkowej części receptora i doprowadzają do jego aktywacji bez udziału liganda. Mutacje w kodonach 768, 790, 791, 804 i 891 zmieniają wewnątrzkomórkowy fragment receptora i zaburzają jego wiązanie z ATP. Różne mechanizmy molekularne odpowiadające za patologiczną aktywację receptora RET mogą wpływać na tempo przemiany złośliwej od hiperplazji komórek C do raka rdzeniastego. Celem wieloośrodkowego badania EUROMEN (European Multiple Endocrine Neoplasia) była ocena tempa progresji nowotworowej do raka rdzeniastego tarczycy wśród bezobjawowych nosicieli mutacji genu RET dla ustalenia optymalnego wieku profilaktycznej strumektomii. Badaniami objęto 207 pacjentów z potwierdzoną mutacją zarodkową genu RET, którzy zostali poddani strumektomii po wykonaniu badań genetycznych. Kryterium włączenia był wiek do 20 lat i brak objawów klinicznych. Z badań wykluczono chorych z guzem o średnicy > 10 mm i z przerzutami odległymi. Wśród 207 badanych było 98 mężczyzn i 109 kobiet. Należeli oni do 145 rodzin; w 29 rodzinach występowała postać rodzinna raka rdzeniastego, w 112 rodzinach zespół MEN-2A, a w 4 zespół MEN-2B. Badanie histopatologiczne wykazało prawidłowy gruczoł tarczowy w 11 przypadkach (5,3%), hiperplazję komórek C w 66 (31,9%), raka rdzeniastego bez przerzutów do węzłów chłonnych u 123 pacjentów (59,4%) i raka rdzeniastego z zajęciem węzłów chłonnych u 7 (3,4%). Mutacje dotyczyły najczęściej kodonu 634 (62,8%), następnie kodonu 618 (9,2%) i kodonów 620 i 790 (po 6,8%). Stwierdzono, że istnieje ścisła zależność statystyczna pomiędzy miejscem mutacji; w obrębie zewnątrz- lub wewnątrzkomórkowej części receptora a wiekiem, w którym dokonuje się transformacja nowotworowa. Rozpoznanie hiperplazji komórek C następowało średnio w wieku 8,3 lat w przypadkach mutacji domeny zewnątrzkomórkowej i 11,2 lat w przypadkach mutacji domeny wewnątrzkomórkowej. Wystąpienie raka rdzeniastego tarczycy bez zajęcia węzłów chłonnych miało miejsce średnio w wieku 10,2 lata w pierwszej grupie oraz 16,6 lat w grupie drugiej. Rak rdzeniasty z przerzutami do węzłów chłonnych rozwijał się średnio w wieku 17,1 lat w grupie z mutacją części zewnątrzkomórkowej receptora, podczas gdy nie odnotowano żadnego takiego przypadku w grupie z mutacją części wewnątrzkomórkowej. Wśród najliczniej występujących przypadków mutacji kodonu 634 stwierdzono, że średni wiek progresji do hiperplazji komórek C wynosił 6,9 lat, rozwoju raka rdzeniastego bez przerzutów do węzłów chłonnych 10,1 lat i raka rdzeniastego z przerzutami do węzłów chłonnych 16,7 lat. Najmłodszy pacjent w tej grupie, u którego stwierdzono hiperplazję komórek C miał 1,2 lat, natomiast nie odnotowano przerzutów do węzłów chłonnych przed upływem 14 r.ż. Ryzyko wystąpienia przerzutów do węzłów chłonnych narastało stale po 14 roku życia i osiągało 42% w wieku 20 lat. Wśród nosicieli mutacji w kodonie 634 nie stwierdzono, aby na tempo przemiany złośliwej wpływał rodzaj podstawionego aminokwasu. Na VII-ej Międzynarodowej Konferencji dotyczącej Mnogiej Gruczolakowatości Wewnątrzwydzielniczej, która odbywała się w 1999 r. w Gubbio we Włoszech ustalono, że wykrycie mutacji zarodkowej genu RET u członków rodziny z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy jest wystarczającym wskazaniem do profilaktycznego wycięcia tarczycy. Stwierdzono także, iż taki zabieg należy przeprowadzić przed 5 r.ż. w przypadkach zespołu MEN-2A i przed 6 miesiącem życia w zespole MEN-2B. Nie uzgodniono wskazań do profilaktycznego wycięcia węzłów chłonnych układu centralnego szyi. Jednocześnie potwierdzono zasadność wykonywania oznaczeń stężenia kalcytoniny w warunkach podstawowych i po stymulacji dla oceny stopnia zaawansowania choroby i skuteczności leczenia operacyjnego. Wyniki streszczanej pracy zasadniczo potwierdzają uzgodnienia z Gubbio, zwłaszcza w odniesieniu do mutacji w kodonie 634 i zasadności profilaktycznego wycinania tarczycy przed 5 r.ż. Wnoszą również nowe spostrzeżenia odnośnie wcześniejszej przemiany nowotworowej u nosicieli mutacji w kodonach 611, 891 i 630 niż uprzednio sądzono. Jednocześnie dostarczają pewnych rozbieżności: w przypadkach mutacji w kodonach 609 i 804 stwierdzono, że rozwój raka rdzeniastego tarczycy następuje po 20 r.ż., podczas gdy inne doniesienia wskazują na wiek 5-6 lat. Powstaje wątpliwość, czy te różnice nie są wynikiem specyficznej rekrutacji badanych polegającej na wykluczeniu chorych z guzem o średnicy powyżej 10 mm i z przerzutami odległymi. Czy taki dobór chorych nie zniekształcił obrazu progresji nowotworowej wśród nosicieli mutacji zarodkowej genu RET? Inne prawdopodobne wyjaśnienia tego zjawiska to istnienie czynników modyfikujących penetrację mutacji, tj. utrata prawidłowego allelu RET lub duplikacja allelu zmutowanego. Dr med. Małgorzata Gietka-Czernel 84
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55) Letrozol zastosowany po zakończeniu 5 letniego pooperacyjnego leczenia tamoksifenem raka piersi istotnie przedłuża okres remisji i zwiększa długość życia A Randomized Trial of Letrozole in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen Therapy for Early-Stage Breast Cancer. Goss P.E. et al. N Engl J Med 2003; 349: 1793-802 U kobiet z hormonalnie zależnym rakiem piersi, 5 lat pooperacyjnego leczenia tamoksifenem przedłuża okres remisji i długość życia. Inhibitor aromatazy letrozol poprzez zahamowanie powstawania estrogenów może przyczynić się do poprawy wyników leczenia po zakończeniu rutynowej terapii tamoksifenem. Autorzy przeprowadzili podwójnie ślepe kontrolowane badanie z zastosowaniem placebo, którego celem było określenie skuteczności 5-cio letniego leczenia letrozolem kobiet po menopauzie z rakiem piersi, które ukończyły 5-cio letnią terapię tamoksifenem. Pierwotnym punktem końcowym był bezchorobowy okres przeżycia. Materiał obejmował 5187 kobiet obserwowanych w ciągu średnio 2,4 lat. Już pierwsza okresowa analiza wyników badania ujawniła 207 przypadków miejscowych lub przerzutowych objawów nawrotu choroby albo pojawienia się raka w drugiej piersi u 75 kobiet leczonych letrozolem i u 132 otrzymujących placebo (p 0,001). Wśród otrzymujących placebo zmarły 42 kobiety a wśród leczonych letrozolem 31 osób (p=0,25). Uderzenia gorąca, zapalenie i bóle stawów i mięśni występowały częściej u leczonych letrozolem, natomiast krwawienia z dróg rodnych zdarzały się u nich rzadziej. Nowe rozpoznania osteoporozy ustalono u 5,8% kobiet leczonych letrozolem i u 4,5% otrzymujących placebo (p=0,07). Natomiast częstość występowania złamań była podobna. Już po uzyskaniu pierwszych tak korzystnych wyników badań niezależny komitet nadzorujący bezpieczeństwo i sposób prowadzenia próby zalecił przerwanie badania i podanie ich wyników do publicznej wiadomości. Leczenie letrozolem kobiet z przebytym hormonalnie zależnym rakiem piersi przed wystąpieniem menopauzy jest niecelowe, ponieważ inhibitory aromatazy nie hamują wystarczająco produkcji estrogenów w wieku rozrodczym. Natomiast podawanie letrozolu u kobiet po menopauzie, po zakończeniu pięcioletniego pooperacyjnego, rutynowego leczenia tamoksifenem, istotnie wydłuża bezchorobowy okres przeżycia. Powinno być zatem zalecane jako postępowanie standardowe. Lek. Iwona Siarkowska Prof. Stefan Zgliczyński I Kliniczny Oddział Chorób Wewnętrznych Szpitala Bielańskiego w Warszawie i Kliniki Endokrynologii CMKP 85