Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 4/2005 Nr 4(13) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Cukrzyca nieautoimmunologiczna u dzieci i w okresie pokwitania Non-type 1 diabetes mellitus in childhood and adolescence 1 Maciej T. Małecki, 1 Tomasz Klupa, 2 Joanna Nazim 1 Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum UJ, Kraków 2 Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży, Katedra Pediatrii, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii CMUJ, Kraków Adres do korespondencji: Dr hab. med. Maciej T. Małecki, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum UJ, ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków, tel. 0-12 421 37 94, e-mail: mmalecki@cm-uj.krakow.pl, malecki_malecki@yahoo.com Słowa kluczowe: cukrzyca monogenowa, genetyczny defekt komórki β Key words: monogenic diabetes, β cell genetic defects Opracowanie przygotowane w ramach Projektu Badawczego Ministerstwa Nauki i Informatyzacji STRESZCZENIE/ABSTRACT Wyróżnia się dwie główne formy cukrzycy: typ 1 i typ 2. Zdecydowana większość przypadków cukrzycy rozpoznawanych w okresie dzieciństwa i adolescencji to autoimmunologiczna cukrzyca typu 1. Niemniej jednak w praktyce pediatrycznej rozpoznaje się coraz więcej przypadków cukrzycy typu 2, cukrzycy monogenowej (w tym noworodkowej) i rzadkich, złożonych zespołów genetycznych, zawierających tę chorobę. Wydaje się, że w sumie stanowią one kilka procent cukrzycy rozpoznawanej w tym okresie życia. Właściwa diagnostyka różnicowa cukrzycy ma bardzo ważne znaczenie praktyczne, wpływając na sposób leczenia, prognozując postęp choroby i określając rokowanie u poszczególnych osób w rodzinie. W artykule zamieszczono przegląd nieautoimmunologicznych form cukrzycy występujących w praktyce pediatrycznej oraz jej aspekty kliniczne. Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):39-48 There are two major forms of diabetes: type 1 and type 2. The majority of disease cases diagnosed in childhood and adolescence is autoimmune type 1 diabetes. However, more and more type 2 diabetes, monogenic diabetes (including permanent neonatal diabetes), and rare syndromic forms are being diagnosed in paediatric clinical practise. It appears that they constitute at least a few percent of all diabetes cases in childhood. The proper differential diagnosis is very important since it influences the treatment method, helps to predict the progress of diabetes in affected individuals, and defines the prognosis in the family. In this paper, the etiology of non-type 1 diabetes in children and adolescence will be reviewed together with the clinical aspects of management of the affected individuals. Pediatr. Endocrinol., 4/2005;4(13):39-48 Wstęp Cukrzyca jest schorzeniem metabolicznym pojawiającym się w wyniku zaburzenia zdolności do sekrecji odpowiedniej ilości insuliny lub zaburzenia obwodowego działania tego hormonu. Efektem jednego z tych zaburzeń lub współwystępowania obu z nich jest hiperglikemia. Mechanizm powstawania cukrzycy jest różny w poszczególnych jej typach, co zostało uwzględnione w aktualnie obowiązującym, Vol. 4/2005, Nr 4(13) 39

Praca przeglądowa opartym na etiologii, podziale cukrzycy [1]. Podział etiologiczny posiada zdecydowaną wyższość nad klasyfikacją opartą na obrazie klinicznym czy też sposobie leczenia. Najwięcej chyba zmian w naszym rozumieniu etiologii cukrzycy zaszło w ostatnich latach w odniesieniu do najmłodszych pacjentów. Pediatrzy coraz częściej mają do czynienia z formami innymi niż klasyczna autoimmunologiczna cukrzyca typu 1. Dotyczy to form choroby ujętych w aktualnie obowiązującym podziale cukrzycy w grupie II i III [1]. One właśnie będą przedmiotem niniejszego artykułu. Warto również zauważyć, że cukrzyca autoimmunologiczna przestała być domeną pediatrii i nierzadko bywa diagnozowana u osób dorosłych. Jeszcze w latach dziewięćdziesiątych powszechnie uważano, iż w praktyce pediatrycznej jedyną formą cukrzycy, z jaką może mieć do czynienia lekarz, jest cukrzyca typu 1. Z dzisiejszej perspektywy wiemy, że rzeczywiście ilościowo wśród pacjentów pediatrycznych zdecydowanie dominuje cukrzyca typu 1, jednak coraz częściej u nastolatków stawiana jest diagnoza cukrzycy typu 2. Jest to zjawisko istotne z epidemiologicznego punktu widzenia w skali światowej. Prócz tego mamy czasem do czynienia z przypadkami cukrzycy uwarunkowanej monogenowo. Określenie typu cukrzycy u dziecka ma daleko idące implikacje kliniczne. Po pierwsze może decydować o sposobie leczenia. Po drugie, pomaga w przewidywaniu tempa ewentualnej progresji choroby. Po trzecie, sprzyja określeniu ryzyka rozwoju cukrzycy u innych członków rodziny. Rozwój cukrzycy jest efektem interakcji czynników genetycznych i środowiskowych. W przypadku tak zwanych monogenowych form cukrzycy, zdecydowanie dominuje wpływ czynników genetycznych. Obecność określonej mutacji w praktyce determinuje wystąpienie choroby, czynniki środowiskowe mogą tu jedynie do pewnego stopnia modyfikować wiek ujawnienia się schorzenia. W przypadku wielogenowych form cukrzycy wystąpienie choroby jest skutkiem interakcji czynników genetycznych i środowiskowych. Cukrzyca dziedziczona monogenowo u dzieci i młodzieży Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):39-48 Cukrzyca dziedziczona monogenowo z dominującym zaburzeniem w zakresie sekrecji insuliny Najczęstszą postacią monogenowych form cukrzycy jest cukrzyca typu MODY. Jest to postać charakteryzująca się znacznymi zaburzeniami w zakresie sekrecji insuliny dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Dziedziczenie autosomalne dominujące charakteryzuje się występowaniem rodzinnym w kilku kolejnych generacjach, równą częstością zachorowań wśród obu płci, przekazywaniem cechy potomstwu zarówno przez mężczyzn, jak i kobiety [2]. Kilka dekad temu zauważono, iż w niektórych rodzinach cukrzyca o stosunkowo łagodnym przebiegu klinicznym jest dziedziczona w taki właśnie sposób [3]. Prócz autosomalnego dominującego sposobu dziedziczenia MODY charakteryzuje się wysoką penetracją fenotypową, wczesnym wiekiem zachorowania (zwykle druga lub trzecia dekada życia), brakiem otyłości, biochemicznymi i klinicznymi objawami hipoinsulinemii [4]. Jak dotąd zidentyfikowano 6 genów odpowiedzialnych za rozwój MODY: hepatocytowy czynnik jądrowy-4α, -1α, -1β (HNF-4α, -1α, -1β), glukokinazę, czynnik promotora insuliny (IPF-1α), NEU- ROD1 [5 13]. Poza glukokinazą pozostałe wymienione białka to czynniki transkrypcyjne. Łączą się one ze swoistą sekwencją DNA w obrębie promotora genu docelowego, wpływając w ten sposób na jego ekspresję. Przykładowo czynniki te wpływają w sposób pośredni i bezpośredni na ekspresję genu dla insuliny. Obraz kliniczny cukrzycy związanej z mutacjami w czynnikach transkrypcyjnych różni się od tego powodowanego przez mutacje w genie dla glukokinazy [7 17]. Co więcej, istnieje pewna heterogenność w obrębie cukrzycy związanej z czynnikami transkrypcyjnymi. Mutacje w HNF-1α, -4α, i -1β (MODY 1, 3, 5) powodują cukrzycę diagnozowaną zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia, z wyraźną hiperglikemią, zwłaszcza poposiłkową, koniecznością leczenia insuliną już w kilka lat po rozpoznaniu choroby, stosunkowo częstym występowaniem późnych powikłań cukrzycy [7 9, 12 17]. Co ciekawe, opisano pewne pozatrzustkowe manifestacje choroby związane z mutacjami w hepatocytowych czynnikach jądrowych. Są to na przykład zaburzenia lipidowe, tubulopatia nerkowa, wady rozwojowe nerek i macicy [18 23]. Stąd też cukrzyca w kilku pokoleniach rodziny i obecność agenezji lub torbielowatości nerek, dwuróżnej macicy u kobiet czy też glikozurii o nasileniu nieadekwatnym w stosunku do poziomu glikemii powinna nasunąć podejrzenie cukrzycy MODY. Pacjenci z MODY3 charakteryzują się ponadto dużą wrażliwością na pochodne sulfonylomocznika [24, 25]. Potwierdzenie cukrzycy typu MODY3 ma więc ogromne znaczenie kliniczne, dając szansę na skuteczne, wieloletnie leczenie pochodnymi sulfonylo- 40

Małecki M.T. i inni Cukrzyca nieautoimmunologiczna u dzieci i w okresie pokwitania mocznika. Stanowi to wspaniały przykład farmakogenetyki w cukrzycy. Cukrzyca będąca konsekwencją mutacji w genach IPF-1α (MODY4) i NEU- ROD1 (MODY6) w części przypadków powoduje powstawanie cukrzycy o fenotypie zbliżonym do cukrzycy typu MODY 1, 3, 5 [11 13], ale w praktyce pediatrycznej stanowi raczej kazuistykę. Generalnie cukrzyca wtórna do mutacji w czynnikach transkrypcyjnych cechuje się stosunkowo poważnym przebiegiem choroby z postępującą, głównie poposiłkową hipeglikemią, późne powikłania cukrzycy są stosunkowo częste. W większości przypadków ujawnia się u adolescentów i młodych dorosłych, ale może też wystąpić u kilkuletnich dzieci. Analiza dużych grup chorych z cukrzycą MODY, wynikającą z mutacji w czynnikach transkrypcyjnych, sugeruje, że 1/3 nosicieli mutacji leczona jest dietą, 1/3 pochodnymi sulfonylomocznika i 1/3 insuliną [4]. Podczas gdy kliniczne i patofizjologiczne różnice w przebiegu cukrzycy związanej z czynnikami transkrypcyjnymi są stosunkowo niewielkie, mutacja w glukokinazie powoduje cukrzycę o wyraźnie odmiennym charakterze [26 28]. Glukokinaza jest jednym z kluczowych enzymów regulatorowych komórki β trzustki, którego rolą jest katalizowanie reakcji fosforylacji glukozy do glukozo-6-fosforanu. Jest to bardzo istotny etap w procesie produkcji energii i w konsekwencji syntezy ATP oraz sekrecji insuliny. Mutacje zidentyfikowane w obrębie genu glukokinazy są odpowiedzialne za stosunkowo łagodną formę cukrzycy [26 31]. Zaburzenia metabolizmu glukozy, przede wszystkim nieprawidłowa glikemia na czczo, obecne są już we wczesnym dzieciństwie i pozostają stabilne w czasie życia osobniczego. Należy podkreślić, iż przyrost insulinemii w odpowiedzi na doustny test obciążenia glukozą lub posiłkiem mieszanym jest prawidłowy. Przewlekłe powikłania cukrzycy występują rzadko. Generalnie trzeba zaznaczyć, iż cukrzyca typu MODY nie jest zjawiskiem marginalnym. Uważa się, że MODY stanowi od 2 do 5% wszystkich przypadków cukrzycy. Biorąc pod uwagę, że od 40 do 60% nosicieli mutacji zachoruje do 20 roku życia [2 4], cukrzyca typu MODY w populacji pediatrycznej powinna być diagnozowana znacznie częściej, niż to ma miejsce obecnie. Inną monogenową formą choroby związaną z zaburzeniami sekrecji insuliny jest cukrzyca, będąca skutkiem mutacji w DNA mitochondrialnym [32 42]. Cukrzyca dziedziczona jest w sposób matczyny, charakteryzuje się wczesnym wiekiem diagnozy, zwykle w 3 5 dekadzie życia, zaburzeniem sekrecji insuliny. Tej formie cukrzycy często towarzyszą zaburzenia słuchu (MIDD maternally inherited diabetes with deafness; dziedziczone w sposób matczyny cukrzyca i głuchota). W obrębie mitochondrialnego DNA opisano cały szereg mutacji dających fenotyp cukrzycowy. Najczęstszą z nich jest substytucja A3243G w obrębie trna leucyny [33]. Cukrzyca będąca efektem tej mutacji może być częścią zespołu ME- LAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke like episodes mitochondrialna encefalopatia, kwasica mleczanowa, epizody imitujące udary) [35]. Mechanizm tej oraz innych mutacji mitochondrialnych na homeostazę glukozy jest prawdopodobnie związany z upośledzeniem funkcji glukosensorycznej komórki β oraz z upośledzoną zdolnością do produkcji insuliny. Badania autopsyjne dowodzą atrofii wysp trzustkowych oraz zmniejszonej liczby komórek β u pacjentów z zespołem MELAS, co koresponduje z obrazem klinicznym choroby [35]. Cukrzycy związanej mutacją mitochondrialną towarzyszyć może wiele zaburzeń pozatrzustkowych [34, 35]. Nie jest pewne, czy są one bezpośrednią konsekwencją mutacji czy też po prostu powikłaniem choroby. Cukrzyca związana z mutacjami w DNA mitochondrialnym zwykle ma charakter progresywny, upośledzenie sekrecji insuliny jest znaczne. Część chorych wymaga insulinoterapii od początku choroby. U innych mimo początkowo dobrej odpowiedzi na pochodne sulfonylomocznika, po kilku latach trwania choroby zachodzi konieczność wdrożenia insuliny. Metformina, z uwagi na duże ryzyko kwasicy mleczanowej, jest przeciwwskazana. Częstość cukrzycy mitochondrialnej ocenia się na od około 3% do poniżej 0,5% wszystkich przypadków choroby, jest to więc forma cukrzycy nieco rzadziej spotykana od MODY [34 37]. Utrwalona cukrzyca noworodków W ostatnim okresie nauka poczyniła znaczące kroki w kierunku poznania patogenezy cukrzycy o jeszcze wcześniejszym początku niż MODY i MIDD utrwalonej cukrzycy noworodków (PND permanent neonatal diabetes) [43 46]. Także ta forma cukrzycy związana jest z genetycznym defektem komórki β. Szczególnie ważne było odkrycie faktu, że aktywujące mutacje w genie KCJN11, który koduje wrażliwą na ATP podjednostkę Kir6.2 kanału potasowego są najczęstszą przyczyną cukrzycy o bardzo wczesnym początku zachorowania [47]. Szacuje się, że u podłoża około 50% wszyst- 41

Praca przeglądowa kich przypadków cukrzycy o początku przed 6 miesiącem życia leżą mutacje w tym właśnie genie. Z patogenetycznego punktu widzenia mechanizm powstawania tej formy choroby polega na trwałej aktywacji i otwarciu kanału potasowego komórki β. To z kolei powoduje hiperpolaryzację błony komórkowej i zamknięcie kanałów wapniowych, co jest przyczyną defektu wydzielania insuliny [47, 48]. Nosiciele mutacji w podjednostce Kir6.2 charakteryzują się upośledzeniem wydzielania insuliny w różnym, często znacznym stopniu [49, 50]. Masa urodzeniowa tych dzieci jest niska, zachorowaniu w pierwszych miesiącach życia często towarzyszy kwasica ketonowa [49 52]. W późniejszym okresie przebieg kliniczny choroby staje się łagodniejszy i niektórzy z nosicieli wymagają bardzo niewielkich dawek insuliny celem uzyskania normoglikemii. Obraz kliniczny takiej formy choroby odpowiada typowi 1 cukrzycy, ale etiologicznie nie jest związany z procesem autoimmunologicznym [47]. Ponieważ ekspresja genu Kir6.2 nie jest ograniczona do wysepek trzustkowych, u pewnego odsetka nosicieli mutacji stwierdzono objawy neurologiczne (epilepsja, zaburzenie mięśniowe), którym towarzyszył niedorozwój umysłowy [49 52]. Wydaje się, że wywiad rodzinny, w przeciwieństwie do pokrewnej patogenetycznie formy monogenowej cukrzycy MODY, nie ma większego znaczenia przy diagnozowaniu cukrzycy związanej z upośledzeniem podjednostki Kir6.2. Bierze się to z faktu, że zdecydowana większość mutacji w Kir6.2 ma charakter spontaniczny. Istotnym i ciekawym elementem obrazu klinicznego jest bardzo dobra oraz, jak się wydaje, trwała odpowiedź terapeutyczna na pochodne sulfonylomocznika. Poprzez zamknięcie i czynnościowe zahamowanie kanałów potasowych komórek β pochodne sulfonylomocznika zwiększają wydzielanie insuliny. W przypadku mutacji podjednostki Kir6.2 ich działanie ma więc charakter precyzyjnej korekty mechanizmu leżącego u podstaw choroby. Zakończone sukcesem próby odstawienia insuliny i włączenia pochodnych sulfonylomocznika dotyczyły zarówno osób dorosłych, jak i dzieci, począwszy od niemowląt [49, 51, 52, 54]. Warto jednak zauważyć, że najczęściej dawki leku były zbliżone do maksymalnych. W większości przypadków stosowany był glibenklamid, jednak skuteczną alternatywą są formy sulfonylomocznka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Pierwsze na świecie udane zastosowanie tej formy miało miejsce u nosiciela mutacji w populacji polskiej [54]. Nie można wykluczyć, że stosowanie pochodnych sulfonylomocznika może Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):39-48 też korygować pozatrzustkowe defekty spowodowane mutacjami w Kir6.2 [49]. W czołowych, opiniotwórczych pismach medycznych świata formułowane są przez najwybitniejsze światowe autorytety diabetologiczne wnioski, że leczenie pochodnymi sulfonymocznika w tej konkretnej formie cukrzycy ma wyższość nad insulinoterapią i powinno być postępowaniem z wyboru [49 52, 54]. Inna forma utrwalonej cukrzycy noworodków jest związana z nosicielstwem podwójnej mutacji w genie glukokinazy [43, 55]. Do chwili obecnej opisano jedynie kilka przypadków takiej cukrzycy noworodków u homozygotycznych nosicieli mutacji w glukokinazie lub też tzw. złożonych heterozygot, to znaczy osób posiadających dwie różne mutacje w tym genie, odziedziczone od ojca i matki. Wszystkie dzieci z utrwaloną cukrzycą noworodków na podłożu upośledzonej funkcji glukokinazy charakteryzują się niską masą urodzeniową i początkiem zachorowania bezpośrednio po urodzeniu. Cukrzyca ma klinicznie ciężki przebieg ze znaczną hiperglikemią i często kwasicą ketonową na początku choroby. Dzieci z podwójnymi mutacjami w glukokinazie były leczone insuliną. O tej formie cukrzycy należy myśleć w pierwszym rzędzie w sytuacjach, gdy oboje rodzice przejawiają cechy upośledzonej tolerancji glukozy lub łagodnej klinicznie cukrzycy. Oprócz dwóch wyżej wspomnianych postaci utrwalonej cukrzycy noworodków opisano także kazuistyczne formy związane z homozygotycznym nosicielstwem mutacji w IPF-1, powodujących agenezję trzustki [44, 56]. Przetrwała cukrzyca noworodkowa jest stosunkowo rzadko występującą formą cukrzycy. Ocenia się, iż w populacji polskiej możemy oczekiwać kilkudziesięciu, najwyżej kilkuset przypadków tej choroby. Cukrzyca dziedziczona monogenowo z dominującym zaburzeniem w zakresie wrażliwości na insulinę Opisane powyżej monogenowe formy cukrzycy związane są z upośledzeniem sekrecji insuliny. W niewielkim odsetku przypadków zaburzenia o typie monogenowym skutkować mogą cukrzycą związaną z nasiloną insulinoopornością. Klasycznym przykładem takiej formy choroby jest cukrzyca będąca skutkiem mutacji w genie dla receptora insuliny. Fenotyp związany z tymi mutacjami jest zróżnicowany w odniesieniu do czasu ujawnienia choroby oraz poszczególnych elementów obrazu klinicz- 42

nego. Może on przybierać postać krasnoludkowatości (leprechaunism), syndromu Rabsona-Mendehalla oraz zespołu insulinooporności typu A [57 60]. Krasnoludkowatość jest zespołem o charakterze wrodzonym, który oprócz skrajnie nasilonej insulinooporności i wynikającej stąd cukrzycy cechuje się niską masą urodzeniową i powolnym wzrostem w okresie pozamacicznym oraz twarzą elfa [57, 60]. Zespół ten rokuje źle, większość dzieci umiera we wczesnym okresie życia, aczkolwiek w ostatnim okresie pojawiły się doniesienia o skutecznym leczeniu tych pacjentów za pomocą insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor I IGF1) [61]. Zespół Rabsona-Mendehalla ujawnia się klinicznie w okresie dzieciństwa, cechuje go przyspieszony wzrost, hipertrofia paznokci i zębów, przedwczesne dojrzewanie płciowe oraz rozrost szyszynki [58, 62]. Zespół insulinooporności typu A dotyczy młodych kobiet, w jego skład wchodzą także hiperandrogenizm, zespół policystycznych jajników i zmiany skórne o typie acanthosis nigricans [59, 63]. W ostatnim czasie przypadki cukrzycy z nasiloną insulinoopornością zostały powiązane także z mutacjami w dwóch genach kodujących białka leżące na szlaku postreceptorowego działania insuliny. Jednym z nich jest AKT2 (znany także jako PKBβ). AKT2 koduje kinazę serynowo/treoninową ulegającą w wysokim stopniu ekspresji w tkankach docelowych dla insuliny. Jednym z elementów obrazu klinicznego nosicieli mutacji w AKT2 jest lipodystrofia [64]. Drugim ze wspomnianych genów Tab. 1. Przykłady pozatrzustkowych manifestacji cukrzycy monogenowej u dzieci Tab. 1. Extrapancreatic symptoms of monogenic diabetes in children Głuchota Małecki M.T. i inni Cukrzyca nieautoimmunologiczna u dzieci i w okresie pokwitania ekspresję [65]. PPARγ odgrywa kluczową rolę w regulacji obwodowego działania insuliny i homeostazy glukozy. Rzadkie mutacje w tym genie skutkują zespołami nasilonej insulinooporności i w konsekwencji cukrzycą z towarzyszącą lipodystrofią (brak podskórnej tkanki tłuszczowej w okolicy udowej i pośladkowej), zaburzeniami lipidowymi (wysoki poziom trójglicerydów, niski poziom HDL), nadciśnieniem tętniczym krwi oraz stłuszczeniem wątroby [66, 67]. Genem związanym z monogenową insulinoopornością jest też lamina, która ulega szerokiej ekspresji w wielu tkankach, w tym także zależnych od działania insuliny. Koduje ona element białkowej wyściółki wewnętrznej powierzchni błony jądrowej. Jej fizjologiczna rola nie została do końca poznana. Lamina wydaje się wpływać na replikację DNA jądrowego, organizację chromatyny i funkcję porów błony jądrowej [68]. Mutacje we wspomnianym genie są zlokalizowane głównie w egzonie 8, a szczególnie często dotyczą aminokwasu 482. Do obrazu klinicznego oprócz cukrzycy i częściowej lipodystrofii oraz zaników mięśniowych należą zaburzenia lipidowe [69, 70]. W diagnostyce monogenowych form cukrzycy tak związanych z zaburzeniami sekrecji insuliny, jak i insulinoopornością należy podkreślić, iż w pewnym odsetku przypadków w postawieniu wstępnej diagnozy pomóc może obecność zaburzeń pozatrzustkowych, ich obecność stanowić może dodatkowy czynnik przemawiający za koniecznością wykonania badań genetycznych (tab. I]. cukrzyca mitochondrialna, zespół Wolframa Agenezja nerki, torbiele nerki Zaburzenia lipidowe Acanthosis nigricans Tubulopatia nerkowa, glukozuria Lipodystrofia Zaburzenia neurologiczne jest PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ peroksysomalny aktywowany proliferacyjnie receptor γ), kodujący czynnik transkrypcyjny należący do rodziny receptorów jądrowych. Łączy się on ze swoistymi sekwencjami DNA w promotorach innych genów, wpływając w ten sposób na ich MODY5, MODY3 HNF-4α (MODY1) Defekt receptora insulinowego MODY3 Laminopatie, mutacje AKT2 MIDD, zespół Wolframa, cukrzyca noworodkowa Cukrzyca typu 2 o wielogenowym podłożu w praktyce pediatrycznej Jeszcze do niedawna sądzono, iż leczenie klasycznej cukrzycy typu 2, współwystępującej z otyłością i innymi elementami zespołu metabolicz- 43

Praca przeglądowa nego, jest wyłącznie domeną internistów. W ciągu ostatnich kilkunastu lat pojawiło się jednak coraz więcej danych, z których wynika, iż choroba ta pojawiać się może w znacznie młodszych grupach wiekowych. W niektórych grupach etnicznych możemy mówić nawet o prawdziwej epidemii cukrzycy typu 2 wśród nastolatków, a nawet dzieci [71 73]. Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się obecnością dwóch podstawowych zaburzeń: upośledzeniem sekrecji insuliny oraz zmniejszeniem wrażliwości na insulinę [74]. Spektrum możliwych zaburzeń patofizjologicznych jest bardzo szerokie, od dominacji zaburzeń sekrecji insuliny z umiarkowanym, jeżeli w ogóle obecnym, zmniejszeniem wrażliwości na insulinę, do przewagi insulinooporności z relatywnym niedoborem w zakresie sekrecji insuliny. W powstawaniu obrazu klinicznego cukrzycy typu 2 odgrywają rolę dwa podstawowe czynniki: genetyczne i środowiskowe. Podatność genetyczna na rozwój złożonych form cukrzycy typu 2 związana jest z obecnością pewnych wariantów sekwencji Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):39-48 DNA, tak zwanych polimofizmów. Warianty związane ze zwiększoną podatnością na zachorowania na cukrzycę występują w populacji zdrowej i dotkniętej cukrzycą, u osób chorych jednak częściej. Obecność takich określonych wariantów DNA, alleli, związana jest z jedynie niewielkim zwiększeniem ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2 [75, 76]. Wiadomo jednak, że zachorowalność na cukrzycę typu 2 wiąże się również także z czynnikami środowiskowymi, takimi jak styl życia czy dieta. Różnice w częstości występowania cukrzycy w takich samych populacjach zamieszkujących różne rejony geograficzne (na przykład Azjaci w Japonii i w USA) potwierdzają tezę o istotnej roli czynników środowiskowych w rozwoju cukrzycy [77, 78]. Wydaje się, iż epidemię cukrzycy typu 2 wśród nastolatków wiązać można z silnym wpływem czynników środowiskowych (wysokokaloryczna dieta, siedzący tryb życia), które trafiają na podatny grunt genetyczny. Stąd też wyraźnie częstsze występowanie cukrzycy typu 2 w młodej populacji w pewnych grupach etnicznych. Ryc. 1. Diagnostyka różnicowa cukrzycy wśród dzieci i nastolatków (wg American Academy of Pediatrics, 2000) Fig. 1. Dialectes differential diagnostics in children and adolescents (American Academy of Pediatrics, 2000) 44

Małecki M.T. i inni Cukrzyca nieautoimmunologiczna u dzieci i w okresie pokwitania Ostatnio publikowane dane wskazują na fakt, iż cukrzyca typu 2 stanowić może 5 45% wszystkich przypadków choroby wśród dzieci w USA [71, 72]. W Europie odsetek ten jest nieco niższy [73]. Cukrzyca typu 2 wśród dzieci częściej dotyczy populacji innych niż biali Europejczycy. Klinicznie cukrzycy typu 2 w większości przypadków towarzyszy otyłość, początek choroby jest skryty z umiarkowaną hiperglikemią, glikozurią najczęściej bez ketonurii, umiarkowaną poliurią i polidypsją. Wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu 2 jest najczęściej dodatni, u 45 80% pacjentów na cukrzycę choruje co najmniej jedno z rodziców. Z cukrzycą typu 2 często współistnieje nadciśnienie tętnicze krwi, zaburzenia lipidowe, acantosis nigricans, zespół policystycznych jajników. Leczenie cukrzycy typu 2 w populacji pediatrycznej generalnie oparte jest na tych samych założeniach, co u osób dorosłych [79]. Biorąc pod uwagę narastającą w świecie zachorowalność na cukrzycę typu 2, coraz większego znaczenia nabiera diagnostyka różnicowa z cukrzycą typu 1. Użyteczny schemat diagnostyczny dla różnicowania tych dwóch form cukrzycy przedstawia rycina 1. Podsumowanie W podsumowaniu należy podkreślić, iż nie wszystkie przypadki cukrzycy spotykane w praktyce pediatrycznej są cukrzycą typu 1. Diagnostyka różnicowa typu cukrzycy w przypadku dzieci i nastolatków może mieć bardzo daleko idące implikacje prognostyczne i terapeutyczne. Postawienie właściwej diagnozy możliwe jest zarówno na podstawie wnikliwej oceny klinicznej, jak i badań laboratoryjnych. Diagnostyka molekularna ma szczególne miejsce w zdefiniowaniu formy cukrzycy monogenowej. W tych przypadkach pomaga ona w przeprowadzeniu diagnostyki różnicowej z cukrzycą typu 1, określeniu prognozy, doradztwie rodzinnym oraz podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Ustosunkowania wymaga strona formalno-prawna stosowania leków doustnych u dzieci i młodzieży, wobec faktu, iż są one zarejestrowane w większości krajów świata dla osób dorosłych. Prawną rękojmię działania wyznacz dyrektywa europejska stwierdzająca, że w uzasadnionych przypadkach lekarz może zastosować u dzieci lek stosowany u osób dorosłych [80]. Trudno o lepsze uzasadnienie niż wynik badania molekularnego, stanowiący w przypadku MODY lub utrwalonej cukrzycy noworodków. To podstawa swoistej farmakogenetyki. Należy jednak zalecić, aby decyzja podjęcia terapii pochodnymi sulfonylomocznika u dziecka lub adolescenta poparta była wynikiem badania genetycznego. Są one coraz szerzej dostępne w naszym kraju. Nieco inaczej przedstawia się sytuacja w przypadku złożonej, wielogenowej cukrzycy typu 2, w której badania genetyczne nie są w stanie dać jednoznacznej odpowiedzi co do typu choroby. W tych przypadkach decyzja terapeutyczna o wprowadzeniu metforminy musi być podjęta w sposób odpowiedzialny na podstawie wykluczenia procesu autoimmunologicznego (oznaczanie przeciwciał związanych z cukrzycą typu 1) i całości obrazu klinicznego obejmującego między innymi otyłość, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia lipidowe. Postawienie właściwej diagnozy oznacza dla pacjenta wdrożenie optymalnej terapii! PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Report of a WHO Consultation, Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications, Geneva 1999. [2] Tattersall R.: Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diab. Med., 1998:15, 11 14. [3] Tattersall R.B., Fajans S.S.: Difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type of diabetes in young people. Diabetes, 1975:24, 44 53. [4] Hattersley A.T.: Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet. Med., 1998:15, 15 24. [5] Vaxillaire M., Boccio V., Philippi A. et al..: A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nat. Genet., 1995:9, 418 423. [6] Bell G.I, Xiang K.S., Newman M.V. et al..: Gene for non-insulin-dependent diabetes mellitus (maturity-onset diabetes of the young subtype) is linked to DNA polymorphism on human chromosome 20q. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1991:88, 1484 1488. [7] Menzel S., Yamagata K., Trabb J.B. et al..: Localization of MODY3 to a 5-cM region of human chromosome 12. Diabetes, 1995:44, 1408 1413. 45

Praca przeglądowa Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):39-48 [8] Yamagata K., Furuta H., Oda N. et al..: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4α gene in the maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature, 1996:385, 458 460. [9] Yamagata K., Oda N., Kaisaki P.J. et al..: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1α gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3). Nature, 1996:384, 455 458. [10] Yang Q., Yamagata K., Yamamoto K. et al..: Structure/function studies of hepatocyte nuclear factor-1alpha, a diabetesassociated transcription factor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999:266, 196 202. [11] Stoffers D.A., Ferrer J., Clarke W.L. et al..: Early-onset type-ii diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat. Genet., 1997: 17, 138 139. [12] Malecki M.T., Jhala U.S., Antonellis A. et al..: Mutations in NEUROD1 gene are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat. Genet., 1999:23, 323 328. [13] Kristinsson S.Y., Thorolfsdottir E.T., Talseth B. et al..: MODY in Iceland is associated with mutations in HNF-1alpha and a novel mutation in NeuroD1. Diabetologia, 2001:44 2098 2103. [14] Macfarlane W.M., Frayling T.M., Ellard S. et al..: Missense mutations in the insulin promoter factor-1 gene predispose to type 2 diabetes. J. Clin. Invest., 1999:104, R33-R39. [15] Hani E.H., Stoffers D.A., Chevre J.C. et al..: Defective mutations in the insulin promoter factor-1 (IPF-1) gene in late-onset type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1999:104, R41 R48. [16] Macfarlane W.M., Frayling T.M, Ellard S. et al..: Missense mutations in the insulin promoter factor-1 gene predispose to type 2 diabetes. J. Clin. Invest., 1999:104, R33 R39. [17] Hani E.H., Stoffers D.A., Chevre J.C. et al.: Defective mutations in the insulin promoter factor-1 (IPF-1) gene in late-onset type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1999:104, R41 R48. [18] Horikawa Y., Iwasaki N., Hara M. et al.: Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat. Genet., 1997:17, 384 385. [19] Shih D.Q., Dansky H.M., Fleisher M. et al.: Genotype/phenotype relationships in HNF-4alpha/MODY1: haploinsufficiency is associated with reduced apolipoprotein (AII), apolipoprotein (CIII), lipoprotein(a), and triglyceride levels. Diabetes, 2000:49, 832 837. [20] Menzel R., Kaisaki P.J., Rjasanowski I. et al.: A low renal threshold for glucose in diabetic patients with a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1alpha (HNF-1alpha) gene. Diabet. Med., 1998:15, 816 820. [21] Nishigori H., Yamada S., Kohama T. et al.: Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes, 1998:47, 1354 1355. [22] Lindner T.H., Njolstad P.R., Horikawa Y. et al.: A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo-pou domain of hepatocyte nuclear factor-1beta. Hum. Mol. Genet., 1999:8, 2001 2008. [23] Malecki M.T., Skupien J., Gorczynska-Kosiorz S. et al.: Renal malformations may be linked to mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha (MODY3) gene. Diabetes Care., 2005:11, 2774 2776. [24] Sovik O., Njolstad P., Folling I. et al.: Hyperexcitability to sulphonylurea in MODY3. Diabetologia 1998:41, 607 608. [25] Boileau P., Wolfrum C., Shih D.Q. et al.: Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1alphadeficient mice: a mechanism for hypersensitivity to sulfonylurea therapy in patients with maturity-onset diabetes of the young, type 3. (MODY3), Diabetes, 2002:51, S343 S348. [26] Froguel P., Vaxillaire M., Sun F. et al.: Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulindependent diabetes mellitus. Nature, 1992:356, 162 164. [27] Vionnet N., Stoffel M., Takeda J. et al.: Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature, 1992:356, 721 722. [28] Iynedjian P.B., Mobius G, Seitz H.J. et al.: Tissue-specific expression of glucokinase: identification of the gene product in liver and pancreatic islets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 986:83, 1998 2001. [29] Velho G., Froguel P., Clement K. et al.: Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet, 1992: 340, 444 448. [30] Byrne M.M., Sturis J., Clement K., Vionnet N. et al.: Insulin secretory abnormalities in subjects with hyperglycemia due to glucokinase mutations. J. Clin. Invest., 1994:93, 1120 1130. [31] Bell G.I., Pilkis S.J., Weber I.T. et al.: Glucokinase mutations, insulin secretion, and diabetes mellitus. Annu. Rev. Physiol., 1996:58, 171 186. [32] Ballinger S.W., Shoffner J.M., Hedaya E.V. et al.: Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion. Nat. Genet., 1992:1, 11 15. [33] Van den Ouweland J.M., Lemkes H.H., Ruitenbeek W. et al.: Mutation in mitochondrial trna(leu)(uur) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat. Genet., 1992:1, 368 371. [34] Maassen J.A., Kadowaki T.: Maternally inherited diabetes and deafness: a new diabetes subtype. Diabetologia, 1996:39, 375 382. 46

Małecki M.T. i inni Cukrzyca nieautoimmunologiczna u dzieci i w okresie pokwitania [35] Goto Y., Nonaka I., Horai S.: A mutation in the trna(leu)(uur) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature, 1990:348, 651 653. [36] Hart L.M., Lemkes H.H., Heine R.J. et al.: Prevalence of maternally inherited diabetes and deafness in diabetic populations in The Netherlands. Diabetologia, 1994:37, 1169 1170. [37] Newkirk J.E., Taylor R.W., Howell N. et al.: Maternally inherited diabetes and deafness: prevalence in a hospital diabetic population. Diabet. Med., 1997:14, 457 460. [38] Saker P.J., Hattersley A.T., Barrow B. et al.: UKPDS 21: low prevalence of the mitochondrial transfer RNA gene (trna(leu(uur))) mutation at position 3243bp in UK Caucasian type 2 diabetic patients. Diabet. Med., 1997:14, 42 45. [39] Otabe S., Sakura H., Shimokawa K. et al.: The high prevalence of the diabetic patients with a mutation in the mitochondrial gene in Japan. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:79, 768 771. [40] Odawara M., Sasaki K., Yamashita K.: Prevalence and clinical characterization of Japanese diabetes mellitus with an A-to-G mutation at nucleotide 3243 of the mitochondrial trna(leu(uur)) gene. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 1290 1294. [41] Holmes-Walker D.J., Boyages S.C.: Prevalence of maternally inherited diabetes and deafness in Australian diabetic subjects. Diabetologia, 1999:42, 1028 1032. [42] Lehto M., Wipemo C., Ivarsson S.A. et al.: High frequency of mutations in MODY and mitochondrial genes in Scandinavian patients with familial early-onset diabetes, Diabetologia, 1999:42, 1131 1137. [43] Sovik O., Cuesta-Munoz A.: Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N. Engl. J. Med., 2001:344, 1588 1592. [44] Stoffers D.A., Zinkin N.T., Stanojevic V. et al.: Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet., 1997:15, 106 110. [45] Delepine M., Nicolino M., Barrett T. et al..: EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2-alpha kinase 3, is mutated in patients with Wolcott-Rallison syndrome. Nat. Genet., 2000:25, 406 409. [46] Wildin R.S., Ramsdell F., Peake J. et al..: X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat. Genet., 2001:27, 18 20. [47] Gloyn A.L., Pearson E.R., Antcliff J.F. et al..: Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N. Engl. J. Med., 2004:350, 1838 1849. [48] Proks P., Antcliff J.F., Lippiat J. et al.: Molecular basis of Kir6.2 mutations associated with neonatal diabetes or neonatal diabetes plus neurological features. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004:101, 17539 17544. [49] Sagen J.V., Raeder H., Hathout E. et al..: Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes, 2004:53, 2713 2718. [50] Vaxillaire M., Populaire C., Busiah K. et al..: Kir6.2 mutations are a common cause of permanent neonatal diabetes in a large cohort of French patients. Diabetes, 2004:53, 2719 2722. [51] Massa O., Iafusco D., D Amato E. et al..: KCNJ11 activating mutations in Italian patients with permanent neonatal diabetes. Hum. Mutat., 2005:25, 22 27. [52] Zung A., Glaser B., Nimri R. et al.: Glibenclamide treatment in permanent neonatal diabetes mellitus due to an activating mutation in Kir6.2. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 5504 5507. [53] Njolstad P.R., Sagen J.V., Bjorkhaug L. et al..: Permanent neonatal diabetes caused by glucokinase deficiency: inborn error of the glucose-insulin signaling pathway. Diabetes, 2003:52, 2854 2860. [54] Klupa T., Edghill E.L., Nazim J. et al.: The identification of a KCNJ11 gene mutation (encoding Kir6.2) and successful transfer to sulphonylurea therapy in a subject with neonatal diabetes: evidence for heterogeneity of beta-cell function among R201H mutation carriers. Diabetologia, 2005:48, 1029 1031. [55] Njolstad P.R., Sagen J.V., Bjorkhaug L. et al..: Permanent neonatal diabetes caused by glucokinase deficiency: inborn error of the glucose-insulin signaling pathway. Diabetes, 2003:52, 2854 2860. [56] Schwitzgebel V.M., Mamin A., Brun T. et al..: Agenesis of human pancreas due to decreased half-life of insulin promoter factor 1. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 4398 4406. [57] Kishimoto M., Hashiramoto M., Yonezawa K. et al.: Substitution of glutamine for arginine 1131. A newly identified mutation in the catalytic loop of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. J. Biol. Chem., 1994:269, 11349 11355. [58] Kadowaki H., Takahashi Y., Ando A. et al.: Four mutant alleles of the insulin receptor gene associated with genetic syndromes of extreme insulin resistance. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997:237, 516 520. [59] Rau H., Kocova M., O Rahilly S. et al.: Naturally occurring amino acid substitutions at Arg1174 in the human insulin receptor result in differential effects on receptor biosynthesis and hybrid formation, leading to discordant clinical phenotypes. Diabetes, 2000:49, 1264 1268. [60] Donohue W.L., Uchida I.: Leprechaunism: a euphemism for a rare familial disorder. J Pediatr., 1954:45, 505 519. [61] Nakae J., Kato M., Murashita M. et al.: Effect of Recombinant Human Insulin-Like Growth Factor I on Metabolic and Growth Control in a Patient with Leprechaunism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 542 549. [62] Rabson S.M., Mendenhall E.N.: Familial hypertrophy of pineal body, hyperplasia of adrenal cortex and diabetes mellitus; report of 3 cases. Am. J. Clin. Pathol., 1956:26, 283 290. 47

Praca przeglądowa Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):39-48 [63] Musso C., Cochran E., Moran S.A. et al.: Clinical course of genetic diseases of the insulin receptor (type A and Rabson- Mendenhall syndromes): a 30-year prospective. Medicine (Baltimore), 2004:83, 209 222. [64] George S., Rochford J.J., Wolfrum C. et al..: A family with severe insulin resistance and diabetes due to a mutation in AKT2. Science, 2004:304, 1325 1328. [65] Tontonoz P., Hu E., Spiegelman B.M.: Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPARγ2, a lipid activated transcription factor. Cell, 1994:79, 1147 1156. [66] Barroso T., Gurnell M., Crowley V.E.F. et al..: Dominant negative mutations in human PPARγ associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature, 1999:402, 880 883. [67] Savage D.B., Tan G.D., Acerini C.L. et al..: Human metabolic syndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Diabetes, 2003:52, 910 917. [68] Stuurman N., Heins S., Aebi U.: Nuclear lamins: their structure, assembly, and interactions. J. Struct. Biol., 1998:22, 42 66. [69] Shackleton S., Lloyd D.J., Jackson S.N. et al..: LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nat. Genet., 2000:24, 153 156. [70] Cao H., Hegele R.A.: Nuclear lamin A/C R482Q mutation in canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum. Mol. Genet., 2000:9, 109 112. [71] Rosenbloom A.L., Joe J.R., Young R.S. et al..: Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes Care, 1999:22, 345 354. [72] Libman I., Arslanian S.: Type 2 diabetes in childhood: the American perspective. Horm Res., 2003:59, suppl. 1, 69 76. [73] Kiess W., Bottner A., Raile K. et al..: Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents: a review from a European perspective. Horm. Res., 2003:59, suppl. 1, 77 84. [74] Kahn C.R.: Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes, 1994:43, 1066 1082. [75] Weir G.C., Leahy J.L.: Pathogenesis of non-insulin-dependant (type II) diabetes mellitus, in Joslin s diabetes mellitus, 13th edition, chapter 14, editors: C.R. Kahn, G.C. Weir, Pensylvania, Lea & Febiger, Malvern, PE, USA 1994. [76] McCarthy M.I., Froguel P.: Genetic approaches to the molecular understanding of type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002:283, E217 E225. [77] Gulli G., Ferrannini E., Stern M. et al..: The metabolic profile of NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents. Diabetes, 1992:41, 1575 1586. [78] Fujimoto W.Y., Bergstrom R.W., Boyko E.R. et al..: Diabetes and diabetes risk factors in second- and third-generation Japanese Americans in Seattle, Washington. Diabetes Res. Clin. Pract., 1994:24, suppl. S43 S52. [79] Miller J.L., Silverstein J.H.: The management of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2005:18, 111 123. [80] The European Agency for the Evaluation of Medical Products CPMP/EWP/462/95, London 1995. 48