JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 6 NUMER 1 LUTY 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Poprawa przeżycia całkowitego u kobiet po menopauzie chorych na wczesnego raka piersi w wyniku zastosowania anastrozolu włączonego po leczeniu tamoksyfenem w porównaniu z ciągłym podawaniem tamoksyfenu: badanie ARNO 95 Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Ivan Zuna i Gunter von Minckwitz J.W. Goethe-University of Frankfurt, Frankfurt am Main; University of Kiel, Kiel; Henriettenstift, Hannover; University of Magdeburg, Magdeburg; and the Institute of Statistics SKM, Wiesbaden, Germany. Otrzymano 18 sierpnia 2006, zaakceptowano 29 stycznia 2007; przed publikacją w czasopiśmie opublikowano 11 czerwca 2007 w wersji elektronicznej na stronie www.jco.org. Badanie bylo finansowane z grantów AstraZeneca, Niemcy. Częściowo zaprezentowano w formie streszczenia na 42. Corocznym Spotkaniu American Society of Clinical Oncology, Atlanta, GA, 2 6 czerwca 2006. Prezentowane badanie jest zarejestrowane w ClinicalTrials.gov, No. NCT00287534. Oświadczenia autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkład poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Manfred Kaufmann, MD, Department of Obstetrics and Gynaecology, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt/Main, Germany; e-mail: m.kaufmann@em.uni-frankfurt.de. 2007 by American Society of Clinical Oncology S T R E S Z C Z E N I E Cel U kobiet po menopauzie chorych na wczesnego raka piersi, o dodatnim statusie receptorów etrogenowych, po leczeniu operacyjnym zwykle następuje 5-letnia terapia tamoksyfenem. Poniższy raport przedstawia wyniki prospektywnego, otwartego, randomizowanego badania zaprojektowanego w celu oceny korzyści zamiany leczenia na anastrozol po 2 latach leczenia tamoksyfenem, w porównaniu z kontynuacją podawania tamoksyfenu przez 5 lat. Pacjentki i metody Po 2 latach otrzymywania tamoksyfenu chore spełniające kryteria (n = 979) zostały losowo przydzielone do zamiany leczenia na anastrozol (1 mg/dobę) lub kontynuacji leczenia tamoksyfenem (20 lub 30 mg/dobę) przez kolejne 3 lata. W ciągu pierwszych 3 lat chore były monitorowane co 6 miesięcy, a następnie raz w roku. Główną zmienną skuteczności leczenia było przeżycie wolne od objawów choroby, włączając nawrót miejscowy i odległy, nowy rak drugiej piersi lub zgon. Drugorzędnymi zmiennymi były przeżycie całkowite oraz ocena bezpieczeństwa. Wyniki Zamiana na anastrozol przyniosła statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby (iloraz hazardu [hazard ratio, HR] = 0,66; 95% CI, od 0,44 do 1,00; P = 0,049) oraz poprawę przeżycia całkowitego (HR = 0,53; 95% CI, od 0,28 do 0,99; P = 0,045) w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Mniej chorych, u których dokonano zamiany na anastrozol, zgłaszało ciężkie działania niepożądane (22,7% wobec 30,8%) w porównaniu z chorymi, które kontynuowały leczenie tamoksyfenem, przede wszystkim z powodu większej liczby zdarzeń związanych z błoną śluzową macicy w grupie chorych otrzymujących tamoksyfen. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania anastrozolu był zgodny z wcześniejszymi doniesieniami i nie podniesiono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa. Wniosek Kobiety po menopauzie, które otrzymywały tamoksyfen przez 2 lata jako leczenie uzupełniające, mają mniejsze prawdopodobieństwo nawrotu raka piersi i lepsze przeżycie całkowite, jeśli dokona się u nich zamiany na anastrozol, w porównaniu z kontynuacją podawania tamoksyfenu. 0732-183X/07/2519-2664/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.08.8054 J Clin Oncol 25:2664-2670. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Selektywny modulator receptora estrogenowego (estrogen receptor, ER) tamoksyfen przez ponad 20 lat stanowił podstawę uzupełniającej hormonoterapii dla chorych na raka piersi, z powszechnie przyjętym optymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 5 lat. Jednak wiele chorych ostatecznie nabywa oporność na tamoksyfen, 1 a długotrwałe leczenie tamoksyfenem ma także związek z różnymi działaniami niepożądanymi, włączając w to zwiększone ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy oraz incydentów zatorowo-zakrzepowych. 2,3 Inhibitory aromatazy (aromatase inhibitors, AI) ograniczają ekspozycję na estrogen poprzez blokowanie enzymu (aromatazy) katalizującego ostatni etap biosyntezy estrogenu, redukując tym samym ilość produkowanego estrogenu. Wykazano, że u kobiet po menopauzie chorych na 10 1

Zastosowanie anastrozolu u kobiet po menopauzie na wczesnego raka piersi hormonowrażliwego wczesnego raka piersi 5-letnie leczenie inhibitorem aromatazy anastrozolem jest skuteczniejszą i lepiej tolerowaną hormonoterapią uzupełniającą niż tamoksyfen, z danymi dotyczącymi skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wykraczającymi poza 5-letni okres obserwacji. 4,5 Ostatnie badania dotyczące anastrozolu wykazały korzyść w zakresie skuteczności związaną z zamianą tamoksyfenu na inhibitor aromatazy po 2 3 latach leczenia tamoksyfenem. 6-8 Opublikowano także badania dotyczące innych inhibitorów aromatazy. 9-12 Dane pochodzące z badania Arimidex-Nolvadex 95 (ARNO) zostały zaprezentowane w łącznej analizie z badaniem 8 Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) 8 oraz w metaanalizie z badaniem Italian Tamoxifen Arimidex (ITA). 13 Wyniki powyższych analiz wykazały, że kobiety po menopauzie chore na hormonowrażliwego wczesnego raka piersi, u których zamieniono tamoksyfen na anastrozol, doświadczyły istotnie mniej nawrotów choroby niż te, u których kontynuowano leczenie tamoksyfenem. Zgodnie z naszą wiedzą jest to pierwsza publikacja wyników samego badania ARNO 95, które zostało zaprojektowane w celu prospektywnej oceny korzyści zamiany tamoksyfenu na anastrozol po 2 latach leczenia, w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem, bez innego systemowego leczenia uzupełniającego, takiego jak leki cytostatyczne. PACJENTKI I METODY Prezentowane badanie było prospektywnym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z równoległymi grupami mającym na celu ocenę różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa między kobietami po menopauzie chorymi na hormonowrażliwego wczesnego raka piersi, u których dokonano zamiany tamoksyfenu (20 lub 30 mg/dobę przez 2 lata) na anastrozol (1 mg/dobę przez dodatkowe 3 lata), a tymi, u których kontynuowano podawanie tamoksyfenu (20 lub 30 mg/dobę przez dodatkowe 3 lata). Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami etycznymi zawartymi w Deklaracji Helsińskiej. Wszystkie chore wyraziły pisemną, świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Pierwszorzędowym celem badania było porównanie przeżycia wolnego od objawów choroby (definiowanego jako czas od losowego przydziału do badania do wystąpienia miejscowego lub odległego nawrotu choroby, nowego raka drugiej piersi lub zgonu) pomiędzy chorymi, u których dokonano zamiany tamoksyfenu na anastrozol, a tymi u których kontynuowano podawanie tamoksyfenu. Drugorzędnymi celami było porównanie przeżycia całkowitego (definiowanego jako czas od losowego przydziału do badania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) oraz bezpieczeństwa i tolerancji leczenia pomiędzy chorymi, u których dokonano zamiany tamoksyfenu na anastrozol, a tymi, u których kontynuowano podawanie tamoksyfenu. Pacjentki W okresie od grudnia 1996 roku do sierpnia 2002 roku kryteria włączenia do badania spełniały chore po menopauzie (w wieku 75 lat) z histologicznie potwierdzonym inwazyjnym rakiem piersi w stopniu zaawansowania histopatologicznego od 1 do 3 (pt1-3, bez zajęcia węzłów chłonnych lub maksymalnie dziewięcioma nacieczonymi węzłami [pn0-2] i brakiem przerzutów odległych), które przebyły pierwotne leczenie operacyjne (z radioterapią lub bez radioterapii) i otrzymały 2 lata ciągłego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem (20 lub 30 mg/dobę) bez nawrotu choroby. Od wszystkich chorych włączonych do badania uzyskano pisemną, świadomą zgodę na udział w badaniu. Schematy leczenia w badaniu Chore spełniające kryteria włączenia do badania zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1 do otrzymywania anastrozolu (1 mg/dobę) lub kontynuacji tamoksyfenu (20 lub 30 mg/dobę) przez 3 lata. Niedopuszczalne było żadne inne systemowe leczenie raka piersi. Żadna z chorych nie otrzymywała chemioterapii, ponieważ w Niemczech w czasie rozpoczęcia tego badania chore na hormonowrażliwego raka piersi w 3 stopniu zaawansowania histopatologicznego nie były uznawane za kandydatki do tego typu leczenia. Losowy przydział do badania odbywał się centralnie w Institute for Medical Biometrics and Medical Informatics przy Uniwersytecie we Freiburgu (Freiburg, Niemcy) z zastosowaniem wspomaganego komputerowo programu i był stratyfikowany jedynie ze względu na ośrodek. Losowy przydział mógł być przeprowadzany w dowolnym czasie maksymalnie do 2 lat i 6 tygodni po pierwotnym leczeniu operacyjnym i zakończeniu radioterapii (jeśli była stosowana). Ponieważ chore były oceniane w zakresie zmiennych badania jedynie od rozpoczęcia losowo przydzielonego leczenia, nie stosowano żadnego zróżnicowania pomiędzy tymi chorymi, które zostały losowo przydzielone do leczenia we wstępnym okresie leczenia tamoksyfenem, a tymi, których przydział miał miejsce później. W początkowym okresie opracowywania powyższego protokołu tamoksyfen w dawce 30 mg/dobę był powszechnie stosowany w praktyce klinicznej w Niemczech. Poprawka do protokołu w 2001 roku w celu odzwierciedlenia zmiany w wytycznych dotyczących postępowania klinicznego pozwoliła na stosowanie tamoksyfenu w dawce 20 mg/dobę. Poprawka do protokołu umożliwiała w chwili losowego przydziału do badania wybór dawki 20 lub 30 mg/dobę, ale od momentu rozpoczęcia leczenia niedopuszczalne było jakiekolwiek zwiększanie dawki. Ocena w czasie badania Chore losowo przydzielone do badania poddawano badaniu fizykalnemu oraz monitorowano pod kątem nawrotu choroby i działań niepożądanych co 6 miesięcy w ciągu pierwszych 3 lat losowo przydzielonego leczenia, a następnie co roku. Mammografia, zdjęcie klatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne wątroby oraz scyntygrafia kośćca były przeprowadzane co 12 miesięcy podczas badania i przez 3 lata obserwacji. Głównymi zmiennymi w zakresie skuteczności były: przeżycie wolne od objawów choroby, włączając nawrót miejscowy lub odległy, nowy rak drugiej piersi i zgon. Chore, które nie doświadczyły ani nawrotu choroby, ani nie zmarły, były cenzorowane z datą ostatniej oceny. W przypadku dowolnej chorej, która zmarła z powodu raka piersi bez jakiegokolwiek wcześniej udokumentowanego nawrotu, przyjmowano, że cierpiała z powodu nawrotu odległego. W takich przypadkach daty wystąpienia nawrotu odległego i zgonu były identyczne. Przeżycie całkowite było oceniane jako drugorzędna zmienna w zakresie skuteczności. Wszystkie zgony oraz poważne i łagodne działania niepożądane zostały opublikowane w prezentowanym artykule. Analiza statystyczna Do celów omawianego badania próba licząca 1000 chorych (500 chorych na każde z badanych ramion) została uznana jako wystarczająca do zapewnienia 80% mocy statystycznej przy 5% poziomie istot- www.jco.org 11

Kaufmann i wsp. ności, w celu wykrycia przewidywanej różnicy pomiędzy ramionami z anastrozolem i kontynuacją leczenia tamoksyfenem, w przeżyciu wolnym od nawrotu choroby wynoszącym 10% (z wymaganymi 220 zdarzeniami i równoważnym ilorazem hazardu [hazard ratio, HR] wynoszącym 0,68) w 7 lat po pierwotnym leczeniu operacyjnym. Jednakże w 2004 roku protokół został poprawiony, aby umożliwić przeprowadzenie łączonej analizy z badaniem 8 ABCSG. Poprawka ta zakładała, że 278 zdarzeń (w łącznej analizie) miałoby 80% moc statystyczną do wykrycia HR wynoszącego 0,71 i pozwoliło na przeprowadzenie dwóch analiz pośrednich. Jak opisano wcześniej, 8 pierwsza analiza pośrednia wykazała, że w leczeniu uzupełniającym dla kobiet po menopauzie chorych na hormonowrażliwego wczesnego raka piersi zamiana tamoksyfenu na anastrozol była lepsza niż kontynuacja leczenia tamoksyfenem. Omawiany raport zawiera samodzielne wyniki badania, po zakończeniu łącznej analizy, i stosowane są te same dane dotyczące punktu odcięcia we wrześniu 2004 roku co w łącznej analizie. Wszystkie analizy dotyczące skuteczności leczenia zostały przeprowadzone przy użyciu zbioru pełnej analizy, obejmującego wszystkie chore, które zakończyły swoje wstępne leczenie tamoksyfenem i zostały losowo przydzielone do otrzymywania anastrozolu lub kontynuacji podawania tamoksyfenu. Populację objętą analizą bezpieczeństwa stanowiły wszystkie losowo przydzielone do leczenia chore, które otrzymały w ramach badania przynajmniej jedną dawkę leku. Analizę statystyczną przeprowadzono przy zastosowaniu wersji 8.01 Statistical Analysis System (SAS Institute, Cary, NC). Odsetek chorych bez nawrotu choroby i odsetek chorych żyjących w 3. roku został zbadany w populacji według intencji leczenia (intent-to-treat, ITT) przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Wpływ leczenia na przeżycie wolne od objawów choroby i przeżycie całkowite był analizowany przy użyciu modelu proporcjonalnych hazardów Coxa, a dane przedstawione są jako szacunkowe HR (anastrozol:tamoksyfen) z dwustronnymi 95% przedziałami ufności i wartościami P, przed skorygowaniem i po skorygowaniu względem potencjalnych czynników prognostycznych, takich jak wiek, wielkość guza oraz stan węzłów chłonnych. Leczone grupy były porównane ze względu na odsetki poważnych działań niepożądanych oraz związanych z lecze niem poważnych działań niepożądanych przy użyciu ilorazów szans (odds ratio, OR) z 95% CI i testu Mantela-Haenszela. Nie przeprowadzano żadnych poprawek dla wielokrotnych porównań. Pacjentki WYNIKI Do badania włączono całkowitą liczbę 1040 chorych, z których 979 spełniało kryteria włączenia do losowo przydzielanego leczenia w ramach badania (populacja ITT); 61 z 1040 włączonych chorych nie ukończyło wstępnego leczenia tamoksyfenem, tym samym zostało wyłączonych z populacji z zamiarem leczenia i nie zostało losowo przydzielonych do leczenia w ramach badania. Czterysta osiemdziesiąt dziewięć chorych zostało losowo przydzielonych do zamiany dotychczasowego leczenia na anastrozol, a 490 do kontynuacji podawania tamoksyfenu (Ryc. 1). W chwili odcięcia danych do celów prezentowanej analizy z 897 chorych, które otrzymywały leczenie w ramach badania, 185 chorych (20,6%) przerwało leczenie, 360 chorych (40,1%) ukończyło 3-letni okres leczenia, a 352 chore (39,2%) kontynuowały terapię. Kiedy baza danych została zamknięta, okres obserwacji żyjących chorych mieścił się w zakresie od < 1 roku do 7 lat. W chwili rozpoczęcia analizy 42,5% chorych ukończyło zaplanowane 5 lat leczenia uzupełniającego (2 lata leczenia tamoksyfenem plus 3 lata leczenia w ramach badania). Mediana czasu obserwacji wyniosła 30,1 miesiąca, a mediana czasu trwania ekspozycji na anastrozol i tamoksyfen w okresie losowo przydzielonego leczenia wyniosła odpowiednio 26,8 i 27,4 miesiąca. Leczone grupy były zasadniczo podobne w odniesieniu do wszystkich cech demograficznych oraz wyjściowej charakterystyki raka piersi (Tabela 1). Skuteczność Zamiana na leczenie uzupełniające anastrozolem (1 mg/ /dobę) uzupełniającego leczenia tamoksyfenem (20 lub 30 mg/ /dobę) przyniosła istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia wolnego od objawów choroby, z 34% zmniejszeniem względnego ryzyka nawrotu choroby lub zgonu w porównaniu z kontynuacją tamoksyfenu (HR = 0,66; 95% CI, od 0,44 do 1,00; P = 0,049). Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od objawów choroby w 3. roku (zakończenie leczenia w ramach badania) pokazała bezwzględną różnicę wynoszącą 4,2% na korzyść anastrozolu (93,5% dla anastrozolu i 89,3% dla tamoksyfenu; Ryc. 2A). Mniej chorych, u których dokonano zamiany na anastrozol, doświadczyło pierwszych zdarzeń związanych z miejscowym lub odległym nawrotem, raka drugiej piersi lub zgonu w porównaniu z chorymi, które kontynuowały leczenie tamoksyfenem (odpowiednio 38 [7,8%] chorych wobec 56 [11,4%] chorych). Istniała liczbowa przewaga anastrozolu pod względem częstości występowania jakiegokolwiek zdarzenia związanego z nawrotem (nawrót miejscowy lub odległy, rak drugiej piersi; Tabela 2). Częstość występowania drugiego raka piersi była niska, z siedmioma zdarzeniami (1,4%) wśród chorych, u których dokonano zamiany na anastrozol i pięcioma zdarzeniami (1,0%) wśród chorych, które kontynuowały leczenie tamoksyfenem. Chore, u których dokonano zamiany na anastrozol, miały 47% poprawę w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chorymi, które kontynuowały stosowanie tamoksyfenu (HR = 0,53; 95% CI, od 0,28 do 0,99; P = 0,045; Ryc. 2B). Po dostosowaniu do potencjalnych czynników prognostycznych (wieku, wielkości i stopnia zaawansowania histopatologicznego guza, statusu węzłów chłonnych oraz typu pierwotnego zabiegu operacyjnego) zamiana leczenia uzupełniającego tamoksyfenem na leczenie uzupełniające anastrozolem wciąż przynosiła istotną statystycznie po pra wę w zakresie przeżycia wolnego od objawów choroby (HR = 0,61; 95% CI, od 0,40 do 0,93; P = 0,023) oraz przeżycia całkowitego (HR = 0,48; 95% CI, od 0,25 do 0,91; P = 0,026) w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. 12 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Zastosowanie anastrozolu u kobiet po menopauzie na wczesnego raka piersi Ryc. 1. Schemat badania. Wszystkie chore miały ER-ujemnego i/lub PR-dodatniego raka piersi. Dodatni status receptorowy był określany na podstawie testu wiązania liganda (ER- lub PR-dodatni > 20 fmoli/mg białka tkankowego) albo badań immunohistochemicznych lub immunoenzymatycznych. Bezpieczeństwo Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania anastrozolu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym u kobiet po menopauzie chorych na hormonowrażliwego wczesnego raka piersi, 4,6-8 nie stwierdzono żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem. Wszystkie chore w badaniu tolerowały 2-letnie leczenie tamoksyfenem. Po zamianie leczenia na anastrozol zmarło mniej chorych (n = 15; 3,4%) w porównaniu z chorymi, które kontynuowały leczenie tamoksyfenem (n = 27; 6,0%; Tabela 3). Potwierdziło się to zarówno w przypadku zgonów mających miejsce po nawrocie choroby, jak i tych mających miejsce przy braku nawrotu choroby. Nie stwierdzono żadnych ciężkich działań niepożądanych, które zakończyły się zgonem. Mniej chorych, u których dokonano zamiany na anastrozol, zgłosiło ciężkie działania niepożądane (101/445; 22,7%) w porównaniu z tymi, u których utrzymano leczenie tamoksyfenem (139/452; 30,8%). Różnica ta była spowodowana przede wszystkim większą liczbą chorych w grupie www.jco.org z tamoksyfenem, u których wystąpiły poważne zdarzenia związane z błoną śluzową macicy (OR = 0,66; 95% CI, od 0,49 do 0,89; P = 0,0065; Tabela 3). Więcej chorych kontynuujących leczenie tamoksyfenem (OR = 0,21; 95% CI, od 0,11 do 0,38; P < 0,0001) zgłosiło ciężkie działania niepożądane, które zostały określone jako przyczynowo związane z leczeniem w ramach badania, niż kobiet, u których dokonano zamiany leczenia na anastrozol (tamoksyfen 61 [13,5%] wobec anastrozolu 14 [3,1%]). Jednak tylko niewielka liczba z powyższych przyczynowo powiązanych ciężkich działań niepożądanych doprowadziła do przerwania leczenia w ramach badania: jedna chora z grupy otrzymującej anastrozol przerwała leczenie z powodu dusznicy bolesnej i podwyższonego ciśnienia tętniczego, jedna z powodu złamania patologicznego i jedna z powodu atopowego zapalenia skóry; jedna chora z grupy otrzymującej tamoksyfen przerwała leczenie z powodu nieprawidłowego wyniku badania ultrasonograficznego i jedna z powodu krwotoku macicznego i polipów macicy. Nieznaczna licz- 13

Kaufmann i wsp. Tabela 1. Charakterystyka demograficzna chorych i charakterystyka nowotworu (populacja według zamiaru leczenia) Anastrozol Tamoksyfen (1 mg/d; n = 489) (20-30 mg/d; n = 490) Cecha Liczba chorych % Liczba chorych % Wiek, lata Średnia 60,9 60,5 Zakres 46-74 47-73 Zabieg operacyjny Oszczędzający pierś 330 67,5 343 70,0 Zmodyfikowany 159 32,5 146 29,8 radykalny Nieznany 0 0,0 1 0,2 Radioterapia Tak 326 66,7 332 67,8 Nie 135 27,6 131 26,7 Nieznana 28 5,7 27 5,5 Wstępna dawka tamoksyfenu, mg 20 130 26,6 126 25,7 30 74 15,1 86 17,6 20/30 naprzemiennie 14 2,9 15 3,1 Nieznana 271 55,4 263 53,7 Średnica guza, cm 0 do 2 314 64,2 307 62,7 2 do 5 165 33,7 176 35,9 > 5 10 2,0 7 1,4 Stopień zaawansowania histopatologicznego* G1 67 13,7 56 11,4 G2 343 70,1 329 67,1 G3 76 15,5 94 19,2 Nieznany 3 0,6 10 2,0 Status węzłów chłonnych Niezajęte 362 74,0 358 73,1 1 do 3 zajętych 96 19,6 110 22,4 4 do 9 zajętych 31 6,3 22 4,5 Status receptorów hormonalnych Potwierdzony dodatni 475 97,1 472 96,3 Nieznany 14 2,9 18 3,7 Skróty: G1 dobrze zróżnicowany; G2 średnio zróżnicowany; G3 słabo zróżnicowany; G4 stopień 4. *Jedna chora z grupy otrzymującej tamoksyfen miała niezróżnicowany guz w 4 stopniu zaawansowania histopatologicznego. Niepotwierdzony status receptorów hormonalnych. ba chorych, u których dokonano zamiany na anastrozol, zgłosiła ciężkie działania niepożądane w pierwszym roku leczenia w ramach badania (n = 22; 4,9%). W tym okresie ciężkie działania niepożądane zgłosiła całkowita liczba 61 chorych (13,5%), które kontynuowały leczenie tamoksyfenem. W 3-miesięcznym okresie bezpośrednio po zamianie leczenia zamiana na anastrozol nie przyniosła wzrostu liczby działań niepożądanych w porównaniu z chorymi, które kontynuowały leczenie tamoksyfenem (anastrozol, n = 13, 2,9%; tamoksyfen, n = 25, 5,5%). Podobna liczba chorych w każdej z leczonych grup zgłaszała incydenty naczyniowe, chociaż występowały różnice w rozkładzie zdarzeń pomiędzy ramionami badania. Więcej chorych w grupie kontynuującej leczenie tamoksyfenem zgłaszało incydenty zakrzepowo-zatorowe żył głębokich, podczas gdy wśród chorych, u których dokonano zamiany na anastrozol, częstsze niż w grupie otrzymującej tamoksyfen były niedokrwienne incydenty sercowo-naczyniowe. Różnice między powyższymi grupami były spowodowane głównie przez cztery chore, u których dokonano zamiany na anastrozol, a które zgłosiły incydent dusznicy bolesnej zdarzenie niezgłaszane przez żadną z chorych kontynuujących leczenie tamoksyfenem. W trakcie badania zgłoszony został jeden zawał mięśnia sercowego u chorej kontynuującej leczenie tamoksyfenem. Więcej chorych z grupy leczonej anastrozolem doświadczyło incydentów mięśniowo-szkieletowych, chociaż liczba chorych zgłaszających złamania była podobna w obu badanych ramionach. Podobna liczba chorych w obu badanych ramionach zgłaszała pojawienie się nowych pierwotnych nowotworów w różnych lokalizacjach (Tabela 3). DYSKUSJA Przedstawione dane pokazują, że kobiety po menopauzie otrzymujące uzupełniająco tamoksyfen w leczeniu hormonowrażliwego, wczesnego raka piersi odnoszą większą korzyść z zamiany leczenia na uzupełniający anastrozol po 2 latach leczenia tamoksyfenem niż z kontynuacji przyjmowania tamoksyfenu. Korzyść ta była obserwowana ze względu na mniejsze ryzyko nawrotu choroby, poprawę przeżycia cał kowitego i mniejszą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Warto zauważyć, że po raz pierwszy indywidualne badanie z zastosowaniem inhibitorów aromatazy wykazało poprawę w zakresie przeżycia całkowitego w dobrze zdefiniowanej populacji według zamiaru leczenia. Badanie Intergroup Exemestane Study (IES), z medianą okresu obserwacji wynoszącą 58 miesięcy (n = 4724), także wykazało istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia wolnego od objawów choroby, czasu do wystąpienia raka drugiej piersi oraz czasu do nawrotu odległego wśród kobiet, u których dokonano zamiany na inhibitor aromatazy, w tym przypadku eksemestan, w porównaniu z tymi, które kontynuowały leczenie tamoksyfenem. Jednak w populacji według zamiaru leczenia dla strategii zamiany leczenia zaobserwowano jedynie trend w kierunku istotnej statystycznie korzyści (HR = 0,85; 95% CI, od 0,71 do 1,02; P = 0,08). 10 Kiedy przeprowadzono zaplanowaną nieprospektywnie analizę podgrup, wyłączając 122 chore z ER-ujemnym rakiem piersi, całkowite przeżycie w populacji chorych o dodatnim lub nieznanym statusie receptorów estrogenowych dopiero uzyskało istotność statystyczną (HR = 0,83; 95% CI, od 0,69 do 1,00; P = 0,05). 10 W sumie dane pochodzące z badania IES nadały większego znaczenia argumentowi, że kobiety po menopauzie chore na wczesnego raka piersi, o dodatnim statusie receptorów 14 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Zastosowanie anastrozolu u kobiet po menopauzie na wczesnego raka piersi Ryc. 2. Krzywe Kaplana-Meiera dla prawdopodobieństwa (A) przeżycia wolnego od objawów choroby oraz (B) przeżycia całkowitego (populacja według intencji leczenia). Dla (A) nawrotu lokoregionalnego, nawrotu odległego, nowego pierwotnego raka drugiej piersi lub zgonu. HR iloraz hazardu. hormonalnych, odniosą korzyść z zamiany na inhibitor aromatazy po 2 3 latach wstępnego leczenia tamoksyfenem. Chociaż liczba chorych obserwowanych dłużej niż 5 lat jest ograniczona, krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od objawów choroby uzyskane z danych z badania ARNO 95 sugerują, że widoczna absolutna różnica w efekcie leczenia pomiędzy grupami otrzymującymi anastrozol i tamoksyfen w końcowym okresie badania została utrzymana do dziś. Wskazuje to, że mało prawdopodobne jest, aby www.jco.org wnioski płynące z tego badania uległy zmianie po dłuższym okresie obserwacji. Profile bezpieczeństwa dla anastrozolu i tamoksyfenu były zgodne z publikowanymi wcześniej danymi dla chorych po menopauzie z rozpoznaniem wczesnego raka piersi o dodatnim statusie receptorów hormonalnych. 4,6-8 Godne uwagi jest jednak to, że liczba złamań kości była identyczna w obu leczonych grupach; mogło to być spowodowane ochronnym wpływem na tkankę kostną leczenia tamoksyfenem przez 2 lata przed leczeniem anastrozolem. 15

Kaufmann i wsp. Tabela 2. Wszystkie zdarzenia związane z nawrotem (populacja według zamiaru leczenia) Anastrozol Tamoksyfen (1 mg/d; n = 489) (20-30 mg/d; n = 490) Zdarzenie Liczba chorych % Liczba chorych % Chore bez nawrotu 451 92,2 434 88,6 Jakikolwiek nawrót* 36 7,4 47 9,6 Nawrót miejscowy 31 6,3 43 8,8 lub odległy Nawrót miejscowy 12 2,5 11 2,2 Nawrót odległy 27 5.5 33 6,7 Nowy rak drugiej piersi 7 1,4 5 1,0 Zgony 15 3,1 28 5,7 Po nawrocie 13 2,7 19 3,9 W przypadku braku 2 0,4 9 1,8 nawrotu UWAGA. Chore mogły podlegać więcej niż jednej kategorii (tj. jeśli na przykład chora doświadczyła nawrotu miejscowego, następnie nawrotu odległego i później ostatecznie zmarła, rejestrowane były wszystkie trzy zdarzenia). *Jakikolwiek nawrót obejmuje najwcześniejsze pojawienie się nawrotu miejscowego lub odległego albo nowego raka drugiej piersi. Oba były zgonami z nieznanej przyczyny po zakończeniu leczenia. Były trzy zgony w trakcie leczenia, jeden z powodu niewydolności wielonarządowej (po wymianie zastawki aortalnej i mitralnej, migotaniu i implantacji rozrusznika serca), jeden prawdopodobnie z powodu zaburzeń rytmu serca i jeden z nieznanej przyczyny. Jedna chora zmarła po leczeniu z powodu pojawienia się przerzutów do wątroby i płuc, a pozostałych pięć zgonów po leczeniu nastąpiło z nieznanej przyczyny. Inhibitory aromatazy zyskują uznanie jako alternatywne leczenie uzupełniające w stosunku do tamoksyfenu, a ostatnie badania wykazały klinicznie znaczące korzyści nad tamoksyfenem w pierwotnym leczeniu uzupełniającym. 4,12 Wyniki badania Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) wykazały, że anastrozol w leczeniu uzupełniającym istotnie wydłuża przeżycie wolne od objawów choroby i czas do nawrotu, zmniejsza ryzyko przerzutów i raka drugiej piersi oraz ma lepszą tolerancję w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem przez 5 lat. 4,5 Dane dla letrozolu pochodzące z badania Breast International Group 1-98 przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 26 miesięcy potwierdzają wyniki zaobserwowane w badaniu ATAC. 12 Badania z inhibitorami aromatazy anastrozolem i eksemestanem także potwierdzają korzyść płynącą z zamiany na alternatywny lek po 2 3 latach leczenia tamoksyfenem. 6-11 Powyższe badania skupiły się na zamianie leku po 2 3 latach leczenia tamoksyfenem, tak jak zostało to przyjęte w celu zaoferowania chorym maksymalnej korzyści w zakresie skuteczności z zastosowania tamoksyfenu, przy minimalizacji długoterminowych konsekwencji zdrowotnych. 6,8,9 Badanie ITA było pierwszym opublikowanym badaniem dotyczącym zamiany leczenia na anastrozol, 6 a ostatnio zostały zaprezentowane także 5-letnie wyniki. 7 W badaniu ITA chore były losowo przydzielane do otrzymywania anastrozolu w dawce 1 mg/dobę po 2 3 latach leczenia tamoksyfenem do całkowitego zakończenia okresu leczenia uzupełniającego wynoszącego 5 lat. Podobnie jak kobiety, które wzięły udział w naszym Tabela 3. Częstość występowania zgonów, ciężkich działań niepożądanych oraz innych istotnych niekorzystnych zdarzeń (populacja, która otrzymała leczenie) Anastrozol Tamoksyfen (1 mg/d; n = 445) (20-30 mg/d; n = 452) Zmienna Liczba chorych % Liczba chorych % Zgony 15 3,4 27 6,0 Spowodowane rakiem 4 0,9 11 2,4 piersi Niezwiązane z rakiem 11 2,5 16 3,5 piersi Ciężkie działania 101 22,7 139 30,8 niepożądane Zakończone zgonem 0 0,0 3 0,7 Związane z leczeniem 14 3,1 61 13,5 Nowe pierwotne nowotwory 8 1,8 11 2,4 Incydenty naczyniowe Uderzenia gorąca 29 6,5 29 6,4 Niedokrwienne incydenty 9 2,0 4 0,9 sercowo-naczyniowe* Incydenty zatorowo-zakrze- 0 0,0 6 1,3 powe żył głębokich Niedokrwienne incydenty 3 0,7 1 0,2 mózgowe Incydenty mięśniowo- -szkieletowe Bóle stawów/kości 52 11,7 22 4,9 Osteoporoza 13 2,9 4 0,9 Złamania kości 10 2,2 10 2,2 Zdarzenia związane z błoną śluzową macicy Rak błony śluzowej macicy 0 0,0 2 0,4 Przerost błony śluzowej 8 1,8 39 8,6 macicy Polipy macicy 4 0,9 15 3,3 Zaburzenia błony 1 0,2 7 1,6 śluzowej macicy Krwawienie z dróg rodnych 7 1,6 9 2,0 UWAGA. Chore z licznymi zdarzeniami należącymi do tej samej kategorii były liczone tylko raz w danej kategorii. Chore ze zdarzeniami w więcej niż jednej kategorii były liczone raz w każdej z tych kategorii. *Obejmuje dusznicę (4 anastrozol, 0 tamoksyfen), ból w klatce piersiowej (4, 3), zawał serca (0, 1) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1, 0). Obejmuje zawał pnia mózgu (1 anastrozol, 0 tamoksyfen), incydent mózgowo- -naczyniowy (1, 0) oraz encefalopatię (1,1). badaniu, chore w badaniu ITA, u których dokonano zamiany na anastrozol po wstępnym leczeniu tamoksyfenem, doświadczyły istotnie dłuższego przeżycia wolnego od objawów choroby oraz przeżycia wolnego od miejscowego nawrotu choroby niż te, które kontynuowały leczenie tamoksyfenem. 6,7 Wstępne wyniki badania ABCSG 8 zostały opublikowane jako prospektywnie zaplanowana, łączna analiza z danymi pochodzącymi z omawianego badania; 8 badania były zaprojektowane z niemal identycznymi kryteriami włączenia i oceną wyników leczenia. Łączna analiza objęła dane pochodzące od ponad 3200 kobiet po menopauzie chorych na wczesnego raka piersi o dodatnim 16 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Zastosowanie anastrozolu u kobiet po menopauzie na wczesnego raka piersi statusie receptorów hormonalnych i wykazała 40% zmniejszenie ryzyka wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia związanego z rakiem piersi wśród kobiet, u których dokonano zamiany na anastrozol po 2 3 latach leczenia tamoksyfenem. 8 Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że w porównaniu z tamoksyfenem inhibitory aromatazy nie tylko dowiodły swoich korzyści w zakresie skuteczności i tolerancji jako pierwotne leczenie uzupełniające, ale także jako leczenie uzupełniające po 2 3 latach stosowania tamoksyfenu. Przedstawione tutaj wyniki pokazują, że kobiety, u których dokonano zamiany na anastrozol po wstępnym okresie leczenia tamoksyfenem, doświadczają istotnej statystycznie poprawy w odniesieniu do przeżycia wolnego od objawów choroby i przeżycia całkowitego. Nasze wyniki dostarczają dodatkowego dowodu, że 5-letnie leczenie tamoksyfenem nie stanowi już optymalnego leczenia uzupełniającego dla kobiet po menopauzie z rozpoznaniem wczesnego raka piersi, o dodatnim statusie receptorów hormonalnych. Będą one miały także poważne znaczenie dla dużej liczby chorych aktualnie otrzymujących długotrwałą hormonoterapię opartą na tamoksyfenie. PIŚMIENNICTWO 1.Osborne CK, Fuqua SA: Mechanisms of tamoxifen resistance. Breast Cancer Res Treat 32:49-55, 1994 2. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-1717, 2005 3. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al: Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: Findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 86:527-537, 1994 4. ATAC Trialists Group: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365:60-62, 2005 5. The ATAC Trialists Group: Comprehensive sideeffect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: Long-term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 7:633-643, 2006 6. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M, et al: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: Preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole trial. J Clin Oncol 23:5138-5147, 2005 7. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M, et al: Switching to anastrozole (ANA) vs continued tamoxifen (TAM) treatment of early breast cancer (EBC): Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. J Clin Oncol 23:10s, 2005 (abstr 526) 8. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al: Switching of postmenopausal women with endocrineresponsive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: Combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366:455-462, 2005 9. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350:1081-1092, 2004 10. Coombes RC, Paridaens R, Jassem J, et al: First mature analysis of the Intergroup Exemestane Study. J Clin Oncol 24:9s, 2006 (abstr LBA527) 11. Coombes RC, Hall E, Snowdon CF, et al: The Intergroup Exemestane Study: A randomized trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free after two to three years of tamoxifen updated survival analysis. Breast Cancer Res Treat 88:S7, 2004 (suppl 1; abstr 3) 12. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005 13. Jonat W, Gnant M, Boccardo F, et al: Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormonesensitive early-stage breast cancer: A meta-analysis. Lancet Oncol 7:991-996, 2006 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Chociaż wszyscy autorzy wypełnili deklaracje jawności, następujący autorzy lub członkowie ich najbliższej rodziny wskazali występowanie zależności finansowej. Nie stwierdza się konfliktu dotyczącego leków lub urządzeń wykorzystanych w badaniu, jeśli nie są one oceniane w ramach badania. Szczegółowy opis tych kategorii oraz więcej informacji na temat polityki ASCO dotyczącej konfliktów interesów znajduje się w deklaracji oświadczenia autorów i Oświadczenia o możliwym konflikcie interesów w części informacji dla autorów znajdującej się na pierwszej stronie każdego artykułu. Autorzy Zatrudnienie Rola konsultanta lub doradcy Akcje giełdowe Honoraria Manfred Kaufmann AstraZeneca, Pfizer AstraZeneca, Pfizer, Novartis Fundusze badawcze Świadectwa Inne AstraZeneca Walter Jonat AstraZeneca, Novartis AstraZeneca, Novartis AstraZeneca Jörn Hilfrich AstraZeneca, Pfizer AstraZeneca, Pfizer AstraZeneca Holger Eidtmann AstraZeneca, Pfizer AstraZeneca, Pfizer AstraZeneca Günter von Minckwitz AstraZeneca, Novartis AstraZeneca, Novartis AstraZeneca, Novartis www.jco.org 17

Kaufmann i wsp. Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Ivan Zuna, Gunter von Minckwitz Wsparcie finansowe: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Gunter von Minckwitz Wsparcie administracyjne: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Gunter von Minckwitz Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Gunter von Minckwitz Zbieranie i gromadzenie danych: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Ivan Zuna, Gunter von Minckwitz Analiza i interpretacja danych: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Ivan Zuna, Gunter von Minckwitz Pisanie manuskryptu: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Ivan Zuna Ostateczna akceptacja manuskryptu: Manfred Kaufmann, Walter Jonat, Jörn Hilfrich, Holger Eidtmann, Günther Gademann, Ivan Zuna, Gunter von Minckwitz Podziękowania Dziękujemy wszystkim naszym chorym, które mają wolę walki ze swoją chorobą i pomagania innym w znajdywaniu lepszych sposobów leczenia. Dziękujemy wszystkim lekarzom, pielęgniarkom i badaczom, którzy przyczynili się do tego badania. Dziękujemy doktorowi Markowi Walkerowi z Complete Medical Communications za pomoc w opracowaniu treści artykułu. 18 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY