(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 238474 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 24.08.07 1117003.2 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:.03.13 Europejski Biuletyn Patentowy 13/12 EP 238474 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/48 (06.01) A61K 9/22 (06.01) A61K 9/32 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Farmaceutyczne postacie dawkowania (30) Pierwszeństwo: 2.08.06 US 840244 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.11.11 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/4 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.12.13 Wiadomości Urzędu Patentowego 13/12 (73) Uprawniony z patentu: Purdue Pharma LP, Stamford, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 238474 T3 RICHARD OWEN MANNION, Furlong, US HAIYONG HUGH HUANG, Princeton, US WILLIAM HENRY MCKENNA, Yonkers, US EDWARD P. O'DONNELL, Basking Ridge, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Piotr Kamiński KAMIŃSKI I PARTNERZY KANCELARIA PATENTOWA ul.jasna 13 0-00 Piaseczno Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

1 1 2 30 3 Opis Techniczna dziedzina wynalazku Przedmiotem wynalazku są farmaceutyczne postacie dawkowania, np. odporna na ingerencję postać dawkowania zawierająca opioid przeciwbólowy oraz sposoby ich wytwarzania, zastosowania i metody leczenia. Stan techniki Produkty farmaceutyczne są czasem przedmiotem naduŝywania. Np. poszczególna dawka agonisty opioidu moŝe być silniejsza przy podaniu pozajelitowym w porównaniu do takiej samej dawki podanej doustnie. Pewne preparaty mogą być przedmiotem ingerencji w celu uzyskania zawartego w nich agonisty opioidu do nielegalnego zastosowania. Preparaty do kontrolowanego uwalniania z agonistą opioidu są czasem rozkruszane lub poddawane ekstrakcji rozpuszczalnikami (np. etanolem) przez naduŝywających leki w celu uzyskania zawartego w nich opioidu do bezpośredniego uwolnienia przy doustnym lub pozajelitowym podaniu. Postacie dawkowania agonisty opioidu z kontrolowanym uwalnianiem, które mogą uwolnić część opioidu po kontakcie z etanolem, mogą takŝe prowadzić u pacjenta do otrzymywania dawki szybciej niŝ to było zamierzone, jeśli pacjent bagatelizuje instrukcje stosowania i jednocześnie z postacią dawkowania spoŝywa alkohol. Nadal występuje w tej dziedzinie zapotrzebowanie na farmaceutyczne doustne postacie dawkowania, zawierające agonistę opioidu bez znaczącej zmiany właściwości uwalniania opioidu przy kontakcie z alkoholem i/lub odporności na kruszenie. Cechy i istota wynalazku Przedmiotem pewnych rozwiązań według wynalazku jest wytworzenie doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierającej aktywny środek taki jak opioid przeciwbólowy, która jest odporna na ingerencję. Przedmiotem pewnych rozwiązań według wynalazku jest wytworzenie doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierającej aktywny środek taki jak opioid przeciwbólowy, która jest odporna na kruszenie.

2 1 2 30 3 Przedmiotem pewnych rozwiązań według wynalazku jest wytworzenie doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierającej aktywny środek taki jak opioid przeciwbólowy, który jest odporny na ekstrakcję alkoholem oraz dawka zostaje wydalona gdy jest jednocześnia uŝyta z alkoholem lub jest w kontakcie z alkoholem. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki lub multicząstek, przy czym tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu, odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multi-cząstek porównawczych. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki lub multicząstek, przy czym tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% etanolu w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością

3 1 2 30 3 uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro zmierzonej w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C bez etanolu, z zastosowaniem odpowiednio spłaszczonej i nie-spłaszczonej tabletki porównawczej lub spłaszczonych i nie-spłaszczonych multicząstek porównawczych. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). Według pewnych takich rozwiązań aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu i kompozycja zawiera więcej niŝ około % (wagowo) chlorowodorku oksykodonu. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden aktywny środek; (2) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (3) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o masie cząsteczkowej niŝszej, na podstawie pomiarów reologicznych, niŝ 00000. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, składający się co najmniej z etapów: (a) łączenia co najmniej

4 1 2 30 3 (1) co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000, i (2) co najmniej jednego aktywnego środka, z wytworzeniem kompozycji; (b) kształtowanie kompozycji z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzanie tego preparatu matrycowego o przedłu- Ŝonym uwalnianiu obejmujące co najmniej etap utwardzania, w którym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się działaniu temperatury, która jest co najmniej taka jak temperatura mięknienia uŝytego poli(tlenku etylenu), przez okres czasu równy co najmniej około 1 minucie. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, składający się co najmniej z etapów: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000, i (2) co najmniej jednego aktywnego środka, z wytworzeniem kompozycji; (b) kształtowanie kompozycji z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzanie tego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu obejmujące co najmniej etap utwardzania, w którym uŝyty poli(tlenek etylenu) co najmniej częściowo się topi. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, W której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed

1 2 30 3 spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multi-cząstek porównawczych. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki i niespłaszczona tabletka porównawcza lub multicząstki porównawcze zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy około i około 40% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, W której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multi-cząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub

6 1 2 30 3 spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% etanolu w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro zmierzonej w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C bez etanolu, z zastosowaniem odpowiednio spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki porównawczej lub spłaszczonych i niespłaszczonych multicząstek porównawczych. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% lub 0% etanolu w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy około i około 40% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i

7 1 2 30 3 (2) co najmniej jeden aktywny środek wybrany spośród opioidowych środków przeciwbólowych; i w którym kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych co najmniej 00000; i (2) mg chlorowodorku oksykodonu; i W którym kompozycja zawiera co najmniej około 8% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 1 mg lub mg chlorowodorku oksykodonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 40 mg chlorowodorku oksykodonu; i W której kompozycja zawiera co najmniej około 6% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu-

8 1 2 30 3 Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych co najmniej 00000; i (2) 60 mg lub 80 mg chlorowodorku oksykodonu; i W której kompozycja zawiera co najmniej około 60% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 8 mg chlorowodorku hydromorfonu; i w którym kompozycja zawiera co najmniej około 94% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 12 mg chlorowodorku hydromorfonu; i w którym kompozycja zawiera co najmniej około 92% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i

9 1 2 30 3 (2) 32 mg chlorowodorku hydromorfonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 90% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden aktywny środek wybrany spośród opioidowych środków przeciwbólowych; (2) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (3) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, poniŝej 00000. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 800000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek wybrany spośród takich opioidowych środków przeciwbólowych; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek; i

1 2 30 3 w której preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddany próbie twardości metodą wciskania wgłębnika wykazuje odporność na siłę nacisku co najmniej około 1 N. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek; i w której preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddany próbie twardości metodą wciskania wgłębnika charakteryzuje się głębokością penetracji do odległości złamania równą co najmniej około 1,0 mm. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia, w którym postać dawkowania według wynalazku zawierającą opioid przeciwbólowy podaje się do leczenia bólu potrzebującemu tego pacjentowi. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie postaci dawkowania według wynalazku, zawierających opioid przeciwbólowy, do wytwarzania leków do leczenia bólu. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, w przybliŝeniu co najmniej 00000, jako materiału tworzącego matrycę do wytwarzania stałej doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierającej aktywny składnik wybrany spośród opioidów, do nadawania stałej doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu wytrzymałości na ekstrakcję alkoholem. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, składający się co najmniej z etapów: (a) łączenia co najmniej

11 1 2 30 3 (1) co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej wynoszącej na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000, i (2) co najmniej jednego aktywnego środka; z wytworzeniem kompozycji; (b) kształtowanie kompozycji z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzanie tego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu obejmujące co najmniej etap utwardzania, w którym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się działaniu temperatury, co najmniej takiej jak temperatura topnienia uŝytego poli(tlenku etylenu), przez czas równy co najmniej minut. Zgodnie z pewnymi rozwiązaniami według wynalazku stała farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu występuje do zastosowania jako czopek. Termin przedłuŝone uwalnianie określony dla celów według wynalazku odnosi się do produktów, które komponuje się w celu wytworzenia leku dostępnego w przedłuŝonym okresie po przyjęciu pokarmu, tym samym umoŝliwiając zmniejszenie częstotliwości dawkowania w porównaniu z lekiem przedstawionym jako typowa postać dawkowania (np. w postaci roztworu lub postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu). Termin o natychmiastowym uwalnianiu określony dla celów według wynalazku odnosi się do produktów, które komponuje się w celu umoŝliwienia lekowi rozpuszczenie się w zawartości Ŝołądkowo-jelitowej bez zamierzenia opóźnienia lub przedłuŝenia rozpuszczenia lub absorpcji leku. Termin stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu odnosi się do formy podawania obejmującej dawkę jednostkową aktywnego środka w postaci o przedłuŝonym uwalnianiu takiej jak preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu i zawierającą ewentualnie inne środki wspomagające i dodatki typowe w dziedzinie, takie jak powłoka ochronna lub kapsułka itp., i ewentualnie dowolne inne dodatkowe cechy lub składniki stosowane w postaci dawkowania. Jeśli nie wskazano tego inaczej, termin stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu odnosi się do tej postaci dawkowania w nienaruszonej postaci

12 1 2 30 3 np. przed jakąkolwiek ingerencją. Farmaceutyczną postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu moŝe stanowić np. tabletka zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu lub kapsułka zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci multicząstek. Farma- ceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu moŝe zawierać część aktywnego środka w postaci o przedłuŝonym uwalnianiu i inną część aktywnego środka w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, np. jako natychmiastowo uwalniana warstwa aktywnego środka otaczająca postać dawkowania lub natychmiastowo uwalniany składnik włączony w postać dawkowania. Termin preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu dla celów według wynalazku jest określony jako ukształtowana stała postać kompozycji zawierająca co najmniej jeden aktywny środek i co najmniej jeden składnik przedłuŝający uwalnianie taki jak substancja matrycowa o przedłuŝonym uwalnianiu, taka jak np. poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej. Kompozycja moŝe ewentualnie zawierać więcej niŝ te dwa związki, mianowicie następny aktywny środek i dodatkowe związki opóź- niające i/lub inne materiały, obejmujące, lecz nie ograniczone do, poli(tlenki etylenu) o małej masie cząsteczkowej, inne środki wspomagające i dodatki typowe w dziedzinie. Termin biorównowaŝny/biorównowaŝnik określony dla celów według wynalazku odnosi się do postaci dawkowania, dla której średnia geometryczna wartości C max, AUC t, i AUC inf dla aktywnego środka, przy czym 90% przedział ufności oszacowano dla stosunku (próba/odnośnik), mieści się w zakresie 80,00% do 12,00%. Korzystnie, średnie wartości C max, AUC t, i AUC inf mieszczą się w zakresie 80,00% do 12,00% co określa się zarówno w czasie normalnego przyjmowania pokarmu, jak i w czasie poszczenia. Termin poli(tlenek etylenu) określony dla celów według wynalazku odnosi się do poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej wynoszącej co najmniej 00, zmierzonej technikami typowymi w dziedzinie, i korzystnie o masie cząsteczkowej co najmniej 0000. Kompozycje o niŝszej masie cząsteczkowej zazwyczaj odnoszą się do glikoli polietylenowych.

13 1 2 30 3 Termin poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej określony dla celów według wynalazku odnosi się do poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej co najmniej 00000. Dla celu według wynalazku przybliŝona masa cząsteczkowa opiera się na pomiarach reologicznych. UwaŜa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 00000, gdy 2% (wagowo) wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVF, wrzeciono nr 1, przy obrotach na minutę, w temperaturze 2 C wskazuje zakres lepkości od 400 do 800 mpa s (cp). UwaŜa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 00000, gdy 2% (wagowo) wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVF, wrzeciono nr 3, przy obrotach na minutę, w temperaturze 2 C wskazuje zakres lepkości od 00 do 4000 mpa s (cp). UwaŜa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 4000000 gdy 1% (wagowo) wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVF, wrzeciono nr 2, przy 2 obrotach na minutę, w temperaturze 2 C, wskazuje zakres lepkości od 160 do 00 mpa s (cp). UwaŜa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 000000 gdy 1% (wagowo) wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVF, wrzeciono nr 2, przy 2 obrotach na minutę, w temperaturze 2 C wskazuje zakres lepkości od 00 do 700 mpa s (cp). UwaŜa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 7000000 gdy 1% (wagowo) wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVF, wrzeciono nr 2, przy 2 obrotach na minutę, w temperaturze 2 C wskazuje zakres lepkości od 700 do 000 mpa s (cp). UwaŜa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 8000000 gdy 1% (wagowo) wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVF, wrzeciono nr 2, przy 2 obrotach na minutę, w temperaturze 2 C wskazuje zakres lepkości od 000 do 00 mpa s (cp). Biorąc pod uwagę poli(tlenki etylenu) o niŝszej masie cząsteczkowej; uwaŝa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 0000 gdy % (wagowo)

14 1 2 30 3 wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVT, wrzeciono nr 1, przy 0 obrotach na minutę, w temperaturze 2 C wskazuje zakres lepkości od 30 do 0 mpa s (cp) oraz uwaŝa się, Ŝe poli(tlenek etylenu) ma przybliŝoną masę cząsteczkową równą 900,000 gdy % (wagowo) wodny roztwór tego poli(tlenku etylenu), stosując lepkościomierz Brookfielda Model RVF, wrzeciono nr 2, przy 2 obrotach na minutę, w temperaturze 2 C wskazuje zakres lepkości od 8800 do 17600 mpa s (cp). Termin poli(tlenek etylenu) o małej masie cząsteczkowej określony dla celów według wynalazku odnosi się do poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej, na podstawie przedstawionych powyŝej pomiarów reologicznych, poniŝej 00000. Termin bezpośrednie upakowanie określony dla celów według wynalazku odnosi się do procesu tabletkowania, w którym tabletka lub dowolna inna upakowana postać dawkowania jest wykonana według procesu obejmującego etapy suchego zmieszania związków i tabletkowania suchej mieszanki z wytworzeniem postaci dawkowania, np. z zastosowaniem mieszanki dyfuzyjnej i/lub mieszania konwekcyjnego (np. Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum). Termin warstwa swobodnie płynących tabletek określony dla celów według wynalazku odnosi się do zbioru tabletek, które są utrzymywane w ruchu w stosunku do innych, np. w bębnie do powlekania przy odpowiedniej szybkości obrotu lub w złoŝu fluidalnym tabletek. Warstwa swobodnie płynących tabletek korzystnie zmniejsza lub zapobiega sklejaniu się tabletek. Termin spłaszczanie oraz terminy pokrewne uŝyte w kontekście spłaszczania tabletek lub innych postaci dawkowania, według wynalazku oznacza, Ŝe tabletkę poddaje się działaniu siły skierowanej prostopadle do jej średnicy i zasadniczo w jednej linii z grubością np. tabletki. Jeśli nie zaznaczono inaczej, siła moŝe być przykładana z zastosowaniem prasy stołowej typu Carver, w zakresie koniecznym do osiągnięcia docelowego spłaszczenia/zmniejszenia grubości. Zgodnie z pewnymi rozwiązaniami według wynalazku, spłaszczenie nie powo-

1 1 2 30 3 duje rozpadu tabletki na kawałki, jednakŝe mogą pojawić się zagłębienia w krawędziach i pęknięcia. Spłaszczenie odnosi się do grubości spłaszczonej tabletki w porównaniu z grubością niespłaszczonej tabletki wyraŝonej w % grubości, na podstawie grubości niespłaszczonej tabletki. Oprócz tabletki, spłaszczenie moŝna stosować dla dowolnych postaci dawkowania, przy czym stosuje się siłę skierowaną w jednej linii z najmniejszą średnicą (np. grubością) w stosunku do przedmiotu, gdy przedmiot ma kształt zasadniczo inny niŝ sferyczny oraz z dowolnego kierunku, gdy przedmiot jest o kształcie sferycznym. Spłaszczenie odnosi się do grubości/najmniejszej średnicy spłaszczonego przedmiotu w porównaniu z grubością/najmniejszą średnicą niespłaszczonego przedmiotu wyraŝoną w % grubości, na podstawie grubości/najmniejszej średnicy niespłaszczonego przedmiotu, gdy początkowy przedmiot jest niesferyczny, lub % grubości, na podstawie niespłaszczonej średnicy przedmiotu, gdy początkowy przedmiot ma kształt sferyczny. Grubość mierzy się z zastosowaniem grubościomierza (np. grubościomierza cyfrowego lub elektronicznej suwmiarki). Tabletki przedstawione na Fig. 4 do 6 zostały spłaszczone z zastosowaniem prasy stołowej typu Carter. Początkowy kształt tabletek pokazano na Fig. 1 do 3 po lewej stronie fotografii. W pewnych rozwiązaniach według wynalazku, w celu spłaszczenia tabletki/postaci dawkowania, oprócz prasy stołowej, moŝna równieŝ stosować młotek. W takim procesie spłaszczania stosuje się ręczne uderzenia młotkiem, działając siłą w jednej linii z grubością np. tabletki. Spłaszczenie odnosi się do grubości/najmniejszej średnicy spłaszczonego przedmiotu w porównaniu z przedmiotem niespłaszczonym wyraŝonej w % grubości, na podstawie grubości/najmniejszej średnicy niespłaszczonego przedmiotu gdy początkowy przedmiot jest niesferyczny, lub % grubości, na podstawie niespłaszczonej średnicy gdy początkowy przedmiot jest sferyczny. Grubość mierzy się z zastosowaniem grubościomierza (np. cyfrowego grubościomierza lub elektronicznej suwmiarki). W przeciwnym przypadku, gdy bada się wytrzymałość tabletki na kruszenie lub twardość tabletki, jak opisano w Remington s Pharmaceutical Sciences, wydanie 18, 1990, Rozdział 89 Oral Solid Dosage Forms, str. 1633-166, które

16 1 2 30 3 załącza się tu na zasadzie odsyłacza, stosując urządzenie Schleuniger, tabletkę/postać dawkowania umieszcza się pomiędzy parą ułoŝonych równolegle płaskich płytek, i płytki ściska się tak, aby stosowana siła działała prostopadle do grubości i w linii średnicy tabletki, tym samym zmniejszając średnicę tabletki. Tak zmniejszona średnica jest opisana w % średnicy, na podstawie średnicy tabletki przed przeprowadzeniem badań wytrzymałości na kruszenie. Wytrzymałość na kruszenie lub twardość tabletki określa się jako siłę przy której badana tabletka/postać dawkowania kruszy się. Tabletki/postacie dawkowania, które nie ulegają skruszeniu, lecz które z uwagi na stosowaną siłę ulegają odkształceniu, określane są jako odporne na kruszenie przy zastosowaniu tej konkretnej siły. Kolejnym testem prowadzonym w celu określenia wytrzymałości tabletek/postaci dawkowania jest próba twardości metodą wciskania wgłębnika z zastosowaniem analizatora tekstury, takiego jak analizator tekstury TA-XT2 (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 83). W tej metodzie, tabletki/postacie dawkowania umieszcza się na nierdzewnym statywie o lekko wklęsłej powierzchni i następnie penetruje opadającą sondą analizatora tekstury, taką jak sonda kulista TA-8A ze stali nierdzewnej o średnicy 1/8 cala. Przed rozpoczęciem pomiaru, tabletki układa się w linii bezpośrednio pod sondą, tak, aby opadająca sonda wnikała w tabletki centralnie, np. w środek tabletki, i tak, aby siła, z jaką działa sonda była skierowana prostopadle do średnicy i zgodnie z kierunkiem zgodnym z grubością tabletki. Najpierw sonda analizatora tekstury zaczyna się przemieszczać w kierunku próbki tabletki z prędkością wstępną. Gdy sonda dotrze do powierzchni tabletki i zostanie osiągnięta nastawiona siła wyzwalająca, sonda wniknie w tabletkę ze swoją prędkością testową. Dla kaŝdej głębokości, na jaką wnika sonda jest mierzona siła nacisku i dane te są rejestrowane dla kaŝdej głębokości, na jaką wniknęła sonda, określanej później jako odległość. Gdy sonda osiąga poŝądaną maksymalną głębokość penetracji, zmienia kierunek i porusza się w odwrotnym kierunku z prędkością końcową. W tym czasie zbierane są następne dane. Siłę kruszenia określa się jako siłę, przy której na diagramie siła/odległość występuje pierwsze maksimum lokalne

17 1 2 30 3 i oblicza się stosując np. oprogramowanie analizatora tekstury Texture Expert Exceed, Version 2,64 English. Bez wiązania się z Ŝadną szczególną teorią, uwaŝa się, Ŝe w tym punkcie w tabletce/postaci dawkowania występuje pewne uszkodzenie strukturalne w postaci pęknięcia. JednakŜe, zgodnie z pewnymi rozwiązaniami według wynalazku, pęknięte tabletki/ postacie dawkowania pozostają spoiste, co dowiedziono kontynuując badania wytrzymałości z zastosowaniem opadającej sondy. Odpowiednia odległość przy pierwszym maksimum lokalnym odnosi się do głębokości penetracji do pęknięcia. Dla celów pewnych rozwiązań według wynalazku, termin wytrzymałość na kruszenie odnosi się do twardości tabletki/ postaci dawkowania tj. korzystnie zmierzonej z zastosowaniem urządzenia Schleuniger, podczas gdy termin siła kruszenia odzwierciedla wytrzymałość tabletki/postaci dawkowania tj. korzystnie zmierzonej w próbie twardości metodą wciskania wgłębnika z zastosowaniem analizatora tekstury. Kolejnym parametrem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu, który moŝe pochodzić z opisanej powyŝej próby twardości metodą wciskania wgłębnika jest praca, jaką naleŝy wykonać względem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w opisanej powyŝej próbie twardości metodą wciskania wgłębnika. Wartość pracy odpowiada całkowitej przyłoŝonej sile przez odległość. Termin odporny na kruszenie określa się dla celów pewnych rozwiązań według wynalazku w odniesieniu do postaci dawkowania, które mogą zostać co najmniej spłaszczone z zastosowaniem opisanej powyŝej prasy stołowej bez rozkruszenia do nie więcej niŝ około 60% grubości, korzystnie nie więcej niŝ około 0% grubości, bardziej korzystne nie więcej niŝ około 40% grubości, bardziej korzystne nie więcej niŝ około 30% grubości i najkorzystniej nie więcej niŝ około % grubości, % grubości lub % grubości. Dla celów pewnych rozwiązań według wynalazku postacie dawkowania odnoszą się do odpornych na ekstrakcję alkoholem gdy odpowiednie postacie dawkowania zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% etanolu w

18 1 2 30 3 temperaturze 37 C, charakteryzującą się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 0, godzinie rozpuszczania, korzystnie po 0, i 0,7 godziny, bardziej korzystne po 0,, 0,7 i 1 godzinie, nawet bardziej korzystne po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny i najkorzystniej po 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów lub korzystnie nie więcej niŝ około 1% punktów w kaŝdym z wymienionych punktów czasowych od odpowiadającej szybkości rozpuszczenia in-vitro zmierzonej w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C bez etanolu. Termin odporny na ingerencję dla celów według wynalazku odnosi się do postaci dawkowania, które co najmniej zapewniają zdefiniowaną powyŝej wytrzymałość na kruszenie lub wytrzymałość na ekstrakcję alkoholem, korzystnie obie, i mogą się posiadać dodatkowe cechy odporności na ingerencję. Dla celów według wynalazku termin aktywny środek określa się jako farmaceutycznie aktywną substancję, która obejmuje bez ograniczenia opioidowe środki przeciwbólowe. Dla celów według wynalazku, termin opioidowy środek przeciwbólowy obejmuje pojedyncze związki i kompozycje związków wybrane spośród grupy opioidów wykazujące właściwości przeciwbólowe, takie jak jeden pojedynczy agonista opioidu lub kombinacja agonistów opioidu, jeden pojedynczy układ agonista opioidu-antagonista lub kombinacja układów agonista opioidu-antagoniści, lub jeden pojedynczy częściowy agonista opioidu lub kombinacja częściowych agonistów opioidu i kombinacje agonistów opioidu, układów agonista opioiduantagoniści i częściowych agonistów opioidu z jednym lub więcej antagonistami opioidu, ich stereoizomery, etery lub estry, sole, hydraty i solwaty, kompozycje dowolnych z powyŝszych, i tym podobne. Ujawniony tu wynalazek szczególnie obejmuje zastosowanie opioidowego środka przeciwbólowego w postaci jego dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują między innymi sole kwasów nieorganicznych takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan itp.; sole kwasów organicznych

19 1 2 30 3 takie jak mrówczan, octan, trifluorooctan, maleinian, winian itp.; sulfoniany takie jak metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, itp.; sole aminokwasowe takie jak argininian, asparginian, glutaminian itp., i sole metali takie jak sól sodowa, sól potasowa, sól cezowa itp.; sole metali ziem alkalicznych takie jak sól wapnia, sól magnezu itp.; sole amin organicznych takie jak sól trietyloaminy, sól pirydyny, sól pikoliny, sól etanoloaminy, sól trietanoloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N -dibenzyloetylenodiaminy itp. Opioidy uŝyte według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrum asymetrii i mogą tworzyć enancjomery, diastereomery, lub inne formy stereoizomeryczne. Wynalazek w zamierzeniu obejmuje zastosowanie wszystkich takich moŝliwych form, jak równieŝ ich mieszanin racemicznych i postaci rozdzielonych oraz ich kompozycji. Gdy opisane tu związki zawierają olefinowe wiązania podwójne lub inne centra geometrycznej asymetrii, wynalazek w zamierzeniu obejmuje oba izomery geometryczne E i Z. Zakresem wynalazku objęte są równieŝ wszystkie tautomery. Stosowany tu termin stereoizomery odnosi się ogólnie do wszystkich izomerów poszczególnych cząsteczek róŝniących się jedynie orientacją swoich atomów w przestrzeni. Dotyczy to takŝe enancjomerów i izomerów związków, które w swojej budowie mają więcej niŝ jedno centrum chiralne, a które nie są lustrzanymi odbiciami innych (diastereomery). Termin centrum chiralne odnosi się do atomu węgla, do którego przyłączone są cztery róŝne podstawniki. Termin enancjomer lub enancjomeryczny odnosi się do cząsteczki, która nie nakłada się na swoje odbicie lustrzane, i zatem jest optycznie czynna, przy czym enancjomer skręca płaszczyznę światła spolaryzowanego w jednym kierunku, a cząsteczka będąca jego odbiciem lustrzanym skręca płaszczyznę światła spolaryzowanego w przeciwnym kierunku. Termin racemiczny odnosi się do optycznie nieczynnej mieszaniny równych części enancjomerów. Termin rozdzielanie odnosi się do rozdzielania mieszaniny lub wzbogacenia lub zuboŝenia mieszaniny w jedną z dwóch postaci enancjomerycznych cząsteczki.

1 2 30 3 Przydatni według wynalazku agoniści opioidu obejmują między innymi takie jak alfentanyl, alliloprodyna, alfaprodyna, anilerydyna, benzylomorfina, bezytramid, buprenorfina, butorfanol, klonitazen, kodeina, dezomorfina, dekstromoramid, dezocyna, diampromid, diamorfon, dihydrokodeina, dihydromorfina, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylu, dipipanon, eptazocyna, etoheptazyna, etylometylotiambuten, etylomorfina, etonitazen, etorfina, dihydroetorfina, fentanyl i pochodne, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydyna, izometadon, ketobemidon, leworfanol, lewofenacylomorfan, lofentanyl, meperydyna, meptazinol, metazocyna, metadon, metopon, morfina, myrofyna, narceina, nikomorfina, norleworfanol, normetadon, nalorfina, nalbufen, normorfina, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaweretum, pentazocyna, fenadokson, fenomorfan, fenazocyna, fenoperydyna, piminodyna, pirytramid, profeptazyna, promedol, properydyna, propoksyfen, sufentanyl, tilidyna, tramadol, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty oraz mieszaniny dowolnych z powyŝszych i tym podobne. Antagoniści opioidów przydatni w połączeniu z agonistami opioidu opisanymi powyŝej stanowią np. nalokson, naltrekson i nalmefen lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty oraz mieszaniny dowolnych z powyŝszych, itp. W pewnych rozwiązaniach stosuje się np. kombinację chlorowodorku oksykodonu i chlorowodorku naloksonu w stosunku 2:1. W pewnych rozwiązaniach, opioid przeciwbólowy jest wybrany spośród takich jak kodeina, morfina, oksykodon, hydrokodon, hydromorfon lub oksymorfon lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty, lub mieszaniny dowolnych z powyŝszych, itp. W pewnych rozwiązaniach, opioid przeciwbólowy stanowi oksykodon, hydromorfon lub oksymorfon lub jego sól taka jak np. chlorowodorek. Postać dawkowania zawiera od około mg do około 00 mg chlorowodorku oksykodonu, od około 1 mg do około 0 mg chlorowodorku hydromorfonu lub od około mg do około 00 mg chlorowodorku oksymorfonu. Jeśli stosuje się inne sole, pochodne lub postaci, moŝna stosować równomolowe ilości dowolnej innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub

21 1 2 30 3 pochodnej lub postaci obejmującej, lecz nie ograniczającej do, hydraty i solwaty lub wolną zasadę. Postać dawkowania zawiera np. mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksykodonu lub równomolowe ilości dowolnej innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, pochodnej lub postaci, obejmującej lecz nie ograniczanej do, hydraty i solwaty lub wolną zasadę. Postać dawkowania zawiera np. mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksymorfonu lub równomolowe ilości dowolnej innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, pochodnej lub postaci, obejmującej lecz nie ograniczając do, hydraty i solwaty lub wolną zasadę. Postać dawkowania zawiera np. 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg lub 64 mg chlorowodorku hydromorfonu lub równomolowe ilości dowolnej innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, pochodnej lub postaci, obejmującej lecz nie ograniczonej do, hydraty i solwaty lub wolną zasadę. W zgłoszeniach WO 0/097801 A1, US 7129248 B2 i US 06/0173029 A1, przy czym wszystkie niniejszym załącza się na zasadzie odsyłacza, opisano proces wytwarzania chlorowodorku oksykodonu o poziomie 14-hydroksykodeinonu poniŝej około 2 ppm, korzystnie poniŝej około 1 ppm, poniŝej około ppm, lub poniŝej około ppm, korzystniej poniŝej około 2 ppm, poniŝej około 1 ppm, poniŝej około 0, ppm lub poniŝej około 0,2 ppm. Stosowany tu termin ppm oznacza części na milion. Biorąc pod uwagę 14-hydroksykodeinon, ppm oznacza części 14-hydroksykodeinonu na milion w poszczególnej próbce produktu. Poziom 14-hydroksykodeinonu moŝna określić dowolną metodą znaną w tej dziedzinie, korzystnie stosując analizę HPLC z detekcją UV. W pewnych rozwiązaniach według wynalazku, w których aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu, stosuje się chlorowodorek oksykodonu o poziomie 14-hydroksykodeinonu poniŝej około 2 ppm, korzystnie poniŝej około 1 ppm, poniŝej około ppm, lub poniŝej około ppm, korzystniej poniŝej około 2 ppm, poniŝej około 1 ppm, poniŝej około 0, ppm lub poniŝej około 0,2 ppm.

22 1 2 30 3 W pewnych innych rozwiązaniach zgodnie z wynalazkiem moŝna stosować inny terapeutycznie aktywny środek, w połączeniu z opioidami lub zamiast opioidów. Przykłady takich terapeutycznie aktywnych środków obejmują środki przeciwhistaminowe (np. dimenhydrynian, difenhydramina, chlorfeniramina i maleinian dekschlorfeniraminy), niesteroidowe środki przeciwzapalne (np. naproksen, diklofenak, indometacyna, ibuprofen, sulindak, inhibitory Cox-2) i acetaminofen, środki przeciwwymiotne (np. metoklopramid, metylonaltrekson), środki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, meprobamat i nitrazepam), środki rozszerzające naczynia (np. nifedypina, papaweryna, diltiazem i nikardypina), środki przeciwkaszlowe i wykrztuśne (np. fosforan kodeiny), środki przeciwastmowe (np. teofilina), środki zobojętniające kwasy, środki przeciwskurczowe (np. atropina, skopolamina), leki przeciwcukrzycowe (np. insulina), diuretyki (np. kwas etakrynowy, bendroflutiazyd), środki przeciwniskociśnieniowe (np. propranolol, klonidyna), środki przeciwnadciśnieniowe (np. klonidyna, metylodopa), środki rozszerzające oskrzela (np. albuterol), steroidy (np. hydrokortyzon, triamcinolon, prednizon), antybiotyki (np. tetracyklina), środki przecihemoroidalne, środki nasenne, środki psychotropowe, środki przeciwbiegunkowe, leki rozpuszczające śluz, środki uspokajające, leki ułatwiające oddychanie (np. pseudoefedryna), środki przeczyszczające, witaminy, środki pobudzające (obejmujące środki zmniejszające łaknienie takie jak fenylopropanolamina) i kannabinoidy, jak równieŝ ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty, i solwaty. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie jako aktywnego środka inhibitorów Cox-2, w połączeniu z opioidowymi środkami przeciwbólowymi lub zamiast opioidów przeciwbólowych, np. zastosowanie inhibitorów Cox-2, takich jak meloksikam (1,1-ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(- metylo-2-tiazolilo)-2h-1,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu), jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr /06347 i 11/82938, który niniejszym załącza się na zasadzie odsyłacza, nabumeton (4-(6-metoksy-2-naftylo)-2-butanon), jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr /06348, który niniejszym załącza się tu na zasadzie

23 1 2 30 3 odsyłacza, celekoksyb (4-[-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonoamid), jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 11/698394, który niniejszym załącza się tu na zasadzie odsyłacza, nimesulid (N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonoamid), jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr /07630, który niniejszym załącza się tu na zasadzie odsyłacza, i N-[3- (formyloamino)-4-okso-6-fenoksy-4h-1-benzopiran-7-ylo]metanosulfonoamid (T-614), jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr /07632, który niniejszym załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Wynalazek jest takŝe ukierunkowany na postacie dawkowania wykorzystujące aktywny środek taki jak np. benzodiazepiny, barbiturany lub amfetaminy. Środki te moŝna łączyć z odpowiednimi antagonistami. Termin benzodiazepiny odnosi się do benzodiazepiny i leków, które są pochodnymi benzodiazepiny, które są zdolne do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Benzodiazepiny obejmują między innymi alprazolam, bromazepam, chlordiazepoksyd, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kwazepam, temazepam, triazolam, metylofenidat jak równieŝ ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty oraz ich mieszaniny. Antagoniści benzodiazepin, które moŝna stosować według wynalazku, obejmują między innymi flumazenil jak równieŝ farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty, i solwaty. Termin barbiturany odnosi się do uspokajających leków hipnotycznych pochodzących od kwasu barbiturowego (2,4,6,- trioksoheksahydropirymidyny). Barbiturany obejmują między innymi amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metoheksytal, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital i jak równieŝ ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty oraz ich mieszaniny. Antagoniści barbituranów, które moŝna stosować według wynalazku obejmują między innymi amfetaminy jak równieŝ farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty. Termin środki stymulujące odnosi się do leków, które stymulują ośrodkowy układ nerwowy. Środki stymulujące obej-

24 1 2 30 3 mują między innymi amfetaminy, takie jak amfetamina, kompleks dekstroamfetamina-ŝywica, dekstroamfetamina, metamfetamina, metylofenidat jak równieŝ ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty oraz ich mieszaniny. Antagoniści środków stymulujących, które moŝna stosować według wynalazku obejmują między innymi benzodiazepiny, jak równieŝ ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty. Krótki opis rysunków Na fig. 1 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.1 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) przed (lewa strona) i po (prawa strona) przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie z zastosowaniem urządzenia Schleuniger Model 6D. Na fig. 2 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.2 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) przed (lewa strona) i po (prawa strona) przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie z zastosowaniem urządzenia Schleuniger Model 6D. Na fig. 3 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.3 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) przed (lewa strona) i po (prawa strona) przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie z zastosowaniem urządzenia Schleuniger Model 6D. Na fig. 4 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.1 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) po spłaszczeniu tabletki z zastosowaniem ręcznej prasy stołowej firmy Carver (jednostka hydrauliczna model #3912). Na fig. przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.2 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) po spłaszczeniu z zastosowaniem ręcznej prasy stołowej firmy Carver (jednostka hydrauliczna model #3912). Na fig. 6 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.3 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) po spłaszczeniu z zastosowaniem ręcznej prasy stołowej firmy Carver (jednostka hydrauliczna model #3912). Na fig. 7 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7,1 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) po ręcznych uderzeniach młotkiem.

2 1 2 30 3 Na fig. 8 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.2 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) po ręcznych uderzeniach młotkiem. Na fig. 9 przedstawiono zdjęcie tabletki według przykładu 7.3 z góry (widok wzdłuŝ linii zgodnej z grubością tabletki) po ręcznych uderzeniach młotkiem. Na fig. zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.1. Na fig. 11 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.2. Na fig. 12 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.3. Na fig. 13 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.4. Na fig. 14 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.. Na fig. 1 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.1. Na fig. 16 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.2. Na fig. 17 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.3. Na fig. 18 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.4. Na fig. 19 zilustrowano diagram przedstawiający profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.. Na fig. zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 13.1 (utwardzana przez 30 minut, niepowleczona). Na fig. 21 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 13.2 (utwardzana przez 30 minut, niepowleczona). Na fig. 22 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 13.3 (utwardzana przez 30 minut, niepowleczona).

26 1 2 30 3 Na fig. 23 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 13.4 (utwardzana przez 30 minut, niepowleczona). Na fig. 24 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 13. (utwardzana przez 30 minut, niepowleczona). Na fig. 2 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 17.1 (utwardzana przez 1 minut w temperaturze 72 C, powleczona). Na fig. 26 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 18.2 (utwardzana przez 1 minut w temperaturze 72 C, powleczona). Na fig. 27 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 14.1 (utwardzana przez 1 godzinę, powleczona). Na fig. 28 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 14.2 (utwardzana przez 1 godzinę, powleczona). Na fig. 29 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 14.3 (utwardzana przez 1 godzinę, powleczona). Na fig. 30 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 14.4 (utwardzana przez 1 godzinę, powleczona). Na fig. 31 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 14. (utwardzana przez 1 godzinę, powleczona). Na fig. 32 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z

27 1 2 30 3 zastosowaniem tabletki według przykładu 16.1 (utwardzana przez 1 minut, powleczona). Na fig. 33 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu przeprowadzonej z zastosowaniem tabletki według przykładu 16.2 (utwardzana przez 1 minut, powleczona). Na fig. 34 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu 21 przeprowadzonych z zastosowaniem tabletki według przykładu 16.1 (utwardzana przez 1 minut, powleczona) oraz dostępnej na rynku tabletki OxyContinu 60 mg. Na fig. 3 zilustrowano diagram próby twardości metodą wciskania wgłębnika według przykładu 21 przeprowadzonych z zastosowaniem tabletki według przykładu 16.2 (utwardzana przez 1 minut, powleczona) oraz dostępnej na rynku tabletki OxyContinu 80 mg. Na fig. 36 wskazuje średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali liniowej [Populacja: pełna analiza (stan po posiłku)] według przykładu 26. Na fig. 37 wskazuje średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali logarytmiczno-liniowej [Populacja: pełna analiza (stan po posiłku)] według przykładu 26. Na fig. 38 wskazuje średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali liniowej [Populacja: pełna analiza (stan na czczo)] według przykładu 26. Na fig. 39 wskazuje średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali logarytmiczno-liniowej [Populacja: pełna analiza (stan na czczo)] według przykładu 26. Na fig. 40 przedstawiono reprezentatywne zdjęcia rozkruszonej tabletki OxyContinu mg i rozkruszonej tabletki według przykładu 7.2, według przykładu 27. Na fig. 41 przedstawiono reprezentatywne zdjęcia zmielonej tabletki według przykładu 7.2 oraz tabletki OxyContinu mg przed i po rozpuszczaniu przez 4 minut, według przykładu 27.

28 1 2 30 3 Na fig. 42 przedstawiono profile rozpuszczania zmielonej tabletki według przykładu 7.2 i rozkruszonej tabletki OxyContinu mg, według przykładu 27. Na fig. 43 przedstawiono wykres rozkładu według wielkości cząstek zmielonej tabletki (OxyContin mg, tabletki według przykładu 7.2 i Przykładu 14.), według przykładu 27. Szczegółowy opis W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający co najmniej etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000, i (2) co najmniej jednego aktywnego środka, z wytworzeniem kompozycji (b) kształtowanie kompozycji z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzanie tego preparatu matrycowego o przedłu- Ŝonym uwalnianiu obejmujące co najmniej etap utwardzania, w którym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się działaniu temperatury, która jest co najmniej temperaturą mięknienia uŝytego poli(tlenku etylenu), przez okres czasu równy co najmniej około 1 minucie. Korzystnie, utwardzanie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. W pewnych rozwiązaniach wynalazek dotyczy procesu przygotowania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierającego co najmniej etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) co najmniej jednego aktywnego środka, z wytworzeniem kompozycji; (b) kształtowanie kompozycji z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu; i

29 1 2 30 3 (c) utwardzanie tego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu obejmujące co najmniej etap utwardzania, w którym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się działaniu temperatury, która jest co najmniej temperaturą mięknienia uŝytego poli(tlenku etylenu), przez okres czasu równy co najmniej minut. Korzystnie, utwardzanie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający co najmniej etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000, i (2) co najmniej jednego aktywnego środka, z wytworzeniem kompozycji; (b) kształtowanie kompozycji z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzanie tego preparatu matrycowego o przedłu- Ŝonym uwalnianiu obejmujące co najmniej etap utwardzania, w którym uŝyty poli(tlenek etylenu) co najmniej częściowo się topi. Korzystnie, utwardzanie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. W pewnych rozwiązaniach kompozycja jest kształtowana według etapu b) z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki. Przy kształtowaniu preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w postać tabletki moŝna stosować proces bezpośredniego upakowania. Bezpośrednie upakowanie jest efektywnym i prostym procesem kształtowania tabletek, w którym unika się etapów takich jak mokra granulacja. MoŜna jednak stosować dowolny znany w dziedzinie proces wytwarzania tabletek, taki jak mokra granulacja i późniejsza kompresja granulek z wytworzeniem tabletek. W jednym rozwiązaniu, utwardzanie preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu według etapu c) zawiera co najmniej etap utwardzania, w którym poli(tlenek etylenu) o duŝej masie

30 1 2 30 3 cząsteczkowej w preparacie matrycowym o przedłuŝonym uwalnianiu co najmniej częściowo się topi. Np. co najmniej około % lub co najmniej około 30% poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej w preparacie matrycowym o przedłuŝonym uwalnianiu topi się. Korzystnie, topi się co najmniej około 40% lub co najmniej około 0%, korzystniej co najmniej około 60%, co najmniej około 7% lub co najmniej około 90% poli- (tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej w preparacie matrycowym o przedłuŝonym uwalnianiu. W korzystnym rozwiązaniu, topi się około 0% poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej. W innych rozwiązaniach, utwardzanie preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu według etapu c) obejmuje co najmniej etap utwardzania, przy czym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się działaniu podwyŝszonej temperatury przez pewien okres czasu. W takich rozwiązaniach, temperatura stosowana według etapu c), tj. temperatura utwardzania, jest co najmniej tak wysoka jak temperatura mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej. Bez wiązania się z Ŝadną szczególną teorią przyjmuje się, Ŝe utwardzanie w temperaturze, która jest co najmniej tak wysoka jak temperatura mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej powoduje, Ŝe cząstki poli(tlenku etylenu) co najmniej przylegają do siebie lub nawet się stapiają. Według pewnych rozwiązań temperatura utwardzania wynosi co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C lub mieści się w zakresie od około 62 C do około 90 C lub od około 62 C do około 8 C lub od około 62 C do około 80 C lub od około 6 C do około 90 C lub od około 6 C do około 8 C lub od około 6 C do około 80 C. Temperatura utwardzania korzystnie mieści się w zakresie od około 68 C do około 90 C lub od około 68 C do około 8 C lub od około 68 C do około 80 C, korzystniej od około 70 C do około 90 C lub od około 70 C do około 8 Cor od około 70 C do około 80 C, najkorzystniej od około 72 C do około 90 C lub od około 72 C do około 8 C lub od około 72 C do około 80 C. Temperatura utwardzania moŝe być równa co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C, lecz niŝsza niŝ około 90 C lub niŝsza niŝ około 80 C. Korzystnie, temperatura mieści się w zakresie od około 62 C do około 72 C, w

31 1 2 30 3 szczególności od około 68 C do około 72 C. Korzystnie, temperatura utwardzania jest co najmniej tak wysoka jak dolna granica zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej lub co najmniej około 62 C lub co najmniej około 68 C. Korzystniej, temperatura utwardzania mieści się w zakresie temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej lub wynosi co najmniej około 70 C. Nawet korzystniej, temperatura utwardzania jest co najmniej tak wysoka jak górna granica zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej lub wynosi co najmniej około 72 C. W alternatywnym rozwiązaniu, temperatura utwardzania przekracza górną granicę zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. temperatura utwardzania wynosi co najmniej około 7 C lub co najmniej około 80 C. W tych rozwiązaniach, gdzie utwardzanie preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu według etapu c) obejmuje co najmniej etap utwardzania, przy czym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się działaniu podwyŝszonej temperatury przez pewien okres czasu, ten okres jest określany poniŝej jako czas utwardzania. W celu pomiaru czasu utwardzania określa się punkt początkowy i końcowy etapu utwardzania. Dla celów według wynalazku, punkt początkowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy zostaje osiągnięta temperatura utwardzania. W pewnych rozwiązaniach, profil temperaturowy podczas etapu utwardzania przyjmuje postać plateau pomiędzy punktem początkowym i punktem końcowym procesu utwardzania. W takich rozwiązaniach punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy ogrzewanie jest zatrzymane lub co najmniej zmniejszone, np. przez zakończenie lub zmniejszenie ogrzewania i/lub rozpoczęcie następnego etapu oziębiania, temperatura spada poniŝej temperatury utwardzania o więcej niŝ około C i/lub poniŝej dolnej granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C. Gdy temperatura utwardzania zostanie osiągnięta i rozpocznie się etap utwardzania, w przebiegu etapu utwardzania mogą wystąpić odchylenia od temperatury utwardzania. Takie odchylenia są

32 1 2 30 3 akceptowalne dopóki ich wartość nie przekroczy około ± C, korzystnie około ±6 C, i korzystniej około ±3 C. Np. jeśli ma być utrzymywana temperatura utwardzania równa co najmniej około 7 C, mierzona temperatura moŝe chwilowo wynosić do około 8 C, korzystnie około 81 C i korzystniej około 78 C, oraz mierzona temperatura moŝe takŝe chwilowo spadać do około 6 C, korzystnie około 69 C i korzystniej około 72 C. W przypadkach większego obniŝenia temperatury i/lub w przypadkach, gdy temperatura spada poniŝej dolnej granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C, etap utwardzania zostaje przerwany, tj. zostaje osiągnięty punkt końcowy. Utwardzanie moŝna wznowić przez ponownie osiągnięcie temperatury utwardzania. W innych rozwiązaniach, profil temperaturowy podczas etapu utwardzania wskazuje przebieg paraboliczny lub trójkątny pomiędzy punktem początkowym i punktem końcowym procesu utwardzania. Oznacza to, Ŝe po punkcie początkowym, tj. punkcie w czasie, gdy zostaje osiągnięta temperatura utwardzania, temperatura następnie wzrasta, aby osiągnąć maksimum, i następnie maleje. W takich rozwiązaniach, punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy temperatura spada poniŝej temperatury utwardzania. W tym kontekście naleŝy zaznaczyć, Ŝe zaleŝnie od aparatury stosowanej w procesie utwardzania, która poniŝej jest określana jako urządzenie do utwardzania, mogą być mierzone róŝne wartości temperatury w celu scharakteryzowania temperatury utwardzania. W pewnych rozwiązaniach, etap utwardzania moŝe przebiegać w piecu. W takich rozwiązaniach, mierzy się temperaturę wewnątrz pieca. Na tej podstawie, gdy etap utwardzania zachodzi w piecu, temperaturę utwardzania określa się jako docelową temperaturę osiąganą wewnątrz pieca i punkt początkowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy wewnątrz pieca zostanie osiągnięta temperatura utwardzania. Punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako (1) punkt w czasie, gdy ogrzewanie jest zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura wewnątrz pieca maleje poniŝej temperatury utwardzania o więcej niŝ około C i/ lub poniŝej

33 1 2 30 3 dolnej granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać plateau lub (2) punkt w czasie, gdy temperatura wewnątrz pieca maleje poniŝej temperatury utwardzania, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać paraboliczną lub trójkątną. Korzystnie, etap utwardzania rozpoczyna się, gdy temperatura wewnątrz pieca osiąga temperaturę utwardzania równą co najmniej około 62 C, co najmniej około 68 C lub co najmniej około 70 C, korzystniej co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C. W korzystnych rozwiązaniach, profil temperaturowy podczas etapu utwardzania przyjmuje postać plateau, przy czym temperatura utwardzania, tj. temperatura wewnątrz pieca, wynosi korzystnie co najmniej około 68 C, np. około 70 C lub około 72 C lub około 73 C, lub mieści się w zakresie od około 70 C do około 7 C, i czas utwardzania korzystnie mieści się w zakresie od około 30 minut do około godzin, korzystniej od około 30 minut do około 1 godzin, lub od około 30 minut do około 4 godzin lub od około 30 minut do około 2 godzin. Najkorzystniej, czas utwardzania mieści się w zakresie od około 30 minut do około 90 minut. W pewnych innych rozwiązaniach, utwardzanie zachodzi w urządzeniach do utwardzania, które ogrzewa się przepływającym powietrzem, zawierających wlot ogrzewanego powietrza i wylot, jak np. bęben do powlekania lub złoŝe fluidalne. Takie przedstawione poniŝej urządzenia do utwardzania będą nazwane konwekcyjnymi urządzeniami do utwardzania. W takich urządzeniach do utwardzania, moŝliwy jest pomiar temperatury wlatującego powietrza, tj. temperatury powietrza ogrzanego przy wejściu do konwekcyjnego urządzenia do utwardzania i/lub temperatury powietrza wylatującego, tj. temperatury powietrza opuszczającego konwekcyjne urządzenie do utwardzania. MoŜliwe jest takŝe określenie lub co najmniej oszacowanie temperatury preparatów wewnątrz konwekcyjnego urządzenia do utwardzania podczas etapu utwardzania, np. z zastosowaniem urządzeń do pomiaru temperatury na podczerwień, takich jak termometr na podczerwień typu pistoletowego, lub przez pomiar temperatury z zastosowaniem sondy temperaturowej umieszczonej wewnątrz urządzenia do utwardzania blisko preparatu matrycowego o

34 1 2 30 3 przedłuŝonym uwalnianiu. Na tej podstawie, gdy etap utwardzania zachodzi w konwekcyjnym urządzeniu do utwardzania, moŝna określić temperaturę utwardzania oraz czas utwardzania. W pewnym rozwiązaniu, w którym czas utwardzania mierzy się według metody 1, temperaturę utwardzania określa się jako docelową temperaturę powietrza na wlocie i punkt początkowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy powietrze na wlocie osiągnie temperaturę utwardzania. Punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako (1) punkt w czasie, gdy ogrzewanie jest zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura powietrza na wlocie spada poniŝej temperatury utwardzania o więcej niŝ około C i/ lub poniŝej dolnej granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać plateau lub (2) punkt w czasie, gdy temperatura powietrza na wlocie spada poniŝej temperatury utwardzania, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać paraboliczną lub trójkątną. Korzystnie, etap utwardzania rozpoczyna się, według metody 1, gdy temperatura powietrza na wlocie osiąga temperaturę utwardzania wynoszącą co najmniej około 62 C, co najmniej około 68 C lub co najmniej około 70 C, korzystniej, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C. W korzystnym rozwiązaniu, profil temperaturowy podczas etapu utwardzania przyjmuje postać plateau, w którym temperatura utwardzania, tj. docelowa temperatura powietrza na wlocie, wynosi korzystnie co najmniej około 72 C, np. około 7 C, i czas utwardzania, który mierzy się według metody 1 mieści się korzystnie w zakresie od około 1 minut do około 2 godzin, np. wynosi około 30 minut lub około 1 godzinę. W innym rozwiązaniu, w którym czas utwardzania mierzy się według metody 2, temperaturę utwardzania określa się jako docelowa temperatura powietrza na wylocie i punkt początkowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy temperatura powietrza na wylocie osiąga temperaturę utwardzania. Punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako (1) punkt w czasie, gdy ogrzewanie jest zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i w efekcie temperatura powietrza na wylocie spada poniŝej temperatury utwardzania o więcej niŝ

3 1 2 30 3 około C i/lub poniŝej dolnej granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać plateau, lub (2) punkt w czasie, gdy temperatura powietrza na wylocie spada poniŝej temperatury utwardzania, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać paraboliczną lub trójkątną. Korzystnie, etap utwardzania rozpoczyna się, według metody 2, gdy temperatura powietrza na wylocie osiąga temperaturę utwardzania równą co najmniej około 62 C, co najmniej około 68 C lub co najmniej około 70 C, korzystniej, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C. W korzystnych rozwiązaniach, profil temperaturowy podczas etapu utwardzania przyjmuje postać plateau, w którym temperatura utwardzania, tj. docelowa temperatura powietrza na wylocie, wynosi korzystnie co najmniej około 68 C lub co najmniej około 70 C lub co najmniej około 72 C, np. docelowa temperatura powietrza na wylocie wynosi około 68 C, około 70 C, około 72 C, około 7 C lub około 78 C, i czas utwardzania, który mierzy się według metody 2 mieści się korzystnie w zakresie od około 1 minuty do około 2 godzin, korzystnie od około minut do około 90 minut, np. czas utwardzania wynosi około minut, około minut, około 1 minut, około 30 minut, około 60 minut, około 70 minut, około 7 minut lub około 90 minut. W bardziej korzystnym rozwiązaniu, czas utwardzania, który mierzy się według metody 2 mieści się w zakresie od około 1 minut do około 1 godziny. W kolejnym rozwiązaniu, w którym czas utwardzania mierzy się według metody 3, temperaturę utwardzania określa się jako docelowa temperatura preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu i punkt początkowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy temperatura preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu, którą moŝna zmierzyć np. stosując termometr na podczerwień typu pistoletowego, osiąga temperaturę utwardzania. Punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako (1) punkt w czasie, gdy ogrzewanie jest zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu spada poniŝej temperatury utwardzania o więcej niŝ około C i/ lub poniŝej dolnej

36 1 2 30 3 granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać plateau lub (2) punkt w czasie, gdy temperatura preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu spada poniŝej temperatury utwardzania, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać paraboliczną lub trójkątną. Korzystnie, etap utwardzania rozpoczyna się, według metody 3, gdy temperatura preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu osiąga temperaturę utwardzania równą co najmniej około 62 C, co najmniej około 68 C lub co najmniej około 70 C, korzystniej, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C. W innym rozwiązaniu, w którym czas utwardzania mierzy się według metody 4, temperaturę utwardzania określa się jako docelową temperaturę, zmierzoną z zastosowaniem sondy temperaturowej, takiej jak przewodowy termoelement, którą umieszczono wewnątrz urządzenia do utwardzania blisko preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu i punkt początkowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej umieszczonej wewnątrz urządzenia do utwardzania blisko preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu osiąga temperaturę utwardzania. Punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako (1) punkt w czasie, gdy ogrzewanie jest zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej spada poniŝej temperatury utwardzania o więcej niŝ około C i/lub poniŝej dolnej granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać plateau lub (2) punkt w czasie, gdy temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej spada poniŝej temperatury utwardzania, gdy profil temperaturowy przyjmuje postać paraboliczną lub trójkątną. Korzystnie, według metody 4, etap utwardzania rozpoczyna się, gdy temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej umieszczonej wewnątrz urządzenia do utwardzania blisko preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu osiąga temperaturę utwardzania równą co najmniej około 62 C, co najmniej około 68 C lub co

37 1 2 30 3 najmniej około 70 C, korzystniej, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C. W korzystnym rozwiązaniu, profil temperaturowy podczas etapu utwardzania przyjmuje postać plateau, w którym temperatura utwardzania, tj. docelowa temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej umieszczonej wewnątrz urządzenia do utwardzania blisko preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu, wynosi korzystnie co najmniej około 68 C, np. jest równa około 70 C, i czas utwardzania, który mierzy się według metody 4 mieści się korzystnie w zakresie od około 1 minut do około 2 godzin, np. czas utwardzania wynosi około 60 minut lub około 90 minut. Jeśli utwardzanie zachodzi w konwekcyjnym urządzeniu do utwardzania, czas utwardzania moŝna mierzyć dowolną spośród metod 1, 2, 3 lub 4. W korzystnym rozwiązaniu, czas utwardzania mierzy się według metody 2. W pewnych rozwiązaniach, temperaturę utwardzania określa się jako docelowy zakres temperatur, np. temperaturę utwardzania określa się jako docelowy zakres temperatury powietrza na wlocie lub docelowy zakres temperatury powietrza na wylocie. W takich rozwiązaniach, punkt początkowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy zostanie osiągnięta dolna granica docelowego zakresu temperatur, i punkt końcowy etapu utwardzania określa się jako punkt w czasie, gdy ogrzewanie jest zatrzymane lub co najmniej zmniejszone, i następnie temperatura spada poniŝej dolnej granicy docelowego zakresu temperatur o więcej niŝ około C i/lub poniŝej dolnej granicy zakresu temperatury mięknienia poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, np. poniŝej około 62 C. Czas utwardzania, tj. okres czasu, w którym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się działaniu temperatury utwardzania, który moŝna np. mierzyć według opisanej powyŝej metody 1, 2, 3 i 4, wynosi co najmniej około 1 minuty lub co najmniej około minut. Czas utwardzania moŝe zmieniać się od około 1 minuty do około 24 godzin lub od około minut do około godzin lub od około minut do około 1 godzin lub od około 1 minut do około godzin lub od około 30 minut do około godzin zaleŝnie od specyficznej

38 1 2 30 3 kompozycji, od preparatu i temperatury utwardzania. Opisane tu parametry kompozycji, czas utwardzania i temperaturę utwardzania wybrano tak, aby osiągnąć odporność na ingerencję. Według pewnych rozwiązań czas utwardzania zmienia się od około 1 minut do około 30 minut. Według kolejnych rozwiązań, w których temperatura utwardzania wynosi co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C, korzystnie co najmniej około 68 C, co najmniej około 70 C, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C lub zmienia się od około 62 C do około 8 C lub od około 6 C do około 8 C, czas utwardzania wynosi korzystnie co najmniej około 1 minut, co najmniej około 30 minut, co najmniej około 60 minut, co najmniej około 7 minut, co najmniej około 90 minut lub około 1 minut. W korzystnych rozwiązaniach, w których temperatura utwardzania wynosi np. co najmniej około 62 C, co najmniej około 68 C lub co najmniej około 70 C, korzystnie co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C, lub mieści się w zakresie od około 62 C do około 80 C, od około 6 C do około 80 C, od około 68 C do około 80 C, od około 70 C do około 80 C lub od około 72 C do około 80 C, czas utwardzania wynosi korzystnie co najmniej około 1 minuty lub co najmniej około minut. Korzystniej, czas utwardzania wynosi co najmniej około minut, co najmniej około 1 minut lub co najmniej około 30 minut. W pewnych takich rozwiązaniach, czas utwardzania moŝe być tak krótki jak to moŝliwe, podczas gdy wciąŝ zachowana jest poŝądana odporność na ingerencję. Np. czas utwardzania korzystnie nie przekracza około godzin, korzystniej nie przekracza około 3 godzin i najkorzystniej nie przekracza około 2 godzin. Korzystnie, czas utwardzania mieści się w zakresie od około 1 minuty do około godzin, od około minut do około 3 godzin, od około 1 minut do około 2 godzin lub od około 1 minut do około 1 godziny. Dowolna kombinacja ujawnionych tu temperatur utwardzania oraz czasów utwardzania leŝy w zakresie według wynalazku. W pewnych rozwiązaniach, kompozycję poddaje się działaniu temperatury utwardzania tylko przez taki czas, aby występujący w preparacie matrycowym o przedłuŝonym uwalnianiu poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej osiągnął temperaturę mięknienia i/lub co najmniej częściowo się

39 1 2 30 3 stopił. W pewnych takich rozwiązaniach, czas utwardzania moŝe wynosić poniŝej około minut, np. czas utwardzania moŝe zmieniać się od około 0 minut do około 3 godzin lub od około 1 minuty do około 2 godzin lub od około 2 minut do około 1 godziny. Natychmiastowe utwardzanie jest moŝliwe, jeśli wybierze się urządzenie do utwardzania, które umoŝliwia natychmiastowe ogrzanie poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej w preparacie matrycowym o przedłuŝonym uwalnianiu do co najmniej temperatury mięknienia, tak, aby poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej co najmniej częściowo się stopił. Takie urządzenia do utwardzania stanowią np. piece mikrofalowe, urządzenia wykorzystujące ultradźwięki, lekkie napromienianie takie jak promieniowanie UV, pola o ultra-wysokiej częstotliwości (UHF) lub dowolną metodę znaną specjaliście w dziedzinie. Specjalista w dziedzinie jest świadomy, Ŝe rozmiar preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu moŝe determinować wymagany czas utwardzania i temperaturę utwardzania, aby osiągnąć poŝądaną odporność na ingerencję. Bez wiązania się z Ŝadną szczególną teorią, przyjmuje się, Ŝe w przypadku duŝego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu, takiego jak duŝa tabletka, aby doprowadzić ciepło do wnętrza preparatu konieczny jest dłuŝszy czas utwardzania, niŝ w przypadku odpowiedniego preparatu o mniejszym rozmiarze. Zastosowanie wyŝszej temperatury zwiększa szybkość termicznej przewodności właściwej i tym samym zmniejsza się wymagany czas utwardzania. Etap utwardzania c) moŝe przebiegać w piecu. Korzystnie, etap utwardzania c) zachodzi w złoŝu swobodnie płynących preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu jak np. w bębnie do powlekania. Bęben do powlekania umoŝliwia przeprowadzenie efektywnego etapu utwardzania porcjami, po którym moŝna przeprowadzić etap powlekania bez potrzeby przenoszenia postaci dawkowania, np. tabletek. Taki proces moŝe obejmować etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000, i

40 1 2 30 3 (2) co najmniej jeden aktywny środek, z wytworzeniem kompozycji; (b) kształtowanie powyŝszej kompozycji przez bezpośrednie upakowanie z wytworzeniem preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletek; (c) utwardzanie tabletek - poddając warstwę swobodnie płynących tabletek w bębnie do powlekania działaniu temperatury w zakresie od około 62 C do około 90 C, korzystnie od około 70 C do około 90 C przez okres czasu równy co najmniej około 1 minuty lub co najmniej około minut, korzystnie co najmniej około 30 minut, i - następnie oziębienie warstwy swobodnie płynących tabletek do temperatury poniŝej około 0 C; i później (d) powlekanie postaci dawkowania w powyŝszym bębnie do powlekania. W pewnych rozwiązaniach, po powleczeniu postaci dawkowania według etapu d), moŝna przeprowadzić dodatkowy etap utwardzania. Dodatkowy etap utwardzania moŝna przeprowadzić jak opisano dla etapu utwardzania c). W takich rozwiązaniach, dodatkowy etap utwardzania prowadzi się korzystnie w temperaturze co najmniej około 70 C, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C, i czas utwardzania mieści się korzystnie w zakresie od około 1 minut do około 1 godziny, np. wynosi około 30 minut. W pewnych rozwiązaniach, do kompozycji dodaje się antyutleniacz, np. BHT (butylowany hydroksytoluen). W pewnych rozwiązaniach, etap utwardzania c) prowadzi do zmniejszenia gęstości preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu, tak, aby gęstość utwardzonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu była niŝsza niŝ gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu przed przeprowadzeniem etapu utwardzania c). Korzystnie, gęstość utwardzonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w porównaniu do gęstości nieutwardzonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu zmniejsza się o co najmniej około 0,%. Korzystniej, gęstość utwardzonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w porównaniu do gęstości nieutwardzonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu zmniejsza się o co najmniej około 0,7%, co najmniej około

41 1 2 30 0,8%, co najmniej około 1,0%, co najmniej około 2,0% lub co najmniej około 2,%. Bez wiązania się z Ŝadną szczególną teorią, przyjmuje się, Ŝe preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, z uwagi na brak podwyŝszonego ciśnienia podczas etapu utwardzania c), rozpręŝa się, prowadząc w efekcie do zmniejszenia gęstości. Według następnego aspektu wynalazku, gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, korzystnie w postaci dawkowania zawierającej jako aktywny środek chlorowodorek oksykodonu, jest równia lub mniejsza niŝ około 1, g/cm 3. Korzystnie, jest równa lub mniejsza niŝ około 1,19 g/cm 3, jest równa lub mniejsza niŝ 1,18 g/cm 3, lub jest równa lub mniejsza niŝ około 1,17 g/cm 3. Np. gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu mieści się w zakresie od około 1, g/cm 3 do około 1, g/cm 3, od około 1,11 g/cm 3 do około 1, g/cm 3, lub od około 1,11 g/cm 3 do około 1,19 g/cm 3. Korzystnie mieści się w zakresie od około 1,12 g/cm 3 do około 1,19 g/cm 3 lub od około 1,13 g/cm 3 do około 1,19 g/cm 3, korzystniej od około 1,13 g/cm 3 do około 1,18 g/cm 3. Gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu korzystnie określa się na podstawie prawa Archimedesa, stosując ciecz o znanej gęstości (p 0 ). Preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu najpierw waŝy się w powietrzu, a następnie zanurza i waŝy w cieczy. Gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu ρ moŝna obliczyć z równania: A ρ= ρ 0 A B w którym ρ oznacza gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu, A oznacza wagę preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w powietrzu, B oznacza wagę preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu zanurzonego w cieczy i ρ 0 oznacza gęstość cieczy w danej temperaturze. 3 Odpowiednią ciecz o znanej gęstości ρ 0 stanowi np. heksan. Korzystnie, gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu mierzy się stosując wagę Mettler Toledo, model # AB13-S/FACT, nr seryjny 1127430072 i zestaw do określania

42 1 2 30 3 gęstości 33360. Korzystnie, jako ciecz o znanej gęstości ρ 0, stosuje się heksan. Wartości gęstości podane w tym dokumencie odpowiadają wartościom gęstości preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu w temperaturze pokojowej. Gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu korzystnie odnosi się do gęstości niepowleczonego preparatu, np. do gęstości rdzenia tabletki. W tych rozwiązaniach, gdzie preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu jest powleczony, np. gdzie preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się etapowi powlekania d) po przeprowadzeniu etapu utwardzania c), gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu korzystnie mierzy się przed przeprowadzeniem etapu powlekania, lub usuwając powłokę z powleczonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu, a następnie mierząc gęstość niepowleczonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu. W powyŝej opisanych rozwiązaniach moŝna stosować poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, na podstawie pomiarów reologicznych, w przybliŝeniu równej od 00000 do 00000 lub od 00000 do 8000000. W szczególności moŝna stosować poli(tlenki etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, 00000, 4000000, 7000000 lub 8000000. W szczególności moŝna stosować poli(tlenki etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, 4000000. W rozwiązaniach, w których kompozycja zawiera co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o małej masie cząsteczkowej, stosuje się poli(tlenki etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, poniŝej 00000; moŝna stosować takie jak poli(tlenki etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, od 0000 do 900000. Takie poli(tlenki etylenu) o małej masie cząsteczkowej moŝna dodawać, aby specyficznie dostosowywać szybkość uwalniania, np. zwiększać szybkość uwalniania preparatu, który w przeciwnym razie uwalnia się zbyt wolno, aby specyficznie działać. W takich rozwiązaniach moŝna stosować co najmniej jeden poli(tlenek

43 1 2 30 3 etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, 0000. W pewnych takich rozwiązaniach kompozycja zawiera co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000 i co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej, na podstawie pomiarów reologicznych, poniŝej 00000, kompozycja zawiera co najmniej około % (wagowo) lub co najmniej około % (wagowo) poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszące, na podstawie pomiarów reologicznych, poniŝej 00000. W pewnych takich rozwiązaniach temperatura utwardzania wynosi poniŝej około 80 C lub nawet poniŝej około 77 C. W pewnych rozwiązaniach ogólna zawartość poli(tlenku etylenu) w kompozycji wynosi co najmniej około 80% (wagowo). Bez wiązania się z Ŝadną szczególną teorią przyjmuje się, Ŝe wysokie zawartości poli(tlenku etylenu) prowadzą do uzyskania odporności na ingerencję, jak to tu opisano, takiej jak wytrzymałość na kruszenie i wytrzymałość na ekstrakcję alkoholem. Według pewnych takich rozwiązań aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu i kompozycja zawiera więcej niŝ około % (wagowo) chlorowodorku oksykodonu. W pewnych takich rozwiązaniach zawartość w kompozycji co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000 wynosi co najmniej około 80% (wagowo). W pewnych rozwiązaniach zawartość w kompozycji co najmniej jednego poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000 wynosi co najmniej około 8% lub co najmniej około 90% (wagowo). W takich rozwiązaniach moŝna stosować poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 4000000 lub co najmniej 7000000. W pewnych takich rozwiązaniach aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu lub chlorowodorek hydromorfonu, chociaŝ, według tego aspektu wynalazku, moŝna takŝe stosować inny środek aktywny, i

44 1 2 30 3 kompozycja zawiera więcej niŝ około % (wagowo) chlorowodorku oksykodonu lub chlorowodorku hydromorfonu. W pewnych rozwiązaniach, gdzie ilość leku w kompozycji wynosi co najmniej około % (wagowo), zawartość poli(tlenku etylenu) moŝe wynosić jedynie około 7% (wagowo). W innym rozwiązaniu, gdzie ilość leku w kompozycji mieści się w zakresie od około 2% (wagowo) do około 3% (wagowo), zawartość poli(tlenku etylenu) moŝe się mieścić w zakresie od około 6% (wagowo) do około 7% (wagowo). Np. w rozwiązaniach, gdzie ilość leku w kompozycji wynosi około 32% (wagowo), zawartość poli(tlenku etylenu) moŝe wynosić około 67% (wagowo). W pewnych rozwiązaniach według wynalazku, w celu uniknięcia sklejania się tabletek ze sobą, podczas lub po procesie utwardzania/etapie utwardzania dodaje się stearynian magnezu. W pewnych takich rozwiązaniach pod koniec procesu utwardzania/etapu utwardzania, przed oziębieniem lub podczas oziębiania tabletek, dodaje się stearynian magnezu. MoŜna by stosować inne środki przeciw zlepianiu takie jak talk, krzemionka, zmatowiona krzemionka koloidalna, ditlenek koloidalnej krzemionki, stearynian wapnia, wosk karnauba, długołańcuchowe alkohole tłuszczowe i woski, takie jak kwas stearynowy i alkohol stearylowy, olej mineralny, parafina, mikrokrystaliczna celuloza, gliceryna, glikol propylenowy i glikol polietylenowy. Ponadto lub alternatywnie proces powlekania moŝna rozpocząć w wysokiej temperaturze. W pewnych rozwiązaniach, gdzie etap utwardzania c) prowadzi się w bębnie do powlekania, moŝna uniknąć sklejania się tabletek, lub zlepione tabletki moŝna rozdzielić zwiększając prędkość obracania bębna podczas etapu utwardzania lub po etapie utwardzania, w ostatnim przypadku np. przed lub podczas oziębiania tabletek. Prędkość obracania bębna zwiększa się aŝ do prędkości, gdy wszystkie tabletki zostaną rozdzielone, lub sklejanie nie występuje. W pewnych rozwiązaniach według wynalazku, przed przeprowadzeniem etapu utwardzania c) stosuje się wstępne lub częściowe nałoŝenie warstwy powlekającej. Taka nałoŝona warstwa powlekająca tworzy płaszcz dla preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu lub tabletek, działając jak środek

4 1 2 30 3 przeciw zlepianiu, tj. zapobiega sklejaniu się preparatów lub tabletek ze sobą. W pewnych takich rozwiązaniach stosowaną przed etapem utwardzania warstwą powlekającą jest warstwa powlekająca Opadry. Po etapie utwardzania c), moŝna przeprowadzić etap powlekania. Wynalazek obejmuje takŝe dowolną stałą doustną farmaceutyczną postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, którą moŝna otrzymać postępując według dowolnego opisanego powyŝej procesu. NiezaleŜnie, wynalazek jest takŝe ukierunkowany na stałe doustne farmaceutyczne postacie dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu. W pewnych rozwiązaniach przedmiotem wynalazku są stałe doustne farmaceutyczne postacie dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierające preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierające aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, przy czym tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzujące się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w których ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzującą się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multicząstek porównawczych. W pewnych takich rozwiązaniach tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzują się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie

46 1 2 30 3 więcej niŝ około 16% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzującą się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów lub nie więcej niŝ około 1% punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multi-cząstek porównawczych. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, przy czym tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spła-szczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki i niespłaszczona tabletka porównawcza lub multicząstki porównawcze zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy około i około 40% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny. W pewnych takich rozwiązaniach, tabletka lub poszczególne multicząstki, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona

47 1 2 30 3 tabletka lub spłaszczone multicząstki i niespłaszczona tabletka porównawcza lub multicząstki porównawcze zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy około i około 40% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny lub wynosi pomiędzy około i około 30% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny lub wynosi pomiędzy około i około % (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny lub wynosi pomiędzy około i około 18% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny, mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia. W pewnych rozwiązaniach przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, przy czym tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% etanolu w temperaturze 37 C, charakteryzującą się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro zmierzonej w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C bez etanolu, z zastosowaniem odpowiednio spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki

48 1 2 30 3 porównawczej lub spłaszczonych i niespłaszczonych multicząstek porównawczych. W pewnych takich rozwiązaniach tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia., charakteryzują się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60%, lub nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16% grubości tab-letki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub poszczególne multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania invitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% etanolu w temperaturze 37 C, charakteryzującą się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów lub nie więcej niŝ około 1% punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro zmierzonej w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C bez etanolu, z zastosowaniem odpowiednio spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multicząstek porównawczych, W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca aktywny środek w postaci tabletki lub multicząstek, przy czym tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzują się grubością tabletki lub poszczególnych multi-cząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają szybkość

49 1 2 30 3 rozpuszczania in-vitro, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% lub 0% etanolu w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy około i około 40% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny. W pewnych takich rozwiązaniach, tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzują się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania invitro, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% lub 0% etanolu w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy około i około 40% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny lub wynosi pomiędzy około i około 30% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny lub wynosi pomiędzy około i około % (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny lub wynosi pomiędzy około i około 18% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 0, godziny. Takie postacie dawkowania moŝna wytworzyć jak opisano powyŝej. W pewnych rozwiązaniach przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek, korzystnie wybrany spośród takich jak opioidowe środki przeciwbólowe;

0 1 2 30 3 i kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). Kompozycja moŝe takŝe zawierać co najmniej około 8 lub 90% (wagowo) poli(tlenku etylenu). Według pewnych takich rozwiązań kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu), aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu lub chlorowodorek hydromorfonu i kompozycja zawiera więcej niŝ około % (wagowo) chlorowodorku oksykodonu lub chlorowodorku hydromorfonu. W pewnych takich rozwiązaniach kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) mg chlorowodorku oksykodonu; i kompozycja zawiera co najmniej około 8% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 1 mg lub mg chlorowodorku oksykodonu; i kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu-

1 1 2 30 3 Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 40 mg chlorowodorku oksykodonu; i kompozycja zawiera co najmniej około 6% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 60 mg lub 80 mg chlorowodorku oksykodonu; i kompozycja zawiera co najmniej około 60% (wagowo) poli- (tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 8 mg chlorowodorku hydromorfonu; i kompozycja zawiera co najmniej około 94% (wagowo) poli- (tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej:

2 1 2 30 3 (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 12 mg chlorowodorku hydromorfonu; i kompozycja zawiera co najmniej około 92% (wagowo) poli- (tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłu- Ŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) 32 mg chlorowodorku hydromorfonu; i kompozycja zawiera co najmniej około 90% (wagowo) poli- (tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden aktywny środek, korzystnie wybrany spośród takich jak opioidy przeciwbólowe; (2) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybli- Ŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (3) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej wynoszącej, na podstawie pomiarów reologicznych, poniŝej 00000. W pewnych takich rozwiązaniach kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). Kompozycja moŝe takŝe zawierać co najmniej około 8 lub 90% (wagowo) poli(tlenku etylenu). Według pewnych takich rozwiązań kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu), aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu lub chlorowodorek

3 1 2 30 3 hydromorfonu i kompozycja zawiera więcej niŝ około % (wagowo) chlorowodorku oksykodonu lub chlorowodorku hydromorfonu. Kompozycja moŝe takŝe zawierać 1 do 30% (wagowo) poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i 6 do 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej niŝszej, na podstawie pomiarów reologicznych, niŝ 00000, lub kompozycja moŝe zawierać co najmniej około % (wagowo) lub co najmniej około 30% (wagowo) lub co najmniej około 0% (wagowo) poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 800000 lub co najmniej 900000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek wybrany spośród takich jak opioidowe środki przeciwbólowe; i kompozycja zawiera co najmniej około 80% (wagowo) poli(tlenku etylenu). W pewnych rozwiązaniach według wynalazku gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu jest równa lub mniejsza niŝ około 1, g/cm 3. W pewnych takich rozwiązaniach, gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu jest równa lub mniejsza niŝ około 1,19 g/cm 3, korzystnie jest równa lub mniejsza niŝ około 1,18 g/cm 3 lub jest równa lub mniejsza niŝ około 1,17 g/cm 3. Np. gęstość preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu mieści się w zakresie od około 1, g/cm 3 do około 1, g/cm 3, od około 1,11 g/cm 3 do około 1, g/cm 3, lub od około 1,11 g/cm 3 do około 1,19 g/cm 3. Korzystnie mieści się w zakresie od około 1,12 g/cm 3 do około 1,19 g/cm 3 lub od około 1,13 g/cm 3 do około 1,19 g/cm 3, korzystniej od około 1,13 g/cm 3 do około 1,18 g/cm 3. Korzystnie, gęstość określa się na podstawie opisanego powyŝej prawa Archimedesa.

4 1 2 30 3 W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek; przy czym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddany próbie twardości metodą wciskania wgłębnika wykazuje odporność na siłę nacisku co najmniej około 1 N. W pewnych rozwiązaniach według wynalazku preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu wykazuje odporność na siłę nacisku co najmniej około 1 N, korzystnie co najmniej około 1 N, co najmniej około 130 N lub co najmniej około 140 N, korzystniej co najmniej około N, co najmniej około 160 N lub co najmniej około 170 N, najkorzystniej co najmniej około 180 N, co najmniej około 190 N lub co najmniej około 0 N. W pewnych rozwiązaniach, przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierający kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden poli(tlenek etylenu) o przybliŝonej masie cząsteczkowej równej, na podstawie pomiarów reologicznych, co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden aktywny środek; przy czym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddany próbie twardości metodą wciskania wgłębnika charakteryzuje się głębokością penetracji do odległości złamania równą co najmniej około 1,0 mm. W pewnych rozwiązaniach według wynalazku preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu charakteryzuje się głębokością penetracji do odległości pęknięcia równą co najmniej około 1,0 mm lub co najmniej około 1,2 mm, korzystnie co najmniej około 1,4 mm, co najmniej około 1, mm

1 2 30 3 lub co najmniej około 1,6 mm, korzystniej co najmniej około 1,8 mm, co najmniej około 1,9 mm lub co najmniej około 2,0 mm, najkorzystniej co najmniej około 2,2 mm, co najmniej około 2,4 mm lub co najmniej około 2,6 mm. W pewnych takich rozwiązaniach według wynalazku, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu wykazuje odporność na siłę nacisku równą co najmniej około 1 N, korzystnie co najmniej około 1 N, co najmniej około 130 N lub co najmniej około 140 N, korzystniej co najmniej około N, co najmniej około 160 N lub co najmniej około 170 N, najkorzystniej co najmniej około 180 N, co najmniej około 190 N lub co najmniej około 0 N, i/lub charakteryzuje się odległością głębokości penetracji do pęknięcia równą co najmniej około 1,0 mm lub co najmniej około 1,2 mm, korzystnie co najmniej około 1,4 mm, co najmniej około 1, mm lub co najmniej około 1,6 mm, korzystniej co najmniej około 1,8 mm, co najmniej około 1,9 mm lub co najmniej około 2,0 mm, najkorzystniej co najmniej około 2,2 mm, co najmniej około 2,4 mm lub co najmniej około 2,6 mm. Kombinacja dowolnej z wcześniej wymienionej wartości siły kruszenia i głębokości penetracji do odległości pęknięcia jest objęta zakresem według wynalazku. W pewnych takich rozwiązaniach preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu poddany próbie twardości metodą wciskania wgłębnika, nie pękając, wykazuje odporność na działanie siły równej co najmniej około 0,06 J lub co najmniej około 0,08 J, korzystnie co najmniej około 0,09 J, co najmniej około 0,11 J lub co najmniej około 0,13 J, korzystniej co najmniej około 0,1 J, co najmniej około 0,17 J lub co najmniej około 0,19 J, najkorzystniej co najmniej około 0,21 J, co najmniej około 0,23 J lub co najmniej około 0,2 J. Parametry siła kruszenia, głębokość penetracji do odległości złamania i działanie siły określono w opisanej powyŝej próbie twardości metodą wciskania wgłębnika, stosując analizator tekstury taki jak analizator tekstury TA-XT2 (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 83). Siła kruszenia i/lub głębokość penetracji do odległości pęknięcia moŝna określić stosując niepowleczony lub powleczony preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu.

6 1 2 30 3 Korzystnie, siłę kruszenia i/lub głębokość penetracji do odległości pęknięcia określono dla niepowleczonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu. Bez wiązania się z Ŝadną szczególną teorią, przyjmuje się, Ŝe powlekanie, takie jak powlekanie stosowane według etapu d) procesu wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu jak opisano powyŝej, nieznacznie przyczynia się do obserwowanej siły kruszenia i/lub głębokości penetracji do odległości pęknięcia. Więc, siła kruszenia i/lub głębokość penetracji do odległości pęknięcia określone dla specyficznie powleczonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu nie powinny się znacznie róŝnić od wartości określonych dla odpowiedniego niepowleczonego preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu. W pewnych rozwiązaniach preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu występuje w postaci tabletki lub multicząstek, tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, i charakteryzuje się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem. Korzystnie, tabletka lub poszczególne multicząstki, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia. Korzystnie, spłaszczenie tabletki lub poszczególnych multicząstek przeprowadza się z zastosowaniem prasy stołowej, takiej jak prasa stołowa typu Carver, lub z zastosowaniem młotka, jak opisano powyŝej. W pewnych takich rozwiązaniach preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu występuje w postaci tabletki lub multicząstek, tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, i charakteryzuje się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po

7 1 2 30 3 spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzującą się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia invitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multi-cząstek porównawczych. Korzystnie, tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzują się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadającą nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów lub nie więcej niŝ około 1% punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multicząstek porównawczych. W pewnych rozwiązaniach przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, zawierająca preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu występuje w postaci tabletki lub multicząstek, i tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej

8 1 2 30 3 spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzująca się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu odpowiadająca nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% etanolu w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia invitro zmierzonej w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C bez etanolu, z zastosowaniem odpowiednio spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki porównawczej lub spłaszczonych i niespłaszczonych multicząstek porównawczych. Korzystnie, tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, charakteryzują się grubością tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu co odpowiada nie więcej niŝ około 60%, lub nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub poszczególne multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającym 40% etanolu w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie rozpuszczania lub po 0, i 0,7 godziny, lub po 0,, 0,7 i 1 godzinie, lub po 0,, 0,7, 1 i 1, godziny lub po 0,, 0,7, 1, 1, i 2 godzinach rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów lub nie więcej niŝ około 1% punktów od odpowiedniej

9 1 2 30 3 szybkości rozpuszczenia in-vitro zmierzonej w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C bez etanolu, z zastosowaniem odpowiednio spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multicząstek porównawczych, mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia. W pewnych takich rozwiązaniach preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu, poddany w teście na twardość tabletki działaniu maksymalnej siły równej około 196 N lub około 439 N, nie ulegnie pęknięciu. Korzystnie, w celu określenia wytrzymałości preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu na kruszenie, przeprowadza się opisany powyŝej test na twardość tabletki w urządzeniu Schleuniger. Np. wytrzymałość na kruszenie określa się stosując urządzenie Schleuniger 2E/6 i działając siłą o maksymalnej wartości równej około 196 N, lub stosując urządzenie Schleuniger Model 6D i działając siłą o maksymalnej wartości równej około 439 N. Zaobserwowano takŝe, Ŝe preparaty według wynalazku są trwałe w przechowywaniu, przy czym preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu przechowywany w temperaturze 2 C i przy 60% względnej wilgotności lub w temperaturze 40 C i przy 7% względnej wilgotności przez co najmniej 1 miesiąc, korzystniej przez co najmniej 2 miesiące, przez co najmniej 3 miesiące lub przez co najmniej 6 miesięcy, zapewnia szybkość rozpuszczenia, zmierzoną w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzująca się procentową ilością uwalniania aktywnego środka po 1 godzinie lub po 1 i 2 godzinach, lub po 1 i 4 godzinach, lub po 1, 2 i 4 godzinach, lub po 1, 4 i 12 godzinach, lub po 1, 2, 4 i 8 godzinach lub po 1, 2, 4, 8 i 12 godzinach rozpuszczenia, która odchyla się nie więcej niŝ około 1% punktów, korzystnie nie więcej niŝ około 12% punktów lub nie więcej niŝ około % punktów, korzystniej nie więcej niŝ około 8% punktów lub nie więcej niŝ około 6% punktów, najkorzystniej nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro preparatu porównaw-

60 1 2 30 3 czego przed przechowywaniem. Korzystnie, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu przechowuje się w butelkach (butelkach zawierających określoną liczbę tabletek), takich jak butelki na 0 tabletek. Dowolna kombinacja wcześniej wymienionych okresów przechowywania, czasu rozpuszczenia i granic odchyleń leŝy w zakresie według wynalazku. Według kolejnego aspektu dotyczącego trwałości podczas przechowywania, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu po przechowywaniu w temperaturze 2 C i przy 60% względnej wilgotności lub w temperaturze 40 C i przy 7% względnej wilgotności, przez co najmniej 1 miesiąc, korzystniej przez co najmniej 2 miesiące, przez co najmniej 3 miesiące lub przez co najmniej 6 miesiący, zawiera co najmniej jeden aktywny środek w ilości % (wagowo) w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości aktywnego środka preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów, korzystnie nie więcej niŝ około 8% punktów lub nie więcej niŝ około 6% punktów, korzystniej nie więcej niŝ około % punktów lub nie więcej niŝ około 4% punktów lub nie więcej niŝ około 3% punktów od ilości odpowiedniego aktywnego środka w % (wagowo) w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości aktywnego środka preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu preparatu porównawczego przed przechowywaniem. Korzystnie, preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu przechowuje się w butelkach zawierających określoną liczbę tabletek, takich jak butelki zawierające 0 tabletek. Dowolna kombinacja okresów przechowywania i granic odchyleń leŝy w zakresie według wynalazku. Według pewnych takich rozwiązań aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu. Korzystnie, co najmniej jeden aktywny środek w ilości % (wagowo) w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości aktywnego środka preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu określa się metodą ekstrakcji co najmniej jednego aktywnego środka z preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu i następnie przeprowadzając analizę z zastosowaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej. W pewnych rozwiązaniach, gdzie co najmniej jeden aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu, korzystnie ilość chlorowodorku

61 1 2 30 3 oksykodonu w % (wagowo) w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu określa się metodą ekstrakcji chlorowodorku oksykodonu z preparatu matrycowego o przedłuŝonym uwalnianiu z zastosowaniem mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego, aŝ do momentu, gdy preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu nie zostanie całkowicie rozproszony, lub przez noc, i następnie przeprowadzając analizę metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, korzystnie wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych. W pewnych rozwiązaniach, gdzie preparat matrycowy o przedłuŝonym uwalnianiu występuje w postaci tabletek, korzystnie ilość chlorowodorku oksykodonu w % (wagowo) w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu w tabletkach określa się metodą ekstrakcji chlorowodorku oksykodonu z tabletek, w dwóch zestawach po dziesięć tabletek, stosując za kaŝdym razem 900 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego, aŝ do momentu, gdy tabletki nie zostały całkowicie rozproszone lub przez noc, i następnie przeprowadzając analizę metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, korzystnie wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych. Korzystnie, wyniki testu stanowią średnie wartości z dwóch pomiarów. W pewnych rozwiązaniach przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym postać dawkowania zapewnia szybkość rozpuszczenia, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy 12, i % (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 1 godzinie, pomiędzy 2 i 6% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 2 godzinach, pomiędzy 4 i 8% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 4 godzinach i pomiędzy i 9% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 6 godzinach, i ewentualnie pomiędzy 7 i 0% (wagowo)

62 1 2 30 3 aktywnego środka uwalnianego po 8 godzinach. Korzystnie, postać dawkowania zapewnia szybkość rozpuszczenia, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy 1 i 4% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 1 godzinie, pomiędzy 30 i 60% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 2 godzinach, pomiędzy 0 i 80% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 4 godzinach i pomiędzy 60 i 90% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 6 godzinach i ewentualnie pomiędzy 80 i 0% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 8 godzinach. Korzystniej, postać dawkowania zapewnia szybkość rozpuszczenia, której wartość zmierzona w USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, wynosi pomiędzy 17, i 3% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 1 godzinie, pomiędzy 3 i % (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 2 godzinach, pomiędzy i 7% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 4 godzinach i pomiędzy 6 i 8% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 6 godzinach i ewentualnie pomiędzy 8 i 0% (wagowo) aktywnego środka uwalnianego po 8 godzinach. W pewnych takich rozwiązaniach aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu lub chlorowodorek hydromorfonu. Takie postacie dawkowania moŝna wytworzyć opisanymi tu metodami. W opisanych powyŝej rozwiązaniach tabletka moŝe być utworzona przez bezpośrednie upakowanie kompozycji i utwardzenie, poddając tabletkę działaniu temperatury co najmniej około 60 C, co najmniej około 62 C, co najmniej około 68 C, co najmniej około 70 C, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C przez okres czasu równy co najmniej około 1 minuty, co najmniej około minut lub co najmniej około 1 minut. W pewnych rozwiązaniach według wynalazku opisana powyŝej tabletka moŝe być pokryta proszkową warstwą poli(tlenku etylenu). Na utwardzoną lub nieutwardzoną tabletkę nakłada się proszkową warstwę poli(tlenku etylenu) otaczając rdzeń, a następnie utwardza się proszek jak opisano powyŝej. Takie

63 1 2 30 3 pokrycie zewnętrzna warstwą poli(tlenku etylenu) zapewnia opóźnienie momentu rozpoczęcia uwalniania aktywnego środka i/lub obniŝa ogólną szybkość uwalniania. W pewnych rozwiązaniach według wynalazku wytwarzane są piętrowe dwu lub wielowarstwowe tabletki, przy czym co najmniej jedna z warstw zawiera opisany powyŝej preparat o przedłuŝonym uwalnianiu i co najmniej jedna spośród innych warstw zawiera preparat o natychmiastowym uwalnianiu aktywnego środka zawartego w kompozycji o przedłuŝonym uwalnianiu lub drugiego innego aktywnego środka. W pewnych takich rozwiązaniach tabletka jest dwuwarstwowa z warstwą preparatu o przedłuŝonym uwalnianiu jak to tu opisano, i warstwą preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. W pewnych takich rozwiązaniach, w szczególności w przypadku dwuwarstwowych tabletek, opioidowe środki przeciwbólowe są zawarte w warstwie o przedłuŝonym uwalnianiu, natomiast nieopioidowe środki przeciwbólowe są zawarte w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu. Nieopioidowymi środkami przeciwbólowymi mogą być niesteroidowe środki przeciwzapalne, lecz takŝe nieopioidowe środki przeciwbólowe takie jak acetaminofen. Acetaminofen moŝna np. stosować w połączeniu z hydrokodonem jako opioid przeciwbólowy. Takie tabletki moŝna wytworzyć specyficznymi technikami kompresji tabletek, które umoŝliwiają kompresję co najmniej dwóch kompozycji z wytworzeniem tabletek zawierających co najmniej dwie wyraźnie przylegające do siebie warstwy, kaŝda zawierająca jedną spośród co najmniej dwóch kompozycji. Np. takie tabletki moŝna wytwarzać w tabletkarkach, wypełniając formę tłoczną pierwszą kompozycją i tabletkując pierwszą kompozycję, a następnie nakładając na powierzchnię skompresowanej pierwszej kompozycji drugą kompozycję i później tabletkując dwie kompozycje z wytworzeniem końcowej warstwowej tabletki. Kompozycję o natychmiastowym uwalnianiu moŝe stanowić dowolna kompozycja znana w tej dziedzinie. Wynalazek takŝe obejmuje zastosowanie poli(tlenku etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, na podstawie pomiarów reologicznych, w przybliŝeniu równej co najmniej 00000, jako materiału tworzącego matrycę do wytwarzania stałej doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu,

64 1 2 30 3 zawierającej aktywny składnik wybrany spośród takich jak opioidy, do nadawania stałej doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu wytrzymałości na ekstrakcję alkoholem. Zastosowanie moŝna przeprowadzić jak to tu opisano w stosunku do opisanego procesu lub opisanych preparatów lub w dowolny inny sposób typowy w tej dziedzinie. Obserwuje się, Ŝe preparaty według wynalazku zawierające poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej mogą być spłaszczone do grubości pomiędzy około 1 i około 18% w stosunku do grubości niespłaszczonego preparatu i Ŝe podczas rozpuszczania płaska tabletka powraca częściowo lub znacznie do swojego początkowego niespłaszczonego kształtu, pomijając efekt spęcznienia, który takŝe zachodzi podczas rozpuszczania, tj. podczas rozpuszczania grubość tabletki się zwiększa i średnica znacznie się zmniejsza. Bez wiązania się z Ŝadną szczególną teorią przyjmuje się, Ŝe poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej ma pamięć kształtu i zdolność do powracania do początkowego kształtu po deformacji, np. po spłaszczeniu, w środowisku, które to umoŝliwia, takim jak środowisko wodne stosowane w testach rozpuszczania. Przyjmuje się, Ŝe ta zdolność przyczynia się do odporności na ingerencję, w szczególności wytrzymałości na działanie alkoholu na postacie dawkowania według wynalazku. Wynalazek obejmuje takŝe sposób leczenia, w którym postać dawkowania podaje się do leczenia choroby lub pewnych stanów u pacjenta, który potrzebuje leczenia, w szczególności do leczenia bólu oraz zastosowanie postaci dawkowania według wynalazku do wytwarzania leków do leczenia choroby lub pewnych stanów u pacjenta, który potrzebuje leczenia, w szczególności leczenia bólu. W jednym aspekcie według wynalazku, stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu jest podawana dwa razy dziennie, co zapewnia średni t max około 2 do około 6 godzin, około 2, do około, godziny lub około 2, do około godzin po podaniu ustalonej lub pojedynczej dawki ludzkim pacjentom. Postać dawkowania moŝe zawierać oksykodon, jego sól, hydromorfon lub jego sól. W pewnym aspekcie według wynalazku, stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu

6 1 2 30 3 jest podawana raz dziennie, co zapewnia średni t max około 3 do około godzin lub około 4 do około 9 godzin lub około do około 8 godzin po podaniu ustalonej lub pojedynczej dawki ludzkim pacjentom. Postać dawkowania moŝe zawierać oksykodon, jego sól, hydromorfon lub jego sól. W kolejnym aspekcie wynalazku, stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu jest podawana dwa razy dziennie, przy czym postać dawkowania zawiera oksykodon lub jego sól w ilości od około mg do około 160 mg, oraz postać dawkowania zapewnia średnie maksymalne stęŝenie oksykodonu w osoczu (C max ) do około 240 ng/ml lub od około 6 ng/ml do około 240 ng/ml po podaniu ustalonej lub pojedynczej dawki ludzkim pacjentom. W kolejnym aspekcie wynalazku, jest zapewnia się stałą doustną farmaceutyczną postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym postać dawkowania zawiera oksykodon lub jego sól w ilości od około mg do około 40 mg, oraz postać dawkowania zapewnia średnie maksymalne stęŝenie oksykodon w osoczu (C max ) od około 6 ng/ml do około 60 ng/ml po podaniu ustalonej lub pojedynczej dawki ludzkim pacjentom. W kolejnym aspekcie wynalazku zapewnia się stałą doustną farmaceutyczną postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, która jest biorównowaŝna z dostępnym na rynku produktem OxyContin. W następnym aspekcie wynalazku zapewnia się stałą doustną farmaceutyczną postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, która jest biorównowaŝna z dostępnym na rynku produktem Palladone, sprzedawanym na terenie St. Zjedn. Ameryki Płn. w 0 roku. W następnym aspekcie wynalazku, zapewnia się stałą doustną farmaceutyczną postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, W której aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu i przy czym postać dawkowania zawierająca mg chlorowodorku oksykodonu, badana w porównawczych badaniach klinicznych, jest biorównowaŝna z tabletką porównawczą zawierającą mg chlorowodorku oksykodonu w preparacie matrycowym zawierającym:

66 1 2 30 3 a) chlorowodorek oksykodonu:,0 mg/tabletka b) laktozę (suszoną rozpryskowo): 69,2 mg/tabletka c) Powidon:,0 mg/tabletka d) Eudragit RS 30D (części stałe) :,0 mg/tabletka e) Triacetin : 2,0 mg/tabletka f) alkohol stearylowy: 2,0 mg/tabletka g) talk: 2, mg/tabletka h) stearynian magnezu: 1,2 mg/tabletka; oraz, przy czym tabletkę porównawczą wytwarza się postępując według etapów: 1. Eudragit RS 30D i Triacetin łączy się podczas przepuszczania przez sito o numerze oczka (mesh) 60, i miesza, stosując małą siłę ścinania przez w przybliŝeniu minut lub aŝ do zaobserwowania jednorodnej dyspersji. 2. Chlorowodorek oksykodonu, laktozę, i powidon umieszcza się w naczyniu fluidyzacyjnego granulatora/suszarki (FBD), i zawiesinę rozpyla się na proszek w złoŝu fluidalnym. 3. Po zakończeniu opryskiwania, granulat, jeśli to konieczne, przepuszcza się przez sito o nr 12, w celu zmniejszenia wielkości grudek. 4. Suchy granulat umieszcza się w mieszalniku.. Jednocześnie, alkohol stearylowy w wymaganej ilości topi się w temperaturze około 70 C. 6. Stopiony alkohol stearynowy, mieszając, dodaje się do granulatu. 7. Woskowany granulat przenosi się do fluidyzacyjnego granulatora/suszarki lub na tacę i pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej lub poniŝej. 8. Ochłodzony granulat następnie przepuszcza się przez sito o nr 12. 9. Woskowany granulat umieszcza się w mikserze/mieszalniku i traktuje się talkiem i stearynianem magnezu w wymaganych ilościach przez około 3 minuty.. Granulat prasuje się na 12 mg tabletki za pomocą odpowiedniego urządzenia do tabletkowania. Parametry farmakokinetyczne takie jak C max i t max, AUC t, AUC inf, itp. opisujące krzywą osocza krwi moŝna otrzymać w próbach klinicznych, najpierw podając pojedynczą dawkę aktywnego środka, np. oksykodonu pewnej ilości testujących,

67 1 2 30 3 zdrowych osób. Następnie wartości otrzymane dla osocza krwi określone dla poszczególnych osób uśrednia się otrzymując np. średnią wartość AUC, C max i t max. W kontekście według wynalazku, farmakokinetyczne parametry takie jak AUC, C max i t max odnoszą się do wartości średnich. Następnie, w kontekście według wynalazku, parametry in vivo takie jak wartości dla AUC, C max, t max, lub efektywność przeciwbólowa, odnoszą się do parametrów lub wartości otrzymanych po podaniu ustalonej lub pojedynczej dawki ludzkim pacjentom. Wartość C max wskazuje maksymalne stęŝenie aktywnego środka w osoczu krwi. Wartość t max wskazuje punkt w czasie, kiedy zostaje osiągnięta wartość C max. Innymi słowy, t max oznacza punkt w czasie, gdy obserwuje się maksymalne stęŝenie w osoczu. Wartość AUC (powierzchnia pod krzywą) odpowiada powierzchni pod krzywą stęŝenia. Wartość AUC jest proporcjonalna do ilości aktywnego środka absorbowanego w całości do obiegu krwi i stanowi zatem pomiar biodostępności. Wartość AUC t odpowiada powierzchni pod krzywą stęŝenia w osoczu w funkcji czasu, jaki upłynął od podania do ostatniego momentu, gdy moŝna zmierzyć stęŝenie w osoczu i oblicza się metodą dopasowania liniowego w górę/dopasowania log w dół z zastosowaniem reguły trapezów dla całkowania przybliŝonego. AUC inf stanowi powierzchnię pod krzywą stęŝenia w osoczu w funkcji czasu ekstrapolowaną do nieskończoności i oblicza się ze wzoru: AUC = AUC + inf t C λ t z gdzie C t oznacza ostatnią zmierzoną wartość stęŝenia w osoczu i λ Z oznacza obserwowaną stałą szybkości w fazie końcowej. λ Z oznacza obserwowaną stałą szybkości w fazie końcowej, gdzie λ Z oznacza wielkość nachylenia prostej wykreślonej z zastosowaniem regresji liniowej ze stęŝenia w zaleŝności od czasu w fazie końcowej. t 1/2Z oznacza obserwowany okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej jest powszechnie określany jako t 1/2Z = (ln2)/ λ Z.

68 1 2 30 3 Czas opóźnienia t lag jest szacowany jako punkt czasowy bezpośrednio przed pierwszą dającą się zmierzyć wartością stęŝenia w osoczu. Termin zdrowy osobnik ludzki odnosi się do męŝczyzny lub kobiety o średnich wartościach dotyczących wysokości, wagi i parametrów fizjologicznych, takich jak ciśnienie krwi, itp. Zdrowe ludzkie osobniki dla celów według wynalazku wybiera się według kryteriów włączenia i wykluczenia, bazujące na i zgodne z rekomendacjami International Conference for Harmonization of Clinical Trials (ICH). Tak więc, kryteria włączenia obejmują męŝczyzn i kobiety w wieku od 18 do 0 lat włącznie, masie ciała w zakresie od 0 do 0 kg (1 do 2 lbs) i wartości wskaźnika masy ciała (BMI) 18 i 34 (kg/m 2 ), którzy są zdrowi i nie posiadają znacząco nieprawidłowych wyników badań, co określa się poprzez analizę historii medycznej, badania fizykalnego, objawów czynności Ŝyciowych i elektrokardiogramu, przy czym kobiety mogące zajść w ciąŝę muszą stosować odpowiednią i niezawodną metodę antykoncepcji, taką jak bariera z dodatkową pianką lub galaretką o działaniu plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna, antykoncepcja hormonalna (stosowane kolejno hormonalne środki antykoncepcyjne stosowane samodzielnie nie są dopuszczalne), przy czym kobiety, które są w wieku pomenopauzalnym muszą być w okresie pomenopauzalnym 1 rok i muszą mieć podwyŝszony poziom gonadotropiny pęcherzykowej (FSH) w surowicy, a ponadto pacjenci muszą być gotowi do spoŝywania całego poŝywienia dostarczonego podczas badania. Następnym kryterium włączenia moŝe być to, Ŝe pacjenci powstrzymają się od forsownych ćwiczeń podczas całego badania oraz to, Ŝe nie rozpoczną nowego programu ćwiczeń, ani nie będą uczestniczyli w Ŝadnym nietypowym forsownym wysiłku fizycznym. Kryteria wykluczania obejmują kobiety, które są cięŝarne (dodatni wynik testu na beta gonadotropinę kosmówkową ludzką) lub kobiety karmiące, pacjentów, którzy mają jakąkolwiek przeszłą historię lub aktualnie naduŝywają alkoholu lub przyjmują narkotyki, w ciągu pięciu lat, mają historię lub są obecnie w stanie, który moŝe przeszkadzać w absorpcji, rozkładzie, metabolizmie lub wydalaniu leku, przyjmowali lek

69 1 2 30 3 zawierający opioid w ciągu ostatnich trzydziestu (30) dni, mają historię wraŝliwości na oksykodon, naltrekson, lub pokrewne związki, mają jakąkolwiek historię częstych nudności lub wymiotów bez względu na etiologię, mają jakąkolwiek historię padaczkowych napadów drgawek lub urazów głowy z aktualnymi powikłaniami, brali udział w badaniu klinicznym leku w ciągu ostatnich trzydziestu (30) dni poprzedzających przyjęcie początkowej dawki w tym badaniu, chorowali na jakąkolwiek powaŝniejszą chorobę w ciągu ostatnich trzydziestu (30) dni poprzedzających przyjęcie początkowej dawki w tym badaniu, przyjmowali dowolny lek obejmujący hormonalną terapię zastępczą z zastosowaniem hormonu tarczycy (dopuszczalna jest antykoncepcja hormonalna), witaminy, zioła, i/lub dodatki mineralne, podczas 7 dni poprzedzających przyjęcie początkowej dawki, pacjentów, którzy odmówili powstrzymania się od przyjmowania poŝywienia przez godzin przed i 4 godziny po podaniu lub przez 4 godziny po podaniu badanych leków i powstrzymania się od całkowitego przyjmowania kofeiny lub ksantyny podczas kaŝdego ograniczenia, pacjentów, którzy przyjmowali napoje alkoholowe w ciągu czterdziestu ośmiu (48) godzin przed rozpoczęciem badania przez podanie leku (dzień 1) lub w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania przez podanie leku, pacjenci, którzy mają historie palenia lub stosowania produktów nikotynowych w ciągu 4 dni przed badaniem obejmującym podawanie leku lub dodatni wynik testu na kotyninę w moczu, przyjmowali krew lub produkty krwiopochodne w ciągu 30 dni przed podaniem badanych leków lub w dowolnym czasie podczas badania, za wyjątkiem wymaganych przez protokół badania klinicznego, dodatnie wyniki badania przesiewowego na zawartość leku w moczu, na zawartość alkoholu przy zgłaszaniu się w kaŝdym okresie, oraz na antygen powierzchniowy zapalenia wątroby B (HBsAg), przeciwciało powierzchniowe zapalenia wątroby B (HBsAb) (o ile nie immunizowano pacjenta z zastosowaniem tego przeciwciała), przeciwciało zapalenia wątroby C (anty-hcv), dodatni wynik testu prowokowanego Naloksonem HCl, obecność objawu Gilbert a lub dowolnych innych znanych nieprawidłowości wątrobowo-ŝółciowych oraz takich pacjentów,

70 1 2 30 3 którzy według zgłaszającego nie nadają się z przyczyny (przyczyn) nie wyspecyfikowanych powyŝej. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i niespełniający Ŝadnego z kryteriów wykluczania będą wybierani losowo do badania. Wybraną populację stanowi grupa pacjentów, którzy dostarczyli świadomą zgodę. Randomizowaną populacją, w której oceniano bezpieczeństwo jest grupa pacjentów, którzy zostali wybrani losowo, otrzymali badany lek, i u których oszacowano bezpieczeństwo co najmniej po otrzymaniu jednej dawki. Całkowita analiza populacji względem wartości PK zostanie przeprowadzona na grupie pacjentów wybranych losowo, którzy otrzymali badany lek, i mają co najmniej jedną prawidłową wartość PK. Pacjenci, którzy doświadczyli wymiotów w ciągu 12 godzin po przyjęciu dawki mogą być objęci testem na podstawie oceny wizualnej profili PK przed zamknięciem bazy danych. Pacjenci i profile/wartości wykluczone z analizowanego układu zostaną udokumentowani w Planie Analizy Statystycznej. W przypadku testu prowokowanego Naloksonem HCl, objawy czynności Ŝyciowych i wyniki oksymetrii pulsowej (SPO 2 ) otrzymuje się przed testem prowokowanym Naloksonem HCl. Test prowokowany Naloksonem HCl moŝna prowadzić przez podawanie doŝylne lub podskórne. W przypadku podawania doŝylnego, igłę lub rurkę powinno się pozostawić w ramieniu podczas podawania. 0,2 mg Naloksonu HCl (0, ml) podaje się z wykorzystaniem iniekcji doŝylnej. Pacjenta obserwuje się przez 30 sekund w celu uzyskania dowodu na cofnięcie się oznak lub objawów. Następnie 0,6 mg Naloksonu HCl (1, ml) podaje się z wykorzystaniem iniekcji doŝylnej. Pacjenta obserwuje się przez minut w celu cofnięcia się oznak i objawów. W przypadku podawania podskórnego, 0,8 mg Naloksonu HCl (2,0 ml) podaje się i obserwuje się pacjenta przez minut w celu uzyskania dowodu na cofnięcie się oznak lub objawów. Po -minutowej obserwacji, po teście prowokowanym przez Nalokson HCl otrzymuje się wyniki objawów czynności Ŝyciowych i SPO 2.

71 1 2 30 3 Objawy czynności Ŝyciowych obejmują skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, częstość tętna, częstość oddechów, i temperaturę w jamie ustnej. W przypadku zapytania Jak się pan/pani czuje?, pacjenci będą proszeni o udzielenie odpowiedzi na pytanie niesugerujące odpowiedzi Jak się pan/pani czuje? takie jak Czy nastąpiły jakiekolwiek zmiany w pana/pani stanie zdrowia od momentu klasyfikacji/ostatnio udzielonej odpowiedzi? w kaŝdym momencie pomiaru objawów czynności Ŝyciowych. Odpowiedź pacjenta będzie oceniana w celu określenia czy odnotowano jakiekolwiek zdarzenie niepoŝądane. Pacjenci będą takŝe zachęcani do dobrowolnego informowania na temat niepoŝądanego zdarzenia występującego w dowolnym innym czasie podczas badania. KaŜdy pacjent otrzymujący poŝywienie w ramach badania będzie konsumował standardowy posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zgodny z wytycznymi Guidance for Industry: Food- Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, grudzień 02). Posiłek będzie dostarczany 30 minut przed dawkowaniem i będzie konsumowany ze stałą szybkością w ciągu 2-minutowego okresu tak, aby został zakończony minut przed dawkowaniem. Laboratoryjne badania kliniczne przeprowadzone w toku badań klinicznych obejmują biochemię (na czczo przez co najmniej godzin), hematologię, serologię, analizę moczu, badanie na naduŝywanie leków, i inne testy. Analizy biochemiczne (na czczo przez co najmniej godzin) obejmują określanie zawartości albuminy, alkalicznej fosfatazy, aminotransferazy alaninowej (transaminaza alaninowa, ALT), aminotransferazy asparaginianowej (transaminaza asparaginianowa, AST), wapnia, chlorku, kreatyniny, glukozy, nieorganicznego fosforanu, potasu, sodu, całkowitej bilirubiny, całkowitego białka, mocznika, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), bezpośredniej bilirubiny i CO 2. Analizy hematologiczne obejmują określanie zawartości hematokrytu, hemoglobiny, liczby płytek krwi, liczby czerwonych krwinek, liczby białych krwinek, odsetkowy skład

72 1 2 30 krwinek białych (% i bezwzględny): bazofile, eozynofile, limfocyty, monocyty i neutrofile. Analizy serologiczne obejmują oznaczanie antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby B (HBsAg), przeciwciała powierzchniowego zapalenia wątroby B (HBsAb) i przeciwciała zapalenia wątroby C (anty-hcv). Analizy moczu obejmują oznaczanie zabarwienia, wyglądu, ph, zawartości glukozy, ketonów, urobilinogenu, azotynów, utajonej krwi, białka, esterazy leukocytów, ocenę mikroskopową i makroskopową, cięŝar właściwy. Badanie na naduŝywanie leków obejmuje badanie przesiewowe moczu w stosunku do opiatów, amfetamin, kannabinoidów, benzodiazepin, kokainy, kotyniny, barbituranów, fencyklidyny, metadonu i propoksyfenu i badanie na zawartość alkoholu, takie jak analiza alkoholu we krwi i badanie z zastosowaniem przyrządu do badania zawartości alkoholu w wydychanym powietrzu. Inne testy dla kobiet obejmują tylko test ciąŝowy bazujący na analizie surowicy, test ciąŝowy bazujący na analizie moczu i test na gonadotropinę pęcherzykową (FSH) w surowicy (tylko w przypadku kobiet zgłaszających menopauzę). Szczegółowy opis korzystnych rozwiązań Wynalazek został poniŝej pełniej opisany w odniesieniu do towarzyszących przykładów. JednakŜe powinno być zrozumiałe, Ŝe następujący opis stanowi tylko ilustrację i w jakikolwiek sposób nie ogranicza wynalazku. Przykład 1 W przykładzie 1 0 mg tabletkę zawierającą mg chlorowodorku oksykodonu wytworzono stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej w połączeniu z hydroksypropylocelulozą. Kompozycja: Składnik mg/jednostkę % Chlorowodorek oksykodonu Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: 160 80 w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR-301) Hydroksypropyloceluloza (Klucel HXF) 30 1 Całość 0 0 Proces wytwarzania:

73 1 2 30 3 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek oksykodonu, poli(tlenek etylenu) i hydroksypropylocelulozę mieszano na sucho w podwójnym łopatkowym mikserze pracującym w trybie duŝej/małej siły ścierania Black & Decker Handy Chopper o pojemności równej 1, cup. 2. Mieszankę otrzymaną w etapie 1 skompresowano do docelowej masy, stosując prasę ze stacją na pojedynczą tabletkę Manesty Typ F 3 3. Tabletki otrzymane w etapie 2 rozłoŝono na tacy i w celu utwardzenia tabletek umieszczono je w piecu Hotpack model 43304 w temperaturze 70 C na czas około 14, godziny. Testy in vitro obejmujące testowanie wytrzymałości na ingerencję (test z zastosowaniem młotka i test wytrzymałości na kruszenie) oraz test wytrzymałości na ekstrakcję alkoholem przeprowadzono następująco. Tabletki badano in vitro w USP Apparathus 2 (mieszadło łopatkowe) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrofotometr Perkin Elmer UV-VIS Lambda, UV przy 230 nm. Wyniki przedstawiono w tablicy 1.1. Badano tabletki nieutwardzone, utwardzone i zabezpieczone przed ingerencją, tj. spłaszczone, utwardzone tabletki. Utwardzone tabletki spłaszczono młotkiem, stosując 7 ręcznych uderzeń aby nadać fizyczną wytrzymałość na ingerencję. Wymiary tabletek przed i po spłaszczeniu oraz profile rozpuszczania oszacowano na oddzielnych próbkach. Wyniki przedstawiono w tablicy 1.1. W kolejnym teście wytrzymałości na ingerencję, utwardzone tabletki, w celu oceny wytrzymałości na pęknięcie, poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wyniki przedstawiono takŝe w tablicy 1,1. Ponadto, utwardzone tabletki, w celu określenia odporności na ekstrakcję alkoholem badano in vitro, stosując etanol/środowisko symulowanego płynu Ŝołądkowego (SGF) przy stęŝeniach etanolu równych 0%, % i 40%. Testy przeprowadzono w USP 2 Apparathus (mieszadło łopatkowe) przy

74 0 obrotach na minutę w 00 ml medium w temperaturze 37 C, stosując spektrofotometr Perkin Elmer UV-VIS Lambda, UV przy 2 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 0, i 1 godzinę. Wyniki takŝe przedstawiono w tablicy 1.2. Tablica 1.1 Wymiary tabletki Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=3 tabletki naczynie) na Nieutwardzone całe Utwardzone Całe Spłaszczone przez 7 uderzeń młotkiem Grubość (mm) 4,2 1 4,39 1 2,23 2 Średnica (mm) - 7,6 1,27 2 Wytrzymałość na kruszenie (N) Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie - 196+ 3 - - 7,33 1-0, godziny 13 34 33 1 godzina 18 46 4 2 godziny 28 63 62 4 godziny 43 81 83 8 godzin 6 86 87 17 godzin 8 86 87 1 n=mediana z 3 pomiarów 2 n=mediana z pomiarów 3 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu, n = mediana z 3 pomiarów

7 1 Tablica 1.2 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=2 tabletki na naczynie) Czas 0% stęŝenie etanolu w SGF % stęŝenie etanolu w SGF 40% stęŝenie etanolu w SGF Nieutwardzone Utwardzone Nieutwardzone Utwardzone Nieutwardzone Utwardzone 0, 13 37 13 32 11 33 1 22 0 21 46 22 43 Przykład 2 W przykładzie 2 trzy róŝne 0 mg tabletki zawierające i mg chlorowodorku oksykodonu wytworzono stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej i ewentualnie hydroksypropylocelulozę. Kompozycje: Przykład 2,1 Składnik mg/jednost kę Przykład 2,2 mg/jednost kę Przykład 2,3 mg/jednost kę Chlorowodorek oksykodonu Poli(tlenek etylenu) (masa 90 80 8 cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR301) Hydroksypropyloceluloza 0 0 (Klucel HXF) Całość 0 0 0 Proces wytwarzania: Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek oksykodonu, poli(tlenek etylenu) i hydroksypropylocelulozę mieszano na sucho w podwójnym łopatkowym mikserze pracującym w trybie duŝej/małej siły ścierania Black & Decker Handy Chopper o pojemności równej 1, cup. 2. Mieszankę otrzymaną w etapie 1 skompresowano do docelowej masy, stosując prasę ze stacją na pojedynczą tabletkę Manesty Typ F 3. 3. Tabletki otrzymane w etapie 2 rozłoŝono na tacy i w celu utwardzenia tabletek umieszczono je w piecu Hotpack

76 1 model 43304 w temperaturze 70-7 C na czas około 6 do 9 godzin. Testy in vitro obejmujące badanie odporności na ingerencję (prasa stołowa i test wytrzymałości na kruszenie) przeprowadzono następująco. Utwardzone tabletki badano in vitro, stosując USP Apparatus 2 (mieszadło łopatkowe) przy 0 obrotach na minutę w 00 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrofotometr Perkin Elmer UV- VIS Lambda, UV przy 2 nm. Badano tabletki utwardzone i utwardzone spłaszczone. Tabletki spłaszczano pod naciskiem 0 psi, stosując prasę stołową typu Carver w celu nadania fizycznej odporności na ingerencję. Wyniki przedstawiono w tablicy 2. W kolejnym teście wytrzymałości na ingerencję, utwardzone tabletki, w celu oceny wytrzymałości na pęknięcie, poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wyniki przedstawiono w tablicy 2.

77 Wymiary tabletki Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=1) Tablica 2 Grubość (mm) Średnica (mm) Grubość (%) Wytrzymałość na kruszenie (N) 0, godziny Przykład 2.1 Przykład 2.2 Przykład 2.3 Całe (n=6) Spłaszczone w prasie stołowej Całe Spłaszczone w prasie stołowej Całe (n=) Spłaszczone w prasie stołowej 3,36 0,8 3,14 0,84 3,48 0,49 6,48 12,80 6,8 13,44 6,46 12,86-17,3-26,8-14,0 196+ 1 n/d 196+ 1 N/d 196+ 1 n/d 34 46 42 0 40 6 1 godzina 0 62 7 71 72 2 godziny 72 78 78 91 77 89 4 godziny 81 82 9 93 93 0 8 godzin 82 82 9 93 94 0 12 godzin 83 82 96 94 9 1 1 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu Przykład 3 W przykładzie 3 wytworzono 0 mg tabletkę zawierającą mg chlorowodorku oksykodonu i poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej.

78 1 2 30 Kompozycja: Składnik mg/jednostkę % Chlorowodorek oksykodonu Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR301) 188 94 Stearynian magnezu 2 1 Całość 0 0 Proces wytwarzania: Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek oksykodonu, poli(tlenek etylenu) i stearynian magnezu mieszano na sucho w podwójnym łopatkowym mikserze pracującym w trybie duŝej/małej siły ścierania Black & Decker Handy Chopper o pojemności równej 1, cup. 2. Mieszankę otrzymaną w etapie 1 skompresowano do docelowej masy, stosując prasę ze stacją na pojedynczą tabletkę Manesty Typ F 3. 3. Tabletki otrzymane w etapie 2 rozłoŝono na tacy, a następnie w celu utwardzenia tabletek, umieszczono je w piecu Hotpack model 43304 w temperaturze 70 C na czas od 1 do 14 godzin. Testy in vitro obejmujące badanie wytrzymałości na ingerencję (test wytrzymałości na kruszenie) przeprowadzono następująco: Tabletki, po poddaniu procesowi utwardzania przez 2, 3, 4, 8, i 14 godzin, badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrofotometr Perkin Elmer UV- VIS Lambda USP Apparatus, UV przy 2 nm. Wymiary tabletek nieutwardzonych i utwardzonych oraz wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicy 3. W kolejnym teście wytrzymałości na ingerencję, utwardzone i nieutwardzone tabletki, w celu oceny wytrzymałości na pęknięcie, poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wyniki przedstawiono w tablicy 3.

79 Wymiary tabletki Tablica 3 Nieut- wardzo- ne 2 Czas utwardzania (godziny) 1 1 2 1 4 1 8 1 14 2 Masa (mg) 8 8 9 9 8 2 Grubość (mm) 4,74,17,2,17,17 4,8 Średnica (mm) Wytrzymałość na kruszenie (N) 7,93 7,8 7,80 7,7 7,69 7,64 176 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 Rozpuszczanie 0, godziny Nie Nie 16 11 1 33 (% uwalniany) (n=2) 1 godzina badano badano 23 18 23 0 2 godziny 34 28 36 69 4 godziny 4 4 8 87 8 godzin 81 69 83 93 12 godzin 96 83 92 94 1 Wymiary tabletki n=4 2 Wymiary tabletki n= 3 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu. Przykład 4 W przykładzie 4 wytworzono sześć róŝnych 0 mg tabletek (Przykłady 4,1 do 4,6) zawierających mg chlorowodorku oksykodonu i poli(tlenki etylenu) w zmiennej ilości i o róŝnej masie cząsteczkowej.

80 Kompozycje: 4,1 4,2 4,3 4,4 4, 4,6 Składnik mg/jedn mg/jed Mg/jed mg/jed mg/jed mg/jed ostkę nostkę nostkę nostkę nostkę nostkę Chlorowodorek oksykodonu Poli(tlenek etylenu) 89, 79, 69, 89,0 0 0 (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR301) Poli(tlenek etylenu) 0 0 0 0 (masa cząsteczkowa; w przybliŝeniu 0000; Polyox N) Poli(tlenek etylenu) 0 0 0 0 0 89, (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 00000; Polyox N-60K) Poli(tlenek etylenu) 0 0 0 0 89, 0 masa cząsteczkowa; w przybliŝeniu 7000000; Polyox WSR 303) Butylowany hydroksytoluen (BHT) 0 0 0 0, 0 0 Stearynian magnezu 0, 0, 0, 0, 0, 0, Całość 0 0 0 0 0 0 Masa mieszanki (g) 12 12 12 12 17, 1, Masa całej partii (g) 17, 1, (wytworzona ilość) Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek oksykodonu i poli(tlenek etylenu) (i BHT jeśli to wymagane) mieszano na sucho przez 30 sekund w podwójnym łopatkowym mikserze pracującym w trybie duŝej/małej siły ścierania Black & Decker Handy Chopper. 2. Do mieszanki otrzymanej w etapie 1 dodano stearynian magnezu i całość mieszano jeszcze przez 30 sekund.

81 1 2 30 3 3. Mieszankę otrzymaną w etapie 2 skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem prasy ze stacją na pojedynczą tabletkę Manesty Typ F 3 stosując standardowe zaokrąglone (0,266 cal) wklęsłe urządzenie. 4. Tabletki otrzymane w etapie 3 wprowadzono do 1- calowego zaopatrzonego w jeden deflektor bębna do powlekania (LCDS Wektor Laboratory Development Coating System) przy 38 obrotach na minutę. Wewnątrz bębna do powlekania, blisko złoŝa tabletek, w celu monitorowania temperatury złoŝa, umieszczono sondę temperaturową (przewodowy termoelement). ZłoŜe tabletek ogrzewano w temperaturze około 70-80 C (temperatura stosowana dla kaŝdego przykładu jest wyszczególniona w tablicach 4,1 do 4,6) przez minimum 30 minut i maksymalnie 2 godziny. ZłoŜe tabletek następnie ochłodzono i wyjęto z bębna. Testy in vitro obejmujące badanie odporności na ingerencję (wytrzymałość na kruszenie i test z uŝyciem młotka) przeprowadzono następująco: Tabletki nieutwardzone i utwardzone po 0,, 1, 1, i 2 godzinach utwardzania badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrofotometr Perkin Elmer UV- VIS Lambda, UV przy 2 nm. Wymiary tabletek, odpowiednie wyniki rozpuszczania, czasy utwardzania i stosowane temperatury przedstawiono w tablicach 4.1 do 4.6. W kolejnym teście wytrzymałości na ingerencję, utwardzone i nieutwardzone tabletki, w celu oceny wytrzymałości na pęknięcie, poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wyniki przedstawiono w tablicach 4.1 do 4.6. Ponadto, tabletki spłaszczano młotkiem, stosując ręcznych uderzeń w celu nadania fizycznej odporności na ingerencję (test z uŝyciem młotka).

82 Tablica 4.1 Nieutwardzone Przykład 4.1 Czas utwardzania (godziny) (n=) (n =) 0, 1,0 1, 2,0 Tabletka Masa (mg) 8 9 8 7 7 Wymiary Grubość (mm) 3,64 3,93 3,94 3,90 3,83 Proces utwardzania Temperatura złoŝa tabletek, C (sonda temperaturowa w bębnie) Rozpuszczanie (% uwalniany) Średnica (mm) 6,74 6,62 6,7 6, 6,2 Wytrzymałość na 94 196+ 2 196+ 2 196+ 2 196+ 2 kruszenie (N) Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie (zmierzono bezpośrednio po teście) ZmiaŜdŜone 1,1,38,23,44 0 min 19,7 - - - min - 66,2 - - - min - 68,6 - - - 30 min - 73, - - - 40 min - - 76,9 - - 60 min - - 78,9 - - 90 min - - - 79,8-1 min - - - - 80,2 n= 3 3 2 2 2 0, godziny 19 21 18 18 19 1 godzina 30 32 30 29 31 2 godziny 47 49 46 46 0 4 godziny 71 76 70 69 7

83 8 godzin 93 96 91 89 93 12 godzin 99 99 96 93 96 n= 1 1 1 Po teście z uŝyciem młotka 3 n/d 1,70 2,18 2,37 2,09 ( ręcznych uderzeń) 2,31 2,06 2,26 Grubość (mm) 2,39 2,66 2,28 1 Tabletki zmiaŝdŝone i rozkruszone podczas testu wytrzymałości na kruszenie 2 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu 3 Stosowano uderzeń młotkiem, tabletki spłaszczone, lecz nie rozerwane na części, uderzenie młotkiem spowodowało pewne pęknięcia krawędzi. Wymiary tabletki Tablica 4.2 Nieutwa rdzone Przykład 4.2 Czas utwardzania (godziny) (n=) (n= ) 0, 1,0 1, 2,0 Masa (mg) 8 9 9 9 7 Grubość (mm) 3,6 3,90 3,92 3,87 3,74 Średnica (mm) 6,74 6,61 6,4 6,2 6,46 Wytrzymałość 93 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 na kruszenie (N) Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie (zmierzono bezpośrednio po teście) ZmiaŜdŜone 2,40,37,36,61

84 Średnica po -,60,2,48,73 relaksacji (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie (Okres relaksacji NLT 1 minut) Proces utwardzania 0 min,2 - - - min - 71,6 - - - min - 74,9 - - - Temperatura złoŝa tabletek 30 min - 76,1 - - - C (sonda temperaturowa w bębnie) 40 min - - 79,8 - - 60 min - - 80,2 - - 90 min - - - 76,4-1 min - - - - 77, 0, godziny - - 29 1 godzina - 30 31-44 Rozpuszczanie 2 godziny - 47 47-66 (% uwalniany) (n=3) 4 godziny - 70 70-90 8 godzin - 89 91-9 12 godzin - 92 94-94 n= 1 1 1 1 Po teście z uŝyciem młotka n/d 1,98 2,00 1,80 1,62 ( ręcznych uderzeń młotkiem) 1,96 1,76 2,06 1,9 Grubość (mm) 1,99 1,79 1,98 1,3

8 2 Tabletki zmiaŝdŝone i rozkruszone podczas testu wytrzymałości na kruszenie 3 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu. Tablica 4.3 Wymiary tabletki Proces utwardzania, temperatura złoŝa tabletek C Nieutwardzone Przykład 4.3 Czas utwardzania (godziny) (n=) (n= ) 0, 1,0 1, 2,0 Masa (mg) 8 7 8 8 7 Grubość (mm) 3,63 3,8 3,82 3,78 3,72 Średnica (mm) 6,74 6,61 6, 6,48 6,46 Wytrzymałość 91 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 na kruszenie (N) Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie (zmierzono bezpośrednio po teście) Średnica po relaksacji (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie (Okres relaksacji NLT 1 minut) zmiaŝdŝo ne 2,8,60,6,72 -,77,7,68,82 0 min,3 - - -

86 (sonda temperaturowa w bębnie) Rozpuszczanie (% uwalniany) min - 71,0 - - - min - 74,1 - - - 30 min - 7,9 - - - 40 min - - 76, - - 60 min - - 77,8 - - 90 min - - - 76,0-1 min - - - - 80,2 n = 3 3 2 0, godziny - 22 23-33 1 godzina - 32 3-2 2 godziny - 49 4-76 4 godziny - 70 80-93 8 godzin - 94 9-96 12 godzin - 96 96-96 n = 1 1 1 1 Po teście z uŝyciem młotka n/d 2,16 1,9 1,43 1,3 ( ręcznych uderzeń młotkiem) 1,96 1,8 1,67 1,66 Grubość (mm) 1,91 2,03 1,6 2,08 2 Tabletki zmiaŝdŝone i rozkruszone podczas testu wytrzymałości na kruszenie 3 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu. Wymiary tabletki Tablica 4.4 Przykład 4,4 Nieutwa-Czas utwardzania (godziny) rdzone (n=) (n=) 0, 1,0 1, 2,0 Masa (mg) 1 1 1 1 1 Grubość (mm) Średnica (mm) 3,49 3,7 3,71 3,69 3,70 6,7 6,9 6, 6, 6,2

87 Proces utwardzania Temperatura złoŝa tabletek C Wytrzymałość na kruszenie (N) Średnica (mm) po testu (zmierzono przeprowadzeniu wytrzymałości na kruszenie bezpośrednio po teście Średnica po relaksacji (mm) po testu przeprowadzeniu wytrzymałości na kruszenie (Okres relaksacji NLT 1 minut) 81 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 ZmiaŜdŜone 2 0 min 37,3,39,39,39,47 -,8,9,8,63 min - 67,0 - - - min - 71,8 - - - min - 74,6 - - - 30 min - 76,2 - - - 40 min - - 77,0 - -

88 (sonda 60 min - - 78,7 - - temperaturowa w bębnie) 90 min - - - 80,3-1 min - - - - 79,3 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=3) Po teście z uŝyciem młotka ( ręcznych uderzeń) Grubość (mm) 0, godziny - 17 16 - - 1 godzina - 26 2 - - 2 godziny - 41 40 - - 4 godziny - 63 9 - - 8 godzin - 79 7 - - 12 godzin - 82 80 - - n= 1 1 1 1 2,11 2,42 2,14 2,18 2,29 2,2 2,28 2,09 2,32 2,13 2,07 2,36 2 Tabletki zmiaŝdŝone i rozkruszone podczas testu wytrzymałości na kruszenie. 3 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu. Wymiary tabletki Tablica 4. Nieutwardzone Przykład 4. Czas utwardzania (godziny) (n=) d(n=) 0, 1,0 1, 2,0 Masa (mg) 8 8 7 7 7 Grubość (mm) Średnica (mm) 3,61 3,87 3,84 3,84 3,84 6,74 6,69 6,63 6,61 6,9

89 Proces utwardzania Temperatura złoŝa tabletek C Wytrzymałość na kruszenie (N) Średnica (mm) po testu przeprowadzeniu wytrzymałości na kruszenie, zmierzono bezpośrednio po teście Średnica (mm) po testu przeprowadzeniu wytrzymałości na kruszenie (okres relaksacji NLT 1 minut) 116 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 ZmiaŜdŜone 2 0 min 19,8,49,9,1,4 -,67,76,67,68 min - 6,8 - - - min - 70,0 - - - min - 74,6 - - - 30 min - 76,2 - - - 40 min - - 77,0 - -

90 (sonda temperaturowa w bębnie) 60 min - - 78,2 - - 90 min - - - 80,2-1 min - - - - 80,3 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=3) Po teście z uŝyciem młotka ( ręcznych uderzeń) Grubość (mm) 0, godziny - 21 - - 1 godzina - 33 32 - - 2 godziny - 1 1 - - 4 godziny - 7 76 - - 8 godzin - 96 96 - - 12 godzin - 0 0 - - n= 1 1 1 1-2,19 2,31 2,36 2,4 2,1 2,48 2,42 2,08 2, 2,28 2,19 2,28 2 Tabletki zmiaŝdŝone i rozkruszone podczas testu wytrzymałości na kruszenie 3 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu. Wymiary tabletki Tablica 4.6 Nieutwardzone (n=6) min Przykład 4.6 Czas utwardzania (n=) min 0, godz 1,0 godz 1, godz 2,0 godz Masa (mg) 1 8 8 9 8 9 9 Grubość (mm) Średnica (mm) 3,6 3,93 3,89 3,89 3,87 3,8 3,8 6,73 6,71 6,63 6,61 6,7 6, 6,3

91 Proces utwardzarnia Temperatura złoŝa tabletek C (sonda temperaturowa w bębnie) Wytrzymałość na kruszenie (N) Średnica (mm) po testu przeprowadzeniu wytrzymałości na kruszenie (zmierzono bezpośrednio po teście) Średnica (mm) po testu przeprowadzeniu wytrzymałości na kruszenie (okres relaksacji NLT 1 min) 128 196+ 2 ZmiaŜdŜone 1 0 min 30,8,27,47,1,1,6,63 -,48,60,67,66,69,76 min - 70, - - - - - min - 79, - - - - -

92 min - - 79,9 - - - - 30 min - - - 79,6 - - - 40 min - - - - 80,0 - - 60 min - - - - 79,8 - - 90 min - - - - - 80,2-1 min - - - - - - 80,4 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=3) 0, godziny Po teście z uŝyciem młotka 3 ( ręcznych uderzeń) Grubość (mm) - - - 19 - - 1 godzina - - - 30 30 - - 2 godziny - - - 48 1 - - 4 godziny - - - 73 78-8 godzin - - - 99 99 - - 12 godzin - - - 99 2 - - n= 1 1 1 1 1 1-1,46 2,18 2,4 2,23 2,38 2,42 1,19 2, 2,34 2,39 2,26 2,40 1,24 2,18 2,03 2,2 2,0 2,16 1 Tabletki zmiaŝdŝone i rozkruszone podczas testu wytrzymałości na kruszenie 2 196+ oznacza, Ŝe tabletki poddane działaniu maksymalnej siły równej 196 N nie uległy pęknięciu. 3 Tabletki spłaszczone, lecz nie rozerwane na części, uderzenie młotkiem spowodowało pewne pęknięcia krawędzi. Przykład W przykładzie wytworzono trzy tabletki zawierające % (wagowo) chlorowodorku oksykodonu.

93 Kompozycje: Przykład Przykład Przykład.1.2.3 Tabletka mg/jednos mg/jednos mg/jednos tkę (%) tkę (%) tkę (%) Chlorowodorek oksykodonu 12 () () 12 () Poli(tlenek etylenu) (masa 6,8 178 82,8 cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR301) (89) (89) (69) Poli(tlenek etylenu) (1 masa 0 0 24 cząsteczkowa; w przybliŝeniu () 0000; Polyox N) Stearynian magnezu 1,2 (1) 2,0 (1) 1,2 (1) Całość 1 0 1 Masa całej partii (kg) (wytworzona ilość) 0 0 0 Warstwa powlekająca mg/jednos mg/jednos mg/jednos tkę tkę tkę Biała warstwa powlekająca 3,6 6,0 3. Opadry; koncentrat, wzór Y-- (3) (3) (3) 18024-A Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Poli(tlenek etylenu) przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o wielkości oczek mesh do oddzielnych odpowiednich pojemników. 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301, chlorowodorek oksykodonu / poli(tlenek etylenu) N (tylko przykład,3), pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301. 3. Materiały otrzymane w etapie 2 mieszano przez minut (przykład.1), minut (przykład.2) lub 1 minut (przykład.3), stosując włączone mieszadło I.

94 1 2 30 3 4. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu.. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez 3 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie umieszczono w czystych, wytarowanych pojemnikach ze stali nierdzewnej. 7. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami pracującą z szybkością 13000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 9/32, wklęsłe (proste) oprzyrządowanie. 8. Tabletki otrzymane w etapie 7 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat przy 7 obrotach na minutę, przy obciąŝeniu bębna równym 98,6 kg (przykład.1), 92,2 kg (przykład,2) i 96,9 kg (przykład.3) i złoŝe tabletek ogrzewano powietrzem o takiej temperaturze na wylocie aŝeby uzyskać w przybliŝeniu 80 C (przykład.2 i.3) i 7 C (przykład.1) na wlocie i utwardzano przez 1 godzinę w docelowej temperaturze na wlocie. 9. Prędkość obracania bębna utrzymywano na poziomie 7 do obrotów na minutę i złoŝe tabletek ochłodzono stosując temperaturę powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać temperaturę na wlocie równą 2 C i temperaturę złoŝa równą 30-34 C.. ZłoŜe tabletek ogrzewano, stosując taką temperaturę powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać temperaturę C na wlocie. Gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła około 39 C, rozpoczęto proces nakładania pojedynczej warstwy powlekającej; proces prowadzono do momentu, gdy masa tabletki wzrosła o 3%. 11. Po zakończeniu powlekania, prędkość obracania bębna ustawiono na 1, obrotu na minutę, temperaturę powietrza na wylocie ustawiono na 27 C, przepływ powietrza utrzymywano na stałym poziomie i system ochłodzono tak, aby temperatura powietrza na wylocie wynosiła 27-30 C. 12. Tabletki wyjęto z bębna. Testy in vitro obejmujące badanie odporności na ingerencję (wytrzymałość na kruszenie i test z uŝyciem młotka) oraz test wytrzymałości na ekstrakcję alkoholem przeprowadzono następująco:

9 1 2 Tabletki utwardzane przez 0, godziny i tabletki utwardzane przez 1,0 godziny oraz powleczone badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrometr Agilent UV-VIS Model HP843, UV przy 2 nm. Wymiary tabletek, odpowiednie wyniki rozpuszczania, czasy utwardzania i stosowane temperatury przedstawiono w tablicach.1 do.3. W celu oceny odporności na ekstrakcję alkoholem tabletki utwardzane przez 1,0 godziny i powleczone badano in vitro, stosując etanol/środowisko symulowanego płynu Ŝołądkowego (SGF) w stęŝeniu 40% etanolu. Test przeprowadzono stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrometr Agilent UV-VIS Model HP843, UV przy 230 nm. Wyniki rozpuszczania tabletek przedstawiono w tablicy.3. W kolejnym teście wytrzymałości na ingerencję, tabletki nieutwardzone i utwardzone poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 439 N stosując urządzenie Schleuniger Model 6D w celu oceny wytrzymałości na pęknięcie. Wyniki przedstawiono w tablicach.1 do.3. Ponadto, tabletki spłaszczano młotkiem, stosując ręcznych uderzeń w celu nadania fizycznej odporności na ingerencję (test z uŝyciem młotka). Tablica.1 Przykład.1 Nieu- Utwardzane Utwardzane twar- dzone minut 1 godzinę/ przez 30 przez (n=) powleczone (n=) Wymiary tabletki Masa (mg) 119,7 1 1 122 Grubość (mm) 3,63 2 3,91 3,88 Średnica - 7,03 7,02 (mm)

96 Wytrzymałość 4 3 439 4 438 4 na kruszenie (N) średnica (mm)- 4,18 4,26 po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie min - 7,8 7,8 min - 7,1 7,1 30 min - 76,0 76,0 40 min - - 74, 0 min - - 73, 60 min - - 7,6 Proces utwardzania Temp C u wlotu Rozpusz czanie (% uwalniany) (n=3) 0, godziny - 19 19 1 godzina - 31 33 2 godziny - 47 0 4 godziny - 71 76 8 godzin - 93 97 12 godzin - 99 2 Test z uŝyciem młotka - przed po przed po ( ręcznych uderzeń) Grubość (mm) tabletki zmierzono przed i po teście (n=3) 3,90 1,77 3,87 2,09

97 1 zbadano 14 próbek (40 tabletek na kaŝdą próbkę) i wyniki z kaŝdej próbki uśredniono. Przedstawiona wartość jest wartością średnią wyciągniętą ze średniej. 2 n=39 3 n=130 4 n=; tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły o wartości 438 N/439 N. Wymiary tabletki Tablica.2 Nie- utwar- dzone Przykład.2 utwardzane przez 30 minut (n=) Utwardzane przez 1 godzinę/ powleczone (n=) Masa (mg) 0,4 1 1 6 Grubość (mm),0 2,92,86 Średnica (mm) - 7,03 7,01 Wytrzymałość 8 3 439 4 439 4 na kruszenie (N) Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie -,2,72 Proces utwardzania Temp C u wlotu min - 79,7 79,7 min - 80,3 80,3 30 min - 79,3 79,3 40 min - - 79, 0 min - - 80,9 60 min - - 81,0 0, godziny - 14 1 1 godzina - 23 24

98 Rozpuszczenie (% uwalniany) (n=3) 2 godziny - 36 38 4 godziny - 7 60 8 godzin - 83 8 12 godzin - 94 9 Test z uŝyciem młotka ( ręcznych uderzeń) Grubość (mm) tabletki zmierzono przed i po teście (n=3) Przed po przed po,92 2,97,91 2,84 1 Zbadano dziewięć próbek (40 tabletek na kaŝdą próbkę) i wyniki z kaŝdej próbki uśredniono. Przedstawiona wartość jest wartością średnią wyciągniętą ze średniej. 2 n=27 3 n=90 4 n=; tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły o wartości 438 N/439 N. Wymiary tabletki Tablica.3 Nie- utwar- dzone Przykład.3 Utwardzane przez 30 minut (n=) Utwardzane przez 1 godzinę/ powleczone (n=) Masa (mg) 1, 1 122 12 Grubość (mm) 3,64 2 3,8 3,77 Średnica (mm) - 7,03 7,01 Wytrzymałość 6 3 438 4 439 4 na kruszenie (N)

99 Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie - 3,96 4,28 Proces utwardzania Temp C u wlotu min - 80,0 80,0 min - 82,3 82,3 30 min - 78,9 78,9 40 min - - 79, 0 min - - 79, 60 min - - 80,7 Rozpuszczenie (% uwalniany) (n=3) SGF SGF 40% EtOH 0, godziny - 23 21 1 godzina - 31 37 31 2 godziny - 0 8 0 4 godziny - 76 86 76 8 godzin - 9 0 99 12 godzin - 98 0 4 Test z uŝyciem młotka ( ręcznych uderzeń), grubość (mm) tabletki zmierzono przed i po teście (n=3) - Przed po prze d po 3,81 1,63 3,79 1,62 1 Zbadano dwanaście próbek (40 tabletek na kaŝdą próbkę) i wyniki z kaŝdej próbki uśredniono. Przedstawiona wartość jest wartością średnią wyciągniętą ze średniej. 2 n=33 3 n=130 4 n=; tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły o wartości 438 N/ 439 N.

0 Przykład 6 W przykładzie 6 wytworzono tabletki zawierające chlorowodorek naltreksonu. Kompozycje: Tabletka mg/ jednostka Chlorowodorek naltreksonu Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: 89,0 w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR 301) Stearynian magnezu 1,0 Całość 0 Masa całej partii (kg) (wytworzona ilość) 1 Warstwa powlekająca mg/ jednostka Podstawowa powłoka Opadry, czerwona warstwa 3,0 powlekająca, koncentrat, wzór Y--1-1139 Powłoka dająca specjalne efekty Opadry FX - 3,0 Srebro 3,0, wzór 62W2847 Tabletki wytworzono zgodnie z opisem w przykładzie, stosując mieszalnik Gemco V (zaopatrzone w mieszadło I) - 2 stopy sześcienne, 8-stacyjną tabletkarkę obrotową pracującą z szybkością 24000 tabletek na godzinę, ze standardowym zaokroglonym, wklęsłym 9/32 (uwypuklonym na górze / płaskim na dole) oprzyrządowaniem i powlekarkę 24 cal Compu-Lab. Czas mieszania według etapu 2 wynosił 8 minut, obciąŝenie bębna było równe 9,2 kg i czas utwardzania wynosił 2 godziny. Przykład 7 Wytworzono i badano następne tabletki według trzech przykładów, zawierające kaŝda mg chlorowodorku oksykodonu. Kompozycje: Przykład 7.1 Przykład 7.2 Przykład 7.3 Tabletka mg/ mg/ mg/ jednostka jednostka jednostka (%) (%) (%) Chlorowodorek oksykodonu () (6,67) ()

1 Poli(tlenek etylenu) 188 (94) 138, (92,3) 69 (69) (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR301) Poli(tlenek etylenu) 0 0 () (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 0000; Polyox N) Stearynian magnezu 2 (1) 1, (1) 1 (1) Całość 0 0 Masa całej partii (kg) (wytworzona ilość) 0 0 0 1 Warstwa powlekająca mg/ mg/ mg/ jednostka jednostka jednostka Biała warstwa powlekająca 6 4, 3 Opadry; koncentrat, wzór Y--18024-A Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Stearynian magnezu przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o wielkości oczek mesh do oddzielnych odpowiednich pojemników. 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu Poli(tlenek etylenu) N (tylko Przykład 7.3) Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301 3. Materiały otrzymane w etapie 2 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 4. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu.. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez 3 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie umieszczono w czystych, wytarowanych pojemnikach ze stali nierdzewnej.

2 1 2 30 3 7. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami z szybkością 13000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 9/32 cala, wklęsłe (proste) oprzyrządowanie (przykład 7.1 i 7.2) i stosując standardowe zaokrąglone 1/4 cala, wklęsłe (proste) oprzyrządowanie (przykład 7.3). 8. Tabletki otrzymane w etapie 7 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat, wkład wynosił 97,388 kg (przykład 7.1), 91,01 kg (przykład 7.2) i 89,27 kg (przykład 7.3). 9. Prędkość obracania bębna ustawiono na 7 obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać temperaturę na wlocie równą w przybliŝeniu 7 C. Tabletki utwardzano w temperaturze powietrza na wlocie przez 1 godzinę (przykład 7.1 i 7.2) i przez 30 minut (przykład 7.3).. Prędkość obracania bębna utrzymywano na poziomie 6 do 8 obrotów na minutę i złoŝe tabletek ochłodzono, stosując taką temperatura powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać temperaturę na wlocie równą 2 C i temperaturę powietrza na wylocie równą 30-34 C. 11. ZłoŜe tabletek ogrzewano powietrzem o temperaturze na wylocie dającej temperaturę równą C na wlocie. Gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła około 39 C, rozpoczęto proces nakładania pojedynczej warstwy powlekającej; proces prowadzono do momentu, gdy masa tabletki wzrosła o 3%. 12. Po zakończeniu powlekania, prędkość obracania bębna ustawiono na 1, obrotu na minutę, temperaturę powietrza na wylocie ustawiono na 27 C, przepływ powietrza utrzymywano na stałym poziomie i system ochłodzono tak, aby temperatura powietrza na wylocie wynosiła 27-30 C. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Testy in vitro obejmujące badanie odporności na ingerencję (wytrzymałość na kruszenie, test z uŝyciem młotka i spłaszczone tabletki) i wytrzymałość na ekstrakcję alkoholem, jak równieŝ testy trwałości przeprowadzono następująco:

3 1 2 30 3 Utwardzone, powleczone tabletki (całe i spłaszczone) badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, 3 µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i niezasadowego buforu fosforanowego (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 0,, 0,7, 1,0, 1, i 2,0 godziny. Ponadto próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 4,0 i 12 godzin. Utwardzone, powleczone tabletki (całe i spłaszczone) badano in vitro, stosując etanol/środowisko symulowanego płynu Ŝołądkowego (SGF) przy stęŝeniach 0% i 40% w celu oceny odporności na ekstrakcję alkoholem. Test przeprowadzono stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C. Próbki zanalizowano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, 3 µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i niezasadowego buforu fosforanowego (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 0,, 0,7, 1,0, 1, i 2,0 godziny. W celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia, utwardzone tabletki poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 439 N, stosując urządzenie Schleuniger Model 6D. Utwardzone tabletki poddano działaniu wysokiego ciśnienia, stosując ręczną prasę stołową Carver (jednostka hydrauliczna model #3912) w celu nadania fizycznej odporności na ingerencję przez spłaszczanie tabletek. Utwardzone tabletki poddano następnie testowi wytrzymałości na kruszenie, ręcznie uderzając razy młotkiem w celu nadania ingerencji. Utwardzone, powleczone tabletki poddano testowi trwałości, przechowując je przez pewien okres czasu w butelkach mieszczących 0 tabletek w róŝnych warunkach (2 C/60%

4 1 2 30 3 względna wilgotność lub 40 C/7% względna wilgotność) i później testując tabletki in vitro jak opisano powyŝej. Badania pod kątem przechowywania prowadzono na próbce początkowej (tj. przed przechowywaniem), po jednym miesiącu, dwóch miesiącach, trzech miesiącach i po sześciu miesiącach przechowywania, testy rozpuszczania prowadzono dla okresów czasu obejmujących 1,0, 4,0 i 12,0 godziny. Utwardzone, powleczone tabletki poddano następnie testowi trwałości przechowując je w butelkach mieszczących 0 tabletek w róŝnych warunkach (2 C/60% względna wilgotność lub 40 C/7% względna wilgotność) przez pewien okres czasu i później, poddając tabletki testowi w celu określenia zawartości chlorowodorku oksykodonu w tabletce, w procentach w stosunku do zawartości zadeklarowanej na etykiecie. Badania pod kątem przechowywania prowadzono na próbce początkowej (tj. przed przechowywaniem), po jednym miesiącu, dwóch miesiącach, trzech miesiącach i po sześciu miesiącach przechowywania. Przeprowadzając test, chlorowodorek oksykodonu ekstrahowano z tabletek w dwóch zestawach po dziesięć, za kaŝdym razem 900 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 00 ml kolbie miarowej aŝ do momentu, gdy wszystkie tabletki były całkowicie rozproszone lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i buforu z monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 280 nm. Utwardzone, powleczone tabletki poddano następnie testowi trwałości przechowując je w butelkach mieszczących 0 tabletek w róŝnych warunkach (2 C/60% względna wilgotność lub 40 C/7% względna wilgotność) przez pewien okres czasu i później, poddając tabletki testom na zawartość N- tlenku oksykodonu (ONO) w celu określenia zawartości produktu degradacji - N-tlenku oksykodonu w procentach w stosunku do zadeklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Badania pod kątem przechowywania prowadzono na

1 próbce początkowej (tj. przed przechowywaniem), po jednym miesiącu, dwóch miesiącach, trzech miesiącach i po sześciu miesiącach przechowywania. W teście na zawartość ONO, chlorowodorek oksykodonu i produkty jego degradacji ekstrahowano z dziesięciu tabletek 900 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 00 ml kolbie miarowej aŝ do momentu, gdy wszystkie tabletki były całkowicie rozproszone lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i zanalizowano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i buforu z monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 6 nm. Wyniki przedstawiono w tablicach 7.1 do 7.3. Tablica 7.1.1 Przykład 7.1 Całe (n=) Spłaszczone (n=3) (stosowano 00 lbs (funtów)) Wymiary Masa (mg) 7 4 tabletki Grubość (mm),9 1,01 1 0,96 1 % Grubości 17,0 16,1 Średnica 7,02 17,13 2 17,3 2 (mm) Wytrzymałość 438 3 na kruszenie (N) Średnica,84 (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie

6 Test z uŝyciem młotka, grubość (mm) tabletki zmierzono przed i po teście przed po 6,04 2,96,9 3, 6,03 3,32 SGF 40% EtOH Całe Całe Spłaszczone Spłaszczone SGF 40% EtOH Rozpuszczenie 0, godziny 11 9 17 13 (% uwalniany) 0,7 godziny 1 12 23 18 (n=3) 1,0 godziny 16 28 21 1, godziny 27 21 36 29 2,0 godziny 34 27 44 3 Całe 0, godziny - 1 godzina 22 Rozpuszczenie 2 godziny - (% uwalniany) 4 godziny 7 (n=6) 8 godzin - 12 godzin 97 1 3 pomiary na tabletkę 2 2 pomiary na tabletkę 3 tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 438 N

7 Tablica 7.1.2 Rozpuszczanie (% uwalniany) 1 godz. 4 godz. (n=6) SGF 12 Test (% chlorowodorku oksykodonu) 2 godz. Test 1 Test 2 kowo Średni Testy trwałości; Przykład 7.1 Warunki przechowywania ( C/% wilgotność względna) i czas przechowywania 1 Począt- 1 M 2 M 3 M 40/7 40/7 2/60 3 M 40/7 22 21 21 21 7 7 8 6 8 97 98 98 97 97 96,6 96,2 97,3 97,1 9,0 9,3 97,2 9,7 98,7 96,0 96,0 96,7 96, 97,9 9, Test na ONO (% N-tlenku 0,02 0,06 0,06 0,04 0,0 oksykodonu) 2 1 [M = miesiąc(e)]; 2 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu Tablica 7.2.1 Przykład 7.2 Całe (n=) Spłaszczone (n=3) (stosowano 000 lbs (funtów)) Wymiary tabletki Masa (mg) 14 14 13 Grubość 4,68 0,7 1 0,77 1 (mm) % Grubości Średnica (mm) 16,0 16, 7,02 17,14 2 16,90 2

8 Wytrzymałość na kruszenie (N) Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie 438 3 4,93 Test z uŝyciem młotka, przed po grubość (mm) tabletki zmierzono przed i po teście 4,73 2,6 4,64 2,9 4,67 2,60 Całe Całe Spłaszczone Spłaszczone SGF 40% SGF 40% EtOH EtOH Rozpuszczanie 0, godziny 14 21 1 (% uwalniany) (n=3) 0,7 godziny 19 14 27 1,0 godziny 24 17 33 26 1, godziny 33 23 44 36 2,0 godziny 40 29 3 43 Całe Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) 0, godziny -

9 1 godzina 26 2 godziny - 4 godziny 67 8 godzin - 12 godzin 98 Tablica 7.2.2 Testy trwałości, Przykład 7.2 tkowo Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF Test (% chlorowodorku oksykodonu) 2 Warunki przechowywania ( C, % wilgotność względna) i czas przechowywania 1 Począ- 1 M 40/7 2 M 40/7 3 M 2/60 3 M 40/7 6 M 2/60 6 M 40/7 1 godz. 26 24 22 23 24 2 2 4 godz. 67 66 61 6 64 64 69 12 godz. Test na ONO (% N- 98 1 97 98 99 99 97 Test 1 97,1 97,7 96,4 98,4 97,3 96,3 94,1 Test 2 96,6 96,6 96,2 98,0 96,9 96,3 94,2 Średnia 96,9 97,1 96,3 98,2 97,1 96,3 94,2 0,02 0,08 0,04 0,03 0,04 0,06 0,26 tlenku oksykodonu) 2 1 [M = miesiąc(e)]; 2 W stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu.

1 Tablica 7.3.1 Przykład 7.3 Całe (n =) Spłaszczone (n=3) (stosowano 00 lbs (funtów)) Wymiary Masa (mg) 3 2 4 tabletki Grubość (mm) 3,92 0,61 1 (1,6) 0,66 1 (16,8) Średnica (mm) 6,2 1,36 2 1,24 2 Wytrzymałość 439 3 na kruszenie (N) Średnica (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie 3,80 przed po Test z uŝyciem młotka, 3,90 1,66 grubość (mm) tabletki zmierzono przed i po teście 3,89 1,97 3,91 1,6 Całe Całe Spłaszczone Spłaszczone SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH Rozpuszczanie 0, godziny 19 1 26 19 (% uwalniany) (n=3) 0,7 godziny 2 34 2 1,0 godziny 30 2 40 31 1, godziny 41 33 1 41 2,0 godziny 0 41 60 0 Całe 0, godziny 1 godzina 32

111 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) 2 godziny - 4 godziny 83 8 godzin - 12 godzin 1 1 3 pomiary na tabletkę 2 2 pomiary na tabletkę 3 Tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 439 N. Tablica 7.3.2 Testy trwałości; Przykład 7.3 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF test (% chlorowodorku oksykodonu) 2 Warunki przechowywania ( C/% wilgotność względna) i czas przechowywania 1 Początkowo 1 M 40/7 2 M 40/7 3 M 2/60 1 godz. 32 29 30 31 4 godz. 83 76 77 78 12 godz. 1 3 2 3 Test 1 99,4 99,4 97,3 1,0 Test 2 98,8 98,9 0,0 1,0 Średnia 99,1 99,1 98,6 1,0 Test na ONO (% N-tlenku 0,0 0,01 0,01 0,02 oksykodonu) 2 1 [M = miesiąc(e)]; 2 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu Przykład 8 Wtworzono dwie następne tabletki zawierające 160 mg chlorowodorku oksykodonu (Przykłady 8.1 i 8.2).

112 Kompozycje: Przykład 8.1 Przykład 8.2 Składnik mg/ % mg/ % jednostka jednostka Chlorowodorek oksykodonu 160 2 160 2 Poli(tlenek etylenu) 476,8 74, 284,8 44, (duŝa masa cząsteczkowa, klasa 301) Poli(tlenek etylenu) 0 0 192 30 (mała masa cząsteczkowa, klasa N) Stearynian magnezu 3,2 0, 3,2 0, Całość 640 0 640 0 1 2 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek oksykodonu i poli(tlenek etylenu) mieszano na sucho w podwójnym łopatkowym mikserze pracującym w trybie duŝej/małej siły ścierania Black & Decker Handy Chopper o pojemności równej 1. cup przez 30 sekund. 2. Dodano stearynian magnezu i całość mieszano z mieszanką otrzymaną w etapie 1 przez dodatkowe 30 sekund. 3. Mieszankę otrzymaną w etapie 2 skompresowano do docelowej masy, stosując prasę ze stacją na pojedynczą tabletkę Manesty Typ F 3, stosując oprzyrządowanie do kształtowania kapsułek (7,937 x 14,290 mm). 4. Tabletki otrzymane w etapie 2, w celu utwardzenia, rozłoŝono na tacy i umieszczono w piecu Hotpack, model 43304 w temperaturze 73 C na czas 3 godzin. Testy in vitro obejmujące badanie odporności na ingerencję (test wytrzymałości na kruszenie) przeprowadzono następująco: Tabletki, po utwardzaniu przez 3 godziny, badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrometr Agilent UV-VIS Model HP843, UV przy 280 nm.

113 Wymiary tabletek nieutwardzonych i utwardzonych oraz wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicy 8. W kolejnym teście wytrzymałości na ingerencję, utwardzone i nieutwardzone tabletki, w celu oceny wytrzymałości na pęknięcie, poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wyniki przedstawiono w tablicy 8. Ponadto, tabletki spłaszczano młotkiem, stosując ręcznych uderzeń w celu nadania ingerencji (test z uŝyciem młotka). Wyniki przedstawiono w tablicy 8. Tablica 8 Przykład 8.1 Przykład 8.2 Nieutwa-Utwardzardzonne Nieutwa- Utwar- przez rdzone dzane (n=12) 3 godz. (n=12) przez (n=) 3 godz. (n=) Wymiary Masa (mg) 648 648 643 643 tabletki Grubość (mm) 7,07 7,42 7,01 7, Szerokość (mm) 7,96 7,97 7,96 7,91 Wytrzymałość na 196+ 1 196+ 1 196+ 1 196+ 1 kruszenie (N) (n=2) (n=1) (n=2) (n=2) Rozpuszczanie (% uwalniany) 0, godziny nie 9 nie 13 badano badano 1 godzina 1 21 2 godziny 23 3 4 godziny 38 9 8 godzin 60 89 12 godzin 76 92 Grubość (mm) po teście z uŝyciem młotka ( ręcznych uderzeń) Łatwo pękają - Łatwo pękają 3,80

114 1 Tester twardości mógł pracować maksymalnie przy + Kp równowaŝnym 196+ Ns (1 Kp = 9,807 Ns), tabletki nie ulegają pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły o wartości 196 N. Przykład 9 Wytworzono i badano tabletki według trzech kolejnych przykładów, kaŝda zawierała 12 mg chlorowodorku hydromorfonu. Kompozycje: Przykład 9.1 Przykład 9.2 Przykład 9.3 Tabletka mg/jednostkę mg/jednostkę Mg/jednostkę Chlorowodorek 12 12 12 hydromorfonu Poli(tlenek etylenu) 483 681 829, (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 7000000; Polyox WSR 303) Stearynian magnezu 7 8, Całość 00 700 80 Masa całej partii (kg) (wytworzona ilość) 0 0 0 Warstwa powlekająca mg/jednostkę mg/jednostkę mg/jednostkę Stearynian magnezu 0,0 0,142 0,170 Biała warstwa 1 21 2, powlekająca Opadry; koncentrat, wzór Y--18024-A Wielkość powlekanej partii (kg) 80 79 80 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania:

11 1 2 30 3 1. Chlorowodorek hydromorfonu i stearynian magnezu przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o wielkości oczek mesh do oddzielnych odpowiednich pojemników. 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 2 kg poli(tlenku etylenu) WSR 303 Chlorowodorek hydromorfonu W przybliŝeniu 2 kg poli(tlenku etylenu) WSR 303 3. Materiały otrzymane w etapie 2 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 4. Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 303 umieszczono w mieszalniku Gemco V.. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 6. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu. 7. Mieszaninę otrzymaną w etapie 6 mieszano przez 3 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 8. Mieszankę otrzymaną w etapie 7 umieszczono w czystych, wytarowanych pojemnikach ze stali nierdzewnej. 9. Mieszankę otrzymaną w etapie 8 skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami pracującej z szybkością 133000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 1/2 cala, wklęsłe (proste) oprzyrządowanie.. Tabletki otrzymane w etapie 9 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat, załadunek bębna wynosił 80 kg (przykład 9,1 i 9,3) i 79 kg (przykład 9,2). 11. Prędkość obracania bębna ustawiono na 2 obroty na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać docelową temperaturę na wlocie wynoszącą w przybliŝeniu 7 C. Tabletki utwardzano przez 1 godzinę i 1 minut przy temperaturze na wlocie równej 7-87 C (przykład 9,1), 7-89 C (przykład 9,2) i 7-86 C (przykład 9,3). 12. Na początku oziębienia, prędkość obracania bębna zwiększono do 7 obrotów na minutę i złoŝe tabletek ochłodzono, stosując taką temperatura powietrza na wylocie,

116 1 aŝeby uzyskać temperaturę na wlocie równą 2 C i temperaturę powietrza na wylocie równą 30-34 C. Podczas procesu oziębienia, w celu zmniejszenia sklejania się tabletek, do złoŝa tabletek dodano stearynian magnezu. 13. ZłoŜe tabletek ogrzewano powietrzem o temperaturze na wylocie dającej temperaturę równą C na wlocie. Gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła około 39 C, rozpoczęto proces nakładania pojedynczej warstwy powlekającej; proces prowadzono do momentu, gdy masa tabletki wzrosła o 3%. 14. Po zakończeniu powlekania, prędkość obracania bębna ustawiono na 1, obrotu na minutę, temperaturę powietrza na wylocie ustawiono na 27 C, przepływ powietrza utrzymywano na stałym poziomie i system ochłodzono tak, aby temperatura powietrza na wylocie wynosiła 27-30 C. 1. Tabletki wyjęto z bębna. Przykład Wytworzono tabletkę zawierającą 12 mg chlorowodorku hydromorfonu. Kompozycja: Przykład Tabletka mg/jednostkę Chlorowodorek hydromorfonu 12 Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: 483 w przybliŝeniu 7000000; Polyox WSR 303) Stearynian magnezu Całość 00 Masa całej partii (kg) (wytworzona ilość) 119,98 2 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek hydromorfonu i stearynian magnezu przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o wielkości oczek mesh do oddzielnych odpowiednich pojemników.

117 1 2 30 3 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 60 kg poli(tlenku etylenu) WSR 303 Chlorowodorek hydromorfonu 3. Materiały otrzymane w etapie 2 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 4. Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 303 umieszczono w mieszalniku Gemco V.. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 6. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu. 7. Mieszaninę otrzymaną w etapie 6 mieszano przez 3 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 8. Mieszankę otrzymaną w etapie 7 umieszczono w czystych, wytarowanych pojemnikach ze stali nierdzewnej. 9. Mieszankę otrzymaną w etapie 8 skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami pracującej z szybkością 000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 1/2 cala, wklęsłe (proste) oprzyrządowanie.. Tabletki otrzymane w etapie 9 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat, obciąŝenie bębna wynosiło 92,887 kg. 11. Prędkość obracania bębna ustawiono na 1,9 obrotu na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać docelową temperaturę na wlocie wynoszącą w przybliŝeniu 80 C. Tabletki utwardzano przez 2 godziny przy temperaturze na wlocie równej 80-8 C. 12. Pod koniec utwardzania i na początku oziębiania, tabletki w złoŝu zaczęły się skupiać (tabletki kleiły się). Prędkość obracania bębna zwiększono do 2,8 obrotu na minutę, jednak złoŝe tabletek uległo całkowitemu skupieniu i tabletek nie moŝna było rozdzielić do powlekania. Przyjmuje się, Ŝe aglomeracji tabletek moŝna uniknąć, np. obniŝając temperaturę utwardzania, zwiększając szybkość obrotu bębna, stosując stearynianu magnezu jako środek przeciw zlepianiu, lub nakładając podpowłokę przed utwardzaniem.

118 1 JednakŜe pewne tabletki, przed oziębieniem, pobrano do prób w testach in vitro, które przeprowadzono następująco: Utwardzone tabletki badano in vitro, stosując USP Apparatus 2 (mieszadło łopatkowe) przy 7 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując system Waters Alliance zaopatrzony w kolumnę Waters Novapak C 18 3,9 mm x mm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitryl, SDS, i bufor z monozasadowego fosforanu sodu (ph 2,9). Do detekcji stosowano detektor PDA. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1, 2, 4, 8, 12, 18, i 22 godziny. Tablica USP Apparatus 2 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) 1 godzina 19 2 godziny 30 4 godziny 48 8 godzin 77 12 godzin 9 18 godzin 3 22 godziny 4 Przykład 11 Wytworzono tabletkę zawierającą 12 mg chlorowodorku hydromorfonu. Kompozycja: Tabletka mg/jednostkę Chlorowodorek hydromorfonu 12 Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: 681 w przybliŝeniu 7000000; Polyox WSR 303) Stearynian magnezu 7 Całość 700 Masa całej partii (kg) (wytworzona ilość) 122,3 Warstwa powlekająca mg/jednostkę Biała warstwa powlekająca Opadry; koncentrat, 21 wzór Y--18024-A

119 1 2 30 3 Masa powlekanej partii (kg) 80 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek hydromorfonu i stearynian magnezu przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o wielkości oczek mesh do oddzielnych odpowiednich pojemników. 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 60 kg poli(tlenku etylenu) WSR 303 Chlorowodorek hydromorfonu 3. Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 303 umieszczono w mieszalniku Gemco V. 4. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I.. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie mieszano przez 3 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 7. Mieszankę otrzymaną w etapie 6 umieszczono w czystych, wytarowanych pojemnikach ze stali nierdzewnej. 8. Mieszankę otrzymaną w etapie 7 skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami pracującej z szybkością 000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 1/2 cala, wklęsłe (proste) oprzyrządowanie. 9. Tabletki otrzymane w etapie 8 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat, obciąŝenie bębna wynosiło 80000 kg.. Prędkość obracania bębna ustawiono na 1,8 obrotu na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać docelową temperaturę na wlocie wynoszącą w przybliŝeniu 80 C. Tabletki utwardzano przez 1,2 godziny przy temperaturze na wlocie równej 7-8 C. 11. Pod koniec utwardzania i na początku oziębiania, tabletki w złoŝu zaczęły się skupiać (tabletki skleiły się).

1 1 2 30 Prędkość obracania bębna zwiększono aŝ do obrotów na minutę, i tabletki oddzielono. 12. Prędkość obracania bębna utrzymywano na poziomie w przybliŝeniu obrotów na minutę i złoŝe tabletek ochłodzono, stosując taką temperatura powietrza na wylocie, aŝeby uzyskać temperaturę na wlocie równą 2 C i temperaturę powietrza na wylocie równą 30-34 C. 13. ZłoŜe tabletek ogrzewano powietrzem o temperaturze na wylocie dającej temperaturę równą C na wlocie. Gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła około 39 C, rozpoczęto proces nakładania pojedynczej warstwy powlekającej; proces prowadzono do momentu, gdy masa tabletki wzrosła o 3%. 14. Po zakończeniu powlekania, prędkość obracania bębna ustawiono na 1, obrotu na minutę, temperaturę powietrza na wylocie ustawiono na 27 C, przepływ powietrza utrzymywano na stałym poziomie i system ochłodzono tak, aby temperatura powietrza na wylocie wynosiła 27-30 C. 1. Tabletki wyjęto z bębna. Testy in vitro przeprowadzono następująco: Powleczone tabletki badano in vitro, stosując USP Apparatus 2 (mieszadło łopatkowe) przy 7 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując system Waters Alliance zaopatrzony w kolumnę Waters Novapak C 18 3,9 mm x mm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu, SDS, i bufor z monozasadowego fosforanu sodu (ph 2,9). Do detekcji stosowano detektor PDA. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22, i 24 godziny. Wyniki przedstawiono w tablicy 11. Tablica 11 USP Apparatus 2 Rozpuszczanie (% uwalniany) 1 godzina 12 (średnio n=6) 2 godziny 19 4 godziny 29 8 godzin 46 12 godzin 60 18 godzin 76

121 22 godziny 84 24 godziny 88 Przykład 12 W dwóch kolejnych przykładach wytworzono tabletki składające się z rdzeni zawierających po mg chlorowodorku oksykodonu jak przedstawiono w przykładzie 2,3, oraz warstw powlekających z poli(tlenku etylenu), które opóźniają uwalnianie substancji czynnej. Kompozycja: Skład rdzenia tabletki Składnik mg/jednostkę Chlorowodorek oksykodonu Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: 8 w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR301) Hydroksypropyloceluloza (Klucel HXF) Cały rdzeń tabletki 0 Kompozycja: powłoka kompresyjna rdzenia tabletki Przykład 12,1 Przykład 12,2 Składnik mg/jednostkę mg/jednostkę Poli(tlenek etylenu) (masa 0 0 cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR301) Rdzeń tabletki 0 0 Całkowita masa tabletki 300 0 1 Proces wytwarzania: Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Jako rdzeń tabletki uŝyto tabletki według przykładu 2,3. 2. Stosowano tabletkarkę z pojedynczą stacją Manesty Typ F 3, zaopatrzoną w zaokrąglone, standardowe 0,312 cala, wklęsłe proste oprzyrządowanie. 3. W przykładzie 12,1, w tłoczniku umieszczono około 0 mg poli(tlenku etylenu), rdzeń tabletki ręcznie ustawiono na środku tłocznika (na powierzchni złoŝa proszkowego), a

122 1 następnie na powierzchni tabletki w tłoczniku umieszczono dodatkowe 0 mg poli(tlenku etylenu). 4. Materiały ręcznie skompresowano, obracając koło prasy.. W przykładzie 12,2, w tłoczniku umieszczono około 0 mg poli(tlenku etylenu), rdzeń tabletki ręcznie ustawiono na środku tłocznika (na powierzchni złoŝa proszkowego), a następnie na powierzchni tabletki w tłoczniku umieszczono dodatkowe 0 mg poli(tlenku etylenu). 6. Materiały ręcznie skompresowano, obracając koło prasy. 7. Tabletki otrzymane w etapach 4 i 6 rozłoŝono na tacy i umieszczono w piecu Hotpack model 43304, w temperaturze 7 C na 3 godziny w celu utwardzenia kompresyjnie powleczonych tabletek. Testy in vitro przeprowadzono następująco: Tabletki badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, stosując spektrofotometr Perkin Elmer UV- VIS Lambda USP Apparatus, UV przy 2 nm. Wymiary utwardzonych kompresyjnie powleczonych tabletek oraz wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicy 12. 2 Tablica 12 Przykład 12.1 Przykład 12.2 Wymiary tabletki Masa (mg) 304 312 9 2 Grubość (mm),62,73,24,29 Średnica (mm) 9, 9, 7,61 7,4 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=2) 0, godziny 0 1 1 godzina 0 1 2 godziny 1 47 4 godziny 9 9 8 godzin 82 96 12 godzin 97 96

123 Przykład 13 W przykładzie 13, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono pięć róŝnych tabletek o masie 16 mg (Przykłady 13.1 do 13.) zawierających, 1,, 30 i 40 mg chlorowodorku oksykodonu. Kompozycje: Przykład Przykład Przykład Przykład Przykład 13.1 13.2 13.3 13.4 13. Składnik mg/jedno mg/jedno mg/jedno mg/jedno mg/jedno stkę stkę stkę stkę stkę Chlorowodorek 1 30 40 oksykodonu Poli(tlenek 138, 133, 128, 118, 8, etylenu) (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR-301) Stearynian magnezu 1, 1, 1, 1, 1, Całkowita masa rdzenia tabletki (mg) Masa całej partii kg kg kg kg kg Warstwa powlekająca mg/jedno mg/jedno mg/jedno mg/jedno mg/jedno stkę stkę stkę stkę stkę Warstwa powlekająca Opadry 6 6 6 6 6 Całkowita masa 16 16 16 16 16 tabletki (mg) Masa powlekanej 8,74 9,447 9,403 8,717 8,902 partii (kg) Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku Patterson Kelly V (zaopatrzonym w mieszadło I), o pojemności równej 16 kwart umieszczono kolejno:

124 1 2 30 3 W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 3. W mieszalniku V umieszczono stearynian magnezu. 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez 1 minutę, stosując wyłączone mieszadło I.. Mieszankę otrzymaną w etapie 4 umieszczono w plastikowej torebce. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki pracującej z szybkością 3000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 9/32 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie. 7. Tabletki otrzymane w etapie 6 wprowadzono do 24 calowego bębna do powlekania Compu-Lab przy załadunku bębna równym 8,74 kg (przykład 13.1), 9,447 kg (przykład 13.2), 9,403 kg (przykład 13.3), 8,717 kg (przykład 13.4), 8,902 kg (przykład 13.). 8. W bębnie, bezpośrednio powyŝej złoŝa tabletek, umieszczono sondę temperaturową (przewodowy termoelement) tak, aby koniec sondy znajdował się blisko poruszającego się złoŝa tabletek. 9. Prędkość obracania bębna ustawiono na 7 obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, aby sonda wskazywała 7 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 4) osiągnięto, gdy sonda temperaturowa wskazała w przybliŝeniu 70 C (dla przykładu 13.1-68,3 C, dla przykładu 13.2-69,9 C, dla przykładu 13.3 i 13.4-70,0 C, i dla przykładu 13. - 71,0 C). Gdy osiągnięto docelową temperaturę wskazywaną przez sondę, temperaturę powietrza na wlocie uregulowano, tak aby utrzymać tą poŝądaną temperaturę. Tabletki utwardzano przez 90 minut. Prędkość obracania bębna zwiększono do 12 obrotów na minutę po około 60 minutach utwardzania (z wyjątkiem przykładu 13., gdzie prędkość obracania bębna utrzymywano przy 7 obrotach na minutę przez cały okres utwardzania). Próbki pobrano po upływie 30 minut,

12 1 2 30 3 60 minut i 90 minut utwardzania. Profile temperaturowe procesów utwardzania według przykładów 13.1 do 13. przedstawiono w tablicach 13.1.1 do 13..1 oraz na figurach do 14.. Pod koniec etapu utwardzania, do poruszającego się złoŝa tabletek dodano stearynian magnezu, jako środek przeciw zlepianiu. Stearynian magnezu dodano w następujących ilościach 8,7 g (przykład 13.1), 1,8887 g (przykład 13.2), 1,8808 g (przykład 13.3), 1,7400 g (przykład 13.4), i 1,784 g (przykład 13.). Stearynian magnezu odwaŝono w łódeczce odwaŝnikowej i ręcznie dozowano (opylano) proszek w poprzek poruszającego się złoŝa tabletek. Prędkość obracania bębna utrzymywano na poziomie 12 obrotów na minutę (dla przykładu 13. - 7 obrotów na minutę) i złoŝe tabletek ochłodzono ustawiając temperaturę powietrza na wlocie do 21 C. ZłoŜe tabletek ochłodzono do temperatury powietrza na wylocie równej poniŝej 41 C. 11. ZłoŜe tabletek ogrzano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie równą C. Proces powlekania rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła w przybliŝeniu 43 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 4%. 12. Po zakończeniu procesu powlekania, prędkość obracania bębna zmniejszono (3 do 6 obrotów na minutę) i, w celu oziębienia systemu, temperaturę powietrza na wlocie ustawiono na 21 do 2 C, przepływ powietrza pozostawiono przy aktualnych ustawieniach. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie i pomiar gęstości przeprowadzono następująco: Tabletki utwardzane przez 30 minut i 60 minut, i tabletki utwardzane przez 90 minut i powleczone badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C. Próbki zanalizowano metodą wysokocisprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, 3 µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i niezasadowego buforu fosforanowego

126 1 2 30 (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 i 12,0 godziny. Wymiary tabletek, odpowiednie wyniki rozpuszczania, czasy utwardzania i stosowane temperatury przedstawiono w tablicach 13.1.2 do 13..2. Nieutwardzone tabletki, utwardzone tabletki i utwardzone, powleczone tabletki, w celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia, poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 439 N, stosując urządzenie Schleuniger Model 6D lub testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Gęstość tabletek nieutwardzonych i utwardzanych przez róŝne okresy czasu (30, 60 i 90 minut) określa się na podstawie zasady Archimedesa, stosując ładowaną od góry wagę Mettler Toledo Model # AB 13-S/FACT, Serial # 1127430072 i zestaw do określania gęstości 33360, według następującej procedury: 1. Zestawiono wagę Mettler Toledo z zestawem do określania gęstości. masa A. 2. 0 ml zlewkę wypełniono heksanem. 3. Tabletkę zwaŝono w powietrzu i masę oznaczono jako 4. Tabletkę przeniesiono na niŝszy zwój wewnątrz zlewki wypełnionej heksanem.. Określono masę tabletki w heksanie i masę oznaczono jako masa B. 6. Gęstość obliczono według równania A ρ= ρ 0 A B w którym ρ: Gęstość tabletki A: Masa tabletki w powietrzu B: Masa tabletki zanurzonej w cieczy 3 ρ 0 : Gęstość cieczy w danej temperaturze (gęstość heksanu w temperaturze C = 0,660 g/ml (Indeks Mercka)) 7. Zapisano gęstość.

127 Opisane wartości gęstości stanowią średnie wartości z pomiarów dla 3 tabletek i wszystkie odnoszą się do niepowleczonych tabletek. Wyniki przedstawiono w poniŝszych tablicach. Tablica 13.1.1: profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.1 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temperatura powietrza na wlocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda temperaturowa ( C) 3 Temperatura powietrza na wylocie ( C) 4 0-27 26,9 26,8 2,7-7 74,9 9, 6,8 Uwagi 1 0 8 84,8 68,3 6, Początek 8 84,7 71 68,4 26 11 8 84,8 72,8 70,1 30 1 8 84,8 74 70,9 procesu utwardzania 4 30 83 83 74,8 74,7 30 minut 40 81 81,2 74,8 76 61 46 81 81,2 74,7 7,9 6 0 81 81 74,8 7,8 70 81 81 74,7 7,8 próbka 7 60 81 81,1 7 7,9 60 minut 8 70 81 81,1 74,6 7,8 9 80 81 81,1 74,8 7,9 próbka

128 90 81 80,9 74,9 76 Koniec 112-21 3,3 49,6 128-21 33,4 32-1 określono według metody 4, procesu utwardza nia, 90 minut próbka 2 temperatura zmierzona na wlocie; 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowy termoelement) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 13.1.2 Przykład 13.1 Nieutwardzone Utwardzane Utwardzane Utwardzane (n=) przez przez przez 30 minut 60 minut 90 minut, (n=) (n=) powleczone (n=) Wymiary tabletki Masa (mg) 13 13 12 18 Grubość (mm) 4,63 4,98 4,89 4,89 Średnica (mm) 7,14 7,00 6,98 6,98 Wytrzymałość na kruszenie (N) 80 196 1 196 1 438 2 Rozpuszcza nie (% uwalniany) SGF n=3 n=3 n=6 1 godzina - 2 24 (8,4) 27 (7,3) (9,) 2 godziny - 39 (7,7) 39 (8,7) 43 (6,6) 4 godziny - 62 (7,0) 62 (,8) 67 (6,8)

129 8 godzin - 89 (4,7) 12 godzin - 0 (3,3) 91 (,0) 92 (2,9) 0 (3,6) 1 (2,4) 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. 2 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 438 N. Tablica 13.2.1: profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.2 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temperatura powietrza na wlocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda temperaturowa ( C) 3 Temperatura powietrza na wylocie ( C) 4 0-23 22,7 26,1 23,8-8 81,7 1,1-8 8,1 63,7 62,3 Uwagi 21 0 8 84,8 69,9 69,1 Początek 31 8 8,1 72,4 70,9 41 8 8,1 73,7 72, procesu utwardzania 1 30 82 82 74,8 7,8 30 minut 61 40 82 81,9 7 76,2 71 0 81 81 74,8 7,9 próbka 81 60 81 80,8 7 7,9 60 minut 91 70 81 81 74,9 76 1 80 80, 80, 74,8 7,8 próbka

130 111 90 80, 80, 74,8 7,7 Koniec 118-21 23,1 0,1 131-21 22,4 34,1 37,7 1 określono według metody 4, procesu utwardzania, 90 minut próbka 2 temperatura zmierzona na wlocie; 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowy termoelement), 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 13.2.2 Przykład 13.2 Nieutwardzone Utwardzane Utwardzane Utwardzane (n=) przez przez przez 90 30 minut 60 minut minut, (n=) (n=) powleczone (n=) Wymiary Masa (mg) 12 13 12 17 tabletki Grubość (mm) 4,69 4,99 4,90 4,84 Średnica 7,14 6,98 6,9 6,9 (mm) Wytrzymałość na kruszenie (N) 62 196 1 196 1 196 1 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 n=6 n=6 1 godzina - 23(,6) 22 (8,) 2 (,2) 2 godziny - 38(,1) 37 (7,7) 41 (4,6)

131 4 godziny - 64 (9,) 61 (8,1) 6 (3,6) 8 godzin - 92 (6,8) 90 (4,6) 91 (2,4) 12 godzin - 0(3,4) 0(3,2) 99 (2,9) 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. Tablica 13.3.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.3: Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temperatura powietrza na wlocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda temperaturowa ( C) 3 Temperatura powietrza na wylocie ( C) 4 0-2 24,9 27,8 26,2-90 8 8,2 3,9-90 89,8 67 6,1 Uwagi 23 90 90 74,6 72,2 33 86 8,9 74,7 73,4 procesu 13 0 90 90,1 70 68,3 Początek utwardzania 43 30 83 83,1 7,4 76, 30 3 40 82 82,1 74,9 76,3 63 0 81, 81,8 7 76,4 minut próbka 73 60 81, 81, 74,7 76,1 60 83 70 81, 81, 7 76,1 93 80 81, 81,6 7 76,1 minut próbka

132 3 90 81, 81,3 7 76,1 Koniec 9-21 3, 0 7, 121-21 22,6 33,8 39,3 1 określono według metody 4, procesu 90 minut próbka 2 temperatura zmierzona na wlocie; 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowy termoelement), 4 temperatura zmierzona na wylocie. utwardzania, Tablica 13.3.2 Przykład 13.3 Nieutwardzone Utwardzane Utwardzane Utwardzane przez przez przez (n=) 30 minut 60 minut 90 minut, (n=) (n=) powleczone (n=) Wymiary tabletki Masa (mg) 14 14 12 160 Grubość 4,6 4,8 4,79 4,77 (mm) Średnica 7,13 7,01 6,96 6,98 (mm) Wytrzymałość na kruszenie (N) 83 196 1 196 1 196 1 n=6 n=6 n=6 Rozpuszczanie 1 godzina - 22 (,8) 26 (9,2) 23 (,7) (% uwalniany) SGF 2 godziny - 37 (6,4) 42 (8,6) 39 (4,7)

133 4 godziny - 61 (6,3) 67 (6,3) 64 (3,7) 8 godzin - 90 (4,) 93 (3,3) 92 (2,7) 12 godzin - 99 (3,1) 1 (2,2) 1 (1,8) 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. Tablica 13.4.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.4: Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temperatura powietrza na wlocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda temperaturowa ( C) 3 Temperatura powietrza na wylocie ( C) 4 0-2 2 24,6 23,4-90 8 46,8 1-90 89,9 6,6 63,8 1-90 89,8 68, 68,7 Uwagi 26 90 90 73,6 72,9 36 86 86 7,4 76,8 procesu 16 0 90 90,1 70 69, Początek utwardzania 46 30 84 84 7,4 77,2 30 6 40 83 82,9 7,1 76,8 66 0 82 81,4 74,8 76,6 minut próbka 76 60 82 81,7 74,7 76,3 60 86 70 82 82,1 7 76,3 96 80 82 82,1 7,1 76,3 minut próbka

134 6 90 82 82,1 7,1 76,4 Koniec 112-21 33,8,9 0 126-21 22,1 31,6 34,6 1 określono według metody 4, procesu utwardzania, 90 minut próbka 2 temperatura zmierzona na wlocie; 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowy termoelement), 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 13.4.2 Przykład 13.4 Nieutwardzone Utwardzane Utwardzane Utwardzane przez przez przez (n=) 30 minut 60 minut 90 minut, (n=) (n=) powleczone (n=) Wymiary Masa (mg) 11 19 tabletki Grubość 4,43 4,73 4,67 4,68 (mm) Średnica 7,13 7,00 6,97 7,00 (mm) Wytrzymałość na kruszenie (N) 6 196 1 196 1 196 1 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 n=6 1 godzina - 29 (3,2) 2 (7,9) 24 (,)

13 2 godziny - 47(3,1) 42 (6,7) 41 (,2) 4 godziny - 71 (2,4) 67 (,2) 67 (6,2) 8 godzin - 92 (2,) 92 (4,3) 94 (3,2) 12 godzin - 99(2,1) 0(2,8) 1 (2,2) 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. Tablica 13..1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 13.: Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temperatura powietrza na wlocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda temperaturowa ( C) 3 Temperatura powietrza na wylocie ( C) 4 0-80 69,2 39,8 3,6-90 80,2 64,9 6,6 Uwagi 0 90 90,2 70,9 71 Początek 2 90 89,9 71,7 72,4 30 90 90,1 72,8 73,4 3 1 8 87,1 74,1 76,1 procesu utwardzania 0 30 8 8 7,2 77, 30 minut 60 40 83 83,2 74,7 76,8 próbka 80 60 83 83,1 7,1 76, 60 minut 90 70 83 83 7,3 76,6 0 80 80 79,1 74,4 76 próbka

136 1 90 80 80,1 73,6 74,7 Koniec 11-21 39,6,6 9,4 1-21 24, 41, 4,2 12-21 23 37,7 40,7 1 określono według metody 4, procesu utwardza nia, 90 minut próbka 2 temperatura zmierzona na wlocie; 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara), 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 13..2 Przykład 13. Nieutwardzondzane Utwar- Utwardzandzandzane Utwar- Utwar- (n=) przez przez przez przez 30 minut 60 90 90 (n=) minut minut minut, (n=) (n=) powleczone (n=) Wymiary Masa (mg) 16 17 14 13 18 tabletki Grubość (mm) 4,4 4,66 4,7 4,2 4,1 Średnica (mm) 7,12 7,06 7,04 7,03 7,08 Wytrzymałość na kruszenie (N) 90 438 1 438 1 438 1 438 1

137 Średnica po relaksacji (mm) po przeprowadzeniu testu wytrzymałości na kruszenie (Okres relaksacji NLT 1 minut) - 4,7 4,68 4,69 4,67 n = 6 n = 6 1 godzina - 28 (,0) 29-26 (1,4) (,9) Rozpuszczanie 2 godziny - 4 (,2) 4-42 (1,4) (% uwalniany) SGF (,6) 4 godziny - 69 (4,8) 70-68 (2,0) (4,4) 8 godzin - 93 (4,2) 94-94 (4,0) (4,0) 12 godzin - 98 (3,9) 2 (,2) - 99(,1) 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 438 N. Tablica 13.6 Nieu- Gęstość (g/cm 3 ) 1 przez 30 minut przez 60 minut twar- dzona Utwardzane Utwardzane Utwardzane przez 90 minut Zmiana gęstości po utwardzaniu (%) 2 Przykład 13,1 1,172 1,131 1,134 1,137-2,986

138 Przykład 13,2 Przykład 13,3 Przykład 13,4 Przykład 1,174 1,137 1,137 1,140-2,896 1,179 1,11 1,12 1,12-2,290 1,182 1,167 1,168 1,172-0,846 1,222 1,183 1,183 1,187-2,864 13, 1 Gęstość wartość stanowi wartość średnią z pomiarów 3 tabletek; 2 Zmiana gęstości po utwardzaniu odpowiada obserwowanej zmianie gęstości w % tabletki utwardzanej przez 90 minut w porównaniu do tabletki nieutwardzonej. Przykład 14 W przykładzie 14, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono pięć róŝnych tabletek o masie 16 mg (Przykłady 14.1 do 14.) zawierające, 1,, 30 i 40 mg chlorowodorku oksykodonu; liczność partii była większa w porównaniu z przykładem 13. Kompozycje: Przykład Przykład Przykład Przykład Przykład 14.1 14.2 14.3 14.4 14. Składnik mg/jednostknostknostknostknostkę mg/jed- mg/jed- mg/jed- mg/jed- Chlorowodorek 1 30 40 oksykodonu Poli(tlenek 138, 133, 128, 118, 8, etylenu) (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR-301) Stearynian 1, 1, 1, 1, 1, magnezu Całkowita masa rdzenia tabletki (mg)

139 Masa całej partii 0 kg 0 kg 0 kg 0 kg 0 kg Warstwa powlekająca mg/jednostknostknostknostknostkę mg/jed- mg/jed- mg/jed- mg/jed- Warstwa 6 6 6 6 6 powlekająca Opadry Całkowita masa tabletki (mg) 16 16 16 16 16 1 2 Masa powlekanej 97,480 98,808 97,864 99,11 98,788 partii (kg) Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Stearynian magnezu przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o wielkości oczek mesh, do odpowiednich oddzielnych pojemników. 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301 3. Materiały otrzymane w etapie 2 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 4. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu.. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez 3 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie umieszczono w czystych, wytarowanych pojemnikach ze stali nierdzewnej. 7. Mieszankę otrzymaną w etapie 6 skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami pracującej z szbkością 13000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 9/32 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie. 8. Tabletki otrzymane w etapie 7 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat, załadunek bębna wynosił 97,480 kg (przykład 14.1), 98,808 kg (przykład 14.2), 97,864 kg (przykład 14.3), 99,11 kg (przykład 14.4) i 98,788 kg (przykład 14.).

140 1 2 30 3 9. Prędkość obracania bębna ustawiono na 7 obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wylocie tak, by powietrze na wlocie osiągnęło temperaturę 7 C. Tabletki utwardzano przy docelowej temperaturze powietrza na wlocie przez 1 godzinę (przykłady 14.1 do 14.). Punkt początkowy, uŝyty w celu określenia czasu utwardzania według metody 1, określono jako punkt, gdy temperatura powietrza na wlocie osiągnęła docelową wartość 7 C. Profil temperaturowy procesów utwardzania według przykładów 14.1 do 14. przedstawiono w tablicach 14.1.1 do 14..1 oraz na figurach 1 do 19.. Prędkość obracania bębna utrzymywano na poziomie 7 obrotów na minutę w przykładach 14.2, 14.4 i 14.. Prędkość obracania bębna zwiększono aŝ do obrotów na minutę w przykładach 14.1 i aŝ do 8 obrotów na minutę w przykładach 14.3. W przykładach 14.2 do 14., dodano g stearynianu magnezu jako środek przeciw zlepianiu. ZłoŜe tabletek ochłodzono powoli obniŝając temperaturę powietrza na wylocie (przykład 14.1) lub bezpośrednio ustawiając temperaturę na wylocie do wartości 2 C (przykład 14.2) lub 30 C (przykłady 14.3 do 14.) tak, by temperatura powietrza na wylocie wynosiła 30 do 34 C. 11. ZłoŜe tabletek ogrzewano powietrzem o temperaturze na wylocie dającej temperaturę równą C na wlocie. Proces powlekania rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie wynosiła około 39 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 4%. 12. Po zakończeniu powlekania, prędkość obracania bębna ustawiono na 1, obrotu na minutę, temperaturę powietrza na wylocie ustawiono na 27 C, przepływ powietrza utrzymywano na stałym poziomie i system ochłodzono tak, aby temperatura powietrza na wylocie wynosiła 27-30 C. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie i testy trwałości przeprowadzono następująco: Tabletki utwardzane przez 1 godzinę i powleczone badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C. Próbki

141 1 2 30 3 zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, 3 µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i niezasadowego buforu fosforanowego (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 i 12,0 godziny. Wymiary tabletek, odpowiednie wyniki rozpuszczania, czasy utwardzania i stosowane temperatury przedstawiono w tablicach 14.1.2 do 14..2. Nieutwardzone tabletki poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6 w celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia. Utwardzone, powleczone tabletki poddano testowi trwałości przechowując je w butelkach mieszczących 0 tabletek w róŝnych warunkach (2 o C, 60% względna wilgotność lub 40 C/7% względna wilgotność) przez pewien okres czasu i później testując tabletki in vitro jak opisano powyŝej. Badania pod kątem przechowywania prowadzono na próbce początkowej (tj. przed przechowywaniem), po jednym miesiącu, dwóch miesiącach, trzech miesiącach i po sześciu miesiącach przechowywania, testy rozpuszczania prowadzono dla okresów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 i 12,0 godziny. Utwardzone, powleczone tabletki poddano następnie testowi trwałości przechowując je w butelkach mieszczących 0 tabletek w róŝnych warunkach (2 C/60% względna wilgotność lub 40 C/7% względna wilgotność) przez pewien okres czasu i później, poddając tabletki testowi w celu określenia zawartości chlorowodorku oksykodonu w tabletce. Badania pod kątem przechowywania prowadzono na próbce początkowej (tj. przed przechowywaniem), po jednym miesiącu, dwóch miesiącach, trzech miesiącach i po sześciu miesiącach przechowywania. Przeprowadzając test, chlorowodorek oksykodonu ekstrahowano z tabletek w dwóch zestawach po dziesięć, za kaŝdym razem 900 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 00 ml kolbie miarowej aŝ do momentu, gdy wszystkie tabletki były całkowicie rozproszone lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i

142 1 2 30 3 zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i bufor z monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 280 nm. Utwardzone, powleczone tabletki poddano następnie testowi trwałości przechowując je w butelkach mieszczących 0 tabletek w róŝnych warunkach (2 C/60% względna wilgotność lub 40 C/7% względna wilgotność) przez pewien okres czasu i później, poddając tabletki testom na zawartość N-tlenku oksykodonu (ONO) w celu określenia zawartości produktu degradacji - N-tlenku oksykodonu i nieznanych produktów degradacji w procentach wagowych, w stosunku do zadeklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Badania pod kątem przechowywania prowadzono na próbce początkowej (tj. przed przechowywaniem), po jednym miesiącu, dwóch miesiącach, trzech miesiącach i po sześciu miesiącach przechowywania. W teście na zawartość ONO, chlorowodorek oksykodonu i produkty jego degradacji ekstrahowano z dziesięciu tabletek 900 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 00 ml kolbie miarowej aŝ do momentu, gdy wszystkie tabletki były całkowicie rozproszone lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i buforu z monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 6 nm. Gęstość tabletek nieutwardzonych, utwardzonych i utwardzonych/powleczonych określono według opisu w przykładzie 13. Wyniki przedstawiono w poniŝszych tablicach. Tablica 14.1.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.1

143 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Tempera-Ustawiotura powietrza na wlocie ( C) 2 na temperatura powietrza na wylocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wylocie ( C) 3 Szybkość obracania bębna (obroty na minutę) Uwagi 0 - - - - 7 Załadowanie - 6 7 6 7 21-6,0 7 28-70,0 7 30-72,0 64 63 7 bębna, początek ogrzewania 36 0 7,0 6 6 7 Początek 43 7 73,2 7 46 73 67 67 procesu utwardzania, 0 minut próbka 1 1 72,2 7 1 minut 6 71,8 67 67 8 próbka 66 30 7,0 68 68 8 30 minut 76 40 73,0 68 68 8 próbka 81 4 74,8 8 4 minut 86 0 74,3 69 69 8 92 6 72,3 8 próbka

144 96 60 71,0 69 69 8 Koniec procesu utwardzania, 60 minut próbka, nie uŝyto stearynianu magnezu, początek chłodzenia, strumień tabletek był lepki 1-62,0 8 Strumień tabletek zaczyna się zbrylać 4-9,2 9 Strumień 6-7 62 62 bardzo zbrylony (złoŝe tabletek warstwowe ) 9-4,9 9 Strumień tabletek wciąŝ lekko zbrylony, lecz lepszy 1-3,2 8 Powrót do 116-48,0 8 8 8 126-29,0 30 46 7 132-24,0 30 33 7 1 określono według metody 1, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona na wylocie. normalnego przepływu tabletek

14 Tablica 14.1.2 Przykład 14.1 Nieutwardzone Utwardzane Utwardzane przez przez 60 minut 60 minut, (n=) powleczone (n=) Wymiary tabletki Masa (mg) (n=1) 18 Grubość (mm) 4,42 (n=) 4,71 4,7 Średnica (mm) Wytrzymałość na kruszenie (N) 7,14 (n=) 7,0 7,07 68 196 1 196 1 (n=0) Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 1 godzina - - 2 2 godziny - - 42 4 godziny - - 67 8 godzin - - 94 12 godzin - - 1 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. Tablica 14.1.3 Testy trwałości; Przykład 14.1, przechowywanie w temp. 2 C/60% wilgotność względna Czas przechowywania Początkowsiąsiącsiące 1 mie- 2 mie- 3 mie- 6 mie- sięcy 1 godzina 2 24 24 23 23

146 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF Test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test produktów degradacji 2 godziny 42 40 38 38 39 4 godziny 67 64 61 61 64 8 godzin 94 90 87 89 90 12 godzin 1 99 94 0 97 Test 1 9,8 9,8 9,8 9,8 9,7 Test 2 9,8 9,9 9,8 9,9 9,8 Średnio 9,8 9,8 9,8 9,9 9,8 N-tlenek oksykodonu (%) 1 KaŜdy poszczególny nieznany (%) 1 Całość produktów 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 degradacji (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Tablica 14.1.4 Testy trwałości; Przykład 14/1, przechowywanie w temp. 40 C/7% wilgotność względna Czas przechowywania Początkowo 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. 1 godz. 2 2 2 24 23 Rozpuszczanie (% 2 godz. 42-41 38 39 uwalniany) (n=6) SGF 4 godz. 67 66 63 62 64 8 godz. 94-89 88 90

147 Test (mg chlorowodorku oksykodonu) 12 godz. 1 0 96 98 96 Test 1 9,8 9,8 9,7 9,6 9,8 Test 2 9,8,0 9,7 9,8 9,8 Średnio 9,8 9,9 9,7 9,7 9,8 N-tlenek oksykodo nu (%) 1 KaŜdy posz- czegó- lny nieznany (%) 1 Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 1 0,1 0,1 0,1 0,1 produktów degradacji 0. (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Tablica 14.2.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.2 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Ustawiona temperatura powietrza na wylocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wylocie ( C) 3 Szybkość obracania bębna (obroty na minutę) Uwagi 0-18 0 7 Załadowanie 1-41,0 7 bębna, początek ogrzewania

148-0,0 62,0 8-67,7 1,0 0, 7 Powolna regulacja temp. powietrza na wylocie - 71 6 14 0 7,0 61,7 61,9 7 początek procesu utwardzania, 0 minut próbka 19 77,2 61,7 64,8 7 21 7 77,8 7 Wysoka temp. powietrza na wlocie, następnie spada do 71 C 24 68,9 6,3 6,3 7 29 1 70,6 66,1 6, 7 1 minut próbka 33 19 72,6 7 34 73,6 67,0 66,3 7 36 22 7,0 7 39 2 7,9 67,0 67,3 7 44 30 73,3 67,0 67,4 7 30 minut próbka 49 3 70,1 67,2 67,0 7 4 40 71,7 67, 67,3 7 Kilka tabletek przykleiło się do ramion podtrzymujących bęben, brak trwałego przywarcia 9 4 74,3 68,0 67,9 7 4 minut próbka

149 64 0 7 68 68 7 66 2 73,6 68,0 68,2 7 69 72,4 68,0 68,1 7 74 60 73,0 68 68 7 Koniec procesu utwardzania, 60 minut próbka, dodano g stearynianu magnezu, strumień tabletek był słabo lepki (na podstawie wizualnej oceny przepływu kaskadowego), przepływ stopniowo poprawiał się po dodaniu stearynianu magnezu 7-73 2 68 7 Normalny 78-44,7 2 62,3 7 81-36,8 2 7,4 7 84-31,8 2 4,6 7 8-30 2 3 7 94-23 2 33 7 1 określono według metody 1, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona na wylocie. strumień tabletek podczas ochładzania

Tablica 14.2.2 Przykład 14.2 Nieutwardzone Utwardzane Utwardzane przez przez 60 minut 60 minut, (n=) powleczone (n=) Wymiary Masa (mg) (n=1) 149 16 tabletki Grubość (mm) 4,38 (n=) 4,68 4,70 Średnica (mm) 7,13 (n=) 7,07 7,09 Wytrzymałość na kruszenie (N) 70 (n=0) 196 196 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 1 godzina - - 23 2 godziny - - 39 4 godziny - - 64 8 godzin - - 93 12 godzin - - 0 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N.

11 Test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test produktów degradacji 2 godz. 39 40 41 37 40 4 godz. 64 6 6 61 6 8 godz. 93 91 90 90 91 12 godz. 0 0 97 99 99 Test 1 14,6 14,9 14,6 14,7 14,8 Test 2 14,8 14,9 14,7 14,8 14,9 Średnio 14,7 14,9 14,7 14,7 14,8 Tablica 14.2.3 Testy trwałości; Przykład 14/2, przechowywanie w temp. 2 C/60% wilgotność względna Czas przechowywania Początkowo 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. Rozpuszczanie 1 godz. 23 24 26 22 24 (% uwalniany) (n=6) SGF N-tlenek oksykodonu (%) 1 KaŜdy posz- czegó- lny nieznany (%) 1 Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 produktów degradacji (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu.

12 Tablica 14.2.4 Testy trwałości; Przykład 14,2, przechowywanie w temp. 40 C/7% Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF Test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test produktów degradacji wilgotność względna Czas przechowywania 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. 1 godz. 23 2 26 22 24 2 godz. 39 41 42 36 40 4 godz. 64 66 66 8 6 8 godz. 93 94 92 87 91 12 godz. 0 2 97 97 98 Test 1 14,6 14,8 14,7 14,6 14,9 Test 2 14,8 14,8 14,7 14, 14,7 Średni 14,7 14,8 14,7 14, 14,8 N-tlenek oksykodo nu (%) 1 KaŜdy nieznany (%) 1 Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Początkowo poszczególny produktów degradacji (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu.

13 Tablica 14.3.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.3 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Ustawiona temperatura powietrza na trza na (obroty wylocie ( C) Faktyczna temperatura powie- wylocie ( C) 3 Szybkość obracania bębna na minutę) Uwagi 0-17,1 0 18 7 Załadowanie - 61,0 0 42, 7-70,2 6,8 7 bębna, początek ogrzewania 1 0 7,0 61,6 61,9 7 Początek procesu 78, 62,8 6,4 7 utwardzania, 0 minut próbka 22 7 79,0 62,8 66,3 7 Wysoka temp. 2 69,7 6,6 6,6 7 powietrza na wlocie 30 1 68,4 66,0 6,3 7 1 minut próbka 3 72,4 66,7 66,1 7 40 2 7,6 67, 67,3 7 4 30 76,9 68,0 67,9 7 30 minut próbka 40 73,0 68,4 68,2 7 60 4 73,9 68,6 68,4 7 4 minut próbka 6 0 7 68,9 68,8 7 68 3 - - - 7 Kilka tabletek 70 76,2 69,6 69,6 8 (1-4) przykleilo się do ramion podtrzymujących bęben, dobry przepływ tabletek

14 7 60 77,0 70, 70,8 8 Koniec procesu utwardzania, 60 minut próbka, dodano g stearynianu magnezu, przepływ tabletek poprawiał się 76-76 30 71 8 Podczas 79-43,9 30 60,6 8 8-31,1 30 4,1 8 ochładzania obserwowano normalny przepływ 86-30 30 3 8 Brak sklejania 96-23 30 33 8 1 określono według metody 1, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 14.3.2 Przykład 14.3 Nieutwardzone Utwardzane Utwardzane przez 60 minut (n=) przez 60 minut, powleczone (n=) Wymiary Masa (mg) (n=1) 16 tabletki Grubość (mm) 4,38 (n=) 4,69 4,67 Średnica (mm) 7,14 (n=) 7,08 7, Wytrzymałość 64 (n=1) 196 1 196 1 na kruszenie (N)

1 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 1 godzina - - 24 2 godziny - - 41 4 godziny - - 66 8 godzin - - 92 12 godzin - - 98 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. Tablica 14.3.3 Testy trwałości; Przykład 14.3, przechowywanie w temp. Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF Test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test produktów degradacji 2 C/60% wilgotność względna Początkowo Czas przechowywania 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. 1 godz. 24 2 22 24 21 2 godz. 41 42 38 40 38 4 godz. 66 69 61 66 63 8 godz. 92 96 89 91 88 12 godz. 98 2 97 99 96 Test 1 19,6 19,4 19, 19,4 19,8 Test 2 19,4 19,3 19,4 19,4 19,4 Średnio 19, 19,4 19,4 19,4 19,6 N-tlenek oksykodo nu (%) 1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

16 KaŜdy 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 poszczególny nieznany (%)1 Całość produktów degradacji (%)1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Tablica 14.3.4 Testy trwałości; Przykład 14.3, przechowywanie w temp. Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF Test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test produktów degradacji 40 C/7% wilgotność względna Początkowo Czas przechowywania 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. 1 godz. 24 27 24 23 22 2 godz. 41 44 40 39 40 4 godz. 66 70 63 63 6 8 godz. 92 94 90 89 90 12 godz. 98 2 98 98 98 Test 1 19,6 19,3 19,6 19,3 19,7 Test 2 19,4 19,3 19,7 19,4 19,4 Średnio 19, 19,3 19,6 19,4 19,6 N-tlenek oksykodo nu (%) 1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

17 KaŜdy nieznany (%) 1 Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 poszczególny produktów degradacji (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Tablica 14.4.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14.4 Czas (min.) Czas (min.) 1 na wlocie ( C) 2 Temp. złoŝa ( C) 3 na wyloci e ( C) całkowity utwardzania Temperatura powietrza Ustawiona temperatura powietrza Faktyczna temperatura powietrza na wyloci e ( C) 4 Uwagi 0 Załadowanie bębna, 3 63,0 46, 0,0 41,2 66,7 49,9 0,0 48,0 początek ogrzewania 0 7,0 60, 60,0 9,0 Początek procesu 14 4 78,4 6,2 61, 63,6 1 79,1 66,0 61, 64, 67,6 66,2 63,0 64,7 utwardzania, 0 minut próbka

18 24 1 69,2 66,7 6,7 64,9 1 minut próbka 28 19 73,0 67,8 66,4 6,8 29 73, 68,0 67,0 66,0 32 23 7,6 69,0 67,0 66,7 34 2 7,9 69,4 67,0 67,0 39 30 76, 70,2 67,7 67,7 30 minut próbka 44 3 76,8 70,8 68,2 68,2 47 38 76,7 71,0 68,8 68,4 Kilka tabletek przykleiło się do ramion podtrzymujących bęben, brak trwałego przywarcia 49 40 77,4 71,0 69,3 68,7 2 43 78,7 71, 69, 69,2 4 4 79,1 72,1 70,0 69, 4 minut próbka 8 49-73,3 - - 9 0 81,0 73,8 70,1 70,8 6 6 73,0 74,1 71,7 71, 69 60 74,0 74, 71,7 71,3 Koniec procesu utwardzania, 60 minut próbka, dodano g stearynianu magnezu, początek chłodzenia, strumień tabletek był słabo lepki (na podstawie wizualnej oceny przepływu kaskadowego), wciąŝ parę tabletek przyklejonych do ramion podtrzymujących, przepływ poprawia się po dodaniu stearynianu magnezu

19 72-48,9 6,3 30,0 6,3 Normalny przepływ 7-39,7 8,6 30,0 6,8 79-33,2 6,4 30,0 4,6 tabletek podczas ochładzania 84-27,7 0,0 30,0 48,4 1 określono według metody 1, 2 temperatura zmierzona na wlocie, temp. złoŝa tabletek zmierzona na wlocie, tj. temperatura preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu, zmierzona z zastosowaniem termometru na podczerwień typu pistoletowego, 4 temperatura zmierzona na wylocie, W czasie procesu utwardzania prędkość obracania bębna wynosiła 7 obrotów na minutę. Tablica 14.4.2 Nieutwardzone Wymiary tabletki Masa (mg) () (n=1) Grubość (mm) 4,34 (n=) Średnica 7,14 (mm) (n=) Wytrzymałość 61 na kruszenie (n=0) (N) Przykład 14.4 Utwardzane Utwardzane przez przez 60 minut 60 minut, (n=) powleczone (n=) 149 17 4,60 4,63 7,09 7,14 196 1 196 1 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 1 godzina - - 22

160 2 godziny - - 39 4 godziny - - 66 8 godzin - - 94 12 godzin - - 0 Tablica 14.4.3 Testy trwałości; Przykład 14.4, przechowywanie w temp. Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF oksykodonu) Test produktów degradacji 2 C/60% wilgotność względna Początkowo Czas przechowywania 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. 1 godz. 22 23 24 24 23 2 godz. 39 39 39 41 40 4 godz. 66 64 63 68 6 8 godz. 94 91 88 93 91 12 godz. 0 98 96 99 98 Test 1 28,8 28,8 28,4 28,8 29,2 Test 2 29,1 29,0 28,8 28,8 29,2 Średnio 29,0 28,9 28,6 28,8 29,2 N-tlenek oksykodo nu (%) 1 KaŜdy nieznany (%) 1 Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Test (mg chlorowodorku poszczególny produktów degradacji (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu.

161 Tablica 14.4.4 Testy trwałości; Przykład 14.4, przechowywanie w temp. Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) SGF Test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test produktów degradacji 40 C/7% wilgotność względna Czas przechowywania 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. 1 godz. 22 26 24 24 24 2 godz. 39 44 41 41 41 4 godz. 66 70 64 67 67 8 godz. 94 93 88 92 93 12 godz. 0 99 96 98 98 Test 1 28,8 29,3 28,2 29,0 28,4 Test 2 29,1 29,3 28,1 28,9 28,6 Średnio 29,0 29,3 28,1 28,9 28, N-tlenek oksykodo nu (%) 1 KaŜdy nieznany (%) 1 Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Początkowo poszczególny produktów degradacji (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu.

162 Tablica 14..1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 14. Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Temp. złoŝa ( C) 3 Ustawiona temperatura powietrza na trza na wylocie ( C) Faktyczna temperatura powie- wylocie ( C) 4 Uwagi 0-16,6 30 60,0 19,7 Załadowanie 1 - - 32 60,0-4 - 6,8 39,8 60,0 36,7-60,1 43,9 60,0 40,4 8-66,8 2, 60,0 49,4-69,1 6,9 60,0 3,8 13-71,7 61,3 60,0 8,8 1-73,3 63, 61,0 60,8 bębna, początek ogrzewania 17 0 7,0 6,3 63,0 62, Początek procesu 21 4 77,7 67,3 66,0 6,0 23 6 78,8 68,1 67,0 6,9 2 8 79,9 69,3 67,0 66,7 27 80,9 69, 67,0 67,3 30 13 82,4 70,1 67,0 68,2 utwardzania, 0 minut próbka 32 1 83,1 70,8 70,0 68,7 1 minut próbka 37 80,9 72,4 70,4 69,4 38 21 80,9 71,8 71,0 69, 42 2 82, 73,1 72,0 70,4 Dobry przepływ 4 28 84,2 76,6 71,0 72,2 tabletek i przepływ kaskadowy 47 30 82,7 77,6 72,2 74,1 30 minut próbka 49 32 72,9 74,7 72,2 73,2

163 2 3 71,2 73,8 72,2 71,4 Strumień tabletek był słabo lepki, 1-2 tabletki przyklejone do ramion podtrzymujących 6 39 7,4 74,7 72,2 71, 7 40 7,9 74,7 72,2 71,9 60 43 76,9 7, 72,2 72,8 62 4 7,4 7,3 72,2 72,9 4 minut próbka 66 49 73,4 74, 72,2 71,8 Strumień tabletek był słabo lepki, 1-2 tabletki przyklejone do ramion podtrzymujących (brak trwałego przywierania) 69 2 7,0 7,1 72,2 71,9 72 7,8 7,4 72,2 72,4 74 7 74,8 74,8 72,2 72, 77 60 73,9 74,9 72,2 72,2 Koniec procesu utwardzania, 60 minut próbka, dodano g stearynianu magnezu, ciągła poprawa przepływu/przepływ kaskadowy, początek chłodzenia, tabletki nie przyklejały się do ramion podtrzymujących bęben,

164 80-46,8 64,9 30,0 64,7 Oziębienie - - - - 30,0-2 tabletki przyklejone do ramion podtrzymujących (brak trwałego przywierania) 82-40,3 8,6 30,0 7,4 Tabletki wciąŝ w ruchu, nie sklejają się 84-3,8 7,4 30,0,6 Normalny 86-32,,9 30,0 4,2 87-30,3 4,1 30,0 2,8 89-28,8 1,8 30,0 1,3 91-26,9 47,2 30,0 47,9 przepływ tabletek obserwowany podczas ochładzania. Ciągłe oziębienie do temperatury powietrza na wylocie równej 30-34 C w celu rozpoczęcia powlekania 97-29 30,0 Powierzchnia złoŝa 30,3 C, dno złoŝa 28, C 1 określono według metody 1, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura złoŝa tabletek, tj. temperatura preparatów matrycowych o przedłuŝonym uwalnianiu, zmierzona z zastosowaniem termometru na podczerwień typu pistoletowego, 4 temperatura zmierzona na wylocie, w czasie procesu utwardzania prędkość obracania bębna wynosiła 7 obrotów na minutę.

16 Tablica 14..2 Przykład 14. Nieutwardzonne Utwardza-Utwardzane przez przez 60 minut 60 minut, (n=) powleczone (n=) Wymiary tabletki Masa (mg) (n=1) 149 1 Grubość (mm) 4,30 (n=) 4,49 4,2 Średnica (mm) 7,1 (n =) 7, 7,1 Wytrzymałość na (n=1) 196 1 196 1 kruszenie (N) Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 1 godzina - - 24 2 godziny - - 41 4 godziny - - 68 8 godzin - - 93 12 godzin - - 98 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. Tablica 14..3 Testy trwałości; Przykład 14., przechowywanie w temp. 2 C/60% wilgotność względna Czas przechowywania Początkowo 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. 1 godz. 24 2 27 23 2 Rozpuszczanie 2 godz. 41 43 44 40 43 (% uwalniany) (n=6) SGF 4 godz. 68 69 69 66 69 8 godz. 93 94 93 89 92

166 test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test produktów degradacji 12 godz. 98 98 97 96 96 Test 1 37,8 38,4 36,9 37,6 39,2 Test 2 37,9 37,6 36, 38,1 39,2 Średnio 37,8 38,0 36,7 37,9 39,2 N-tlenek oksykodo nu (%) 1 KaŜdy nieznany (%) 1 Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 poszczególny produktów degradacji (%) 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Tablica 14..4 Testy trwałości; Przykład 14., przechowywanie w temp. 40 C/7% wilgotność względna Czas przechowywania Początkowo 1 mies. 2 mies. 3 mies. 6 mies. Rozpuszczanie 1 godz. 24 26 27 2 2 (% uwalniany) (n=6) SGF 2 godz. 41-4 42 43 4 godz. 68 71 72 68 69 8 godz. 93-9 93 92 12 godz. 98 97 98 99 9 Test (mg chlorowodorku oksykodonu) Test 1 37,8 38,3 37,3 37,6 37,9

167 Test produktów degradacji Test 2 37,9 38,6 36,9 37,6 38,1 Średni 37,8 38, 37,1 37,6 38,0 N-tlenek oksykodo nu (%) 1 KaŜdy nieznany Całość 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 poszczególny produktów degradacji 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu. Tablica 14.6 Gęstość (g/cm 3 ) Zmiana Zmiana gęstości po gęstości po Nieu- Utwardzondzone Utwar- utwardzeniu utwardzeniu i twar- (%) i dzone pokryte powleczeniu (%) Przykład 14.1 1,186 1,14 1,138-3,47-4,047 Przykład 14.2 1,184 1,12 1,129-2,703-4,64 Przykład 14.3 1,183 1,11 1,144-2,70-3,297 Przykład 14.4 1,6 1,162 1,130-3,648-6,302 Przykład 14. 1,8 1,174 1,172-2,81-2,980 Przykład 1 W przykładzie 1, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono dwie róŝne tabletki zawierające chlorowodorek oksykodonu. Jeden preparat o masie 234 mg (przykład 1.1) zawierał 60 mg chlorowodorku oksykodonu i drugi preparat o masie 260 mg (przykład 1.2) zawierał 80 mg chlorowodorku oksykodonu. Kompozycje:

168 Przykład 1.1 Przykład 1.2 Składnik mg/jednostkę mg/jednostkę Chlorowodorek oksykodonu 60 80 Poli(tlenek etylenu) (masa 162,7 167, cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR- 301) Stearynian magnezu 2,2 2,0 Całkowita masa rdzenia tabletki 22 (mg) Masa całej partii kg kg 1 Warstwa powlekająca mg/jednostkę mg/jednostkę Warstwa powlekająca Opadry 9 Całkowita masa tabletki (mg) 234 260 Masa powlekanej partii (kg) 8,367 8, Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku Patterson Kelly V (zaopatrzonym w mieszadło I), o pojemności równej 16 kwart umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu (przesiany przez sito o wielkości oczek mesh) Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 3. W mieszalniku V umieszczono stearynian magnezu (przesiany przez sito o wielkości oczek mesh). 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez 1 minutę, stosując wyłączone mieszadło I.. Mieszankę otrzymaną w etapie 4 umieszczono w plastikowej torebce (uwaga: wytworzono dwie kg mieszanki, otrzymując kg mieszanki tabletek do kompresji). 6. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki pracującej z szybkością 3000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 3/8 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie. Pobrano próbki rdzeni tabletek.

169 1 2 30 3 7. Tabletki otrzymane w etapie 6 wprowadzono do 24 calowego bębna do powlekania Compu-Lab przy załadunku bębna równym 8,367 kg (przykład 1.1) i 8, kg (przykład 1.2). 8. W bębnie, bezpośrednio powyŝej złoŝa tabletek, umieszczono sondę temperaturową (przewodowy termoelement) tak, aby koniec sondy znajdował się blisko złoŝa tabletek. 9. Prędkość obracania bębna ustawiono na obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, by osiągnąć docelową temperaturę powietrza na wylocie równą 72 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 72 C. Temperatura powietrza na wlocie była regulowana tak, aby utrzymać poŝądaną temperaturę powietrza na wylocie. Tabletki utwardzano przez 1 minut. Prędkość obracania bębna utrzymywano przy obrotach na minutę. Profil temperaturowy procesów utwardzania według przykładów 1.1 i 1.2 przedstawiono w tablicach 1.1.1 i 1.2.1.. Prędkość obracania bębna utrzymywano na poziomie obrotów na minutę. Temperaturę powietrza na wlocie ustawiono na 22 C i złoŝe tabletek ochłodzono tak, Ŝe temperatura powietrza na wylocie wynosiła 30,0 C. Próbkę utwardzonych tabletek pobrano pod koniec procesu oziębiania. 11. ZłoŜe tabletek ogrzano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie równą 3 C. Proces powlekania rozpoczęto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła w przybliŝeniu 41 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 4%. Podczas procesu nakładania warstwy powlekającej prędkość obracania bębna zwiększono do obrotów na minutę. 12. Po zakonczeniu powlekania, prędkość obracania bębna zmniejszono i temperaturę powietrza na wlocie ustawiono do 22 C, przepływ powietrza utrzymywano na stałym poziomie i system ochłodzono tak, aby temperatura powietrza na wylocie wynosiła <30 C. Pobrano próbkę utwardzonych/powleczonych tabletek. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Następnie przeprowadzono testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie:

170 1 Rdzeń tabletki (nieutwardzony), tabletki utwardzane przez 1 minut i tabletki utwardzone/powleczone badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (kosz z blokującą spręŝyną umieszczoną na powierzchni kosza w celu zmniejszenia skłonności przyklejania się tabletek do podstawy trzonu) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37,0 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i buforu z monozasadowego fosforanu potasu (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 i 16,0 godziny. Rdzeń tabletki (nieutwardzony), tabletki utwardzane przez 1 minut i tabletki utwardzone/powleczone poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6 w celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia. Wymiary tabletek i wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicach 1.1.2 do 1.2.2. Tablica 1.1.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 1.1 Czas całkowity (min.) Czas utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Temperatura Faktyczna temp. powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-22 do 8 47,4-26,4 Początek - 8 81,3 66,3 62,0 ogrzewania - 8 84,8 73,7 70,4 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania

171 2, 0 8 do 74 8,0 7,1 72,0 Początek utwardzania; ustawiona temp. 74 C na wlocie za niska, temp. na wylocie spadła do 70,9 C, temp. powietrza na wlocie ustawiona do 80 C 30, 80 80,0 73,6 71,9 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania 3, 7 7,8 72,2 73,3 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania 40, 1 73 do 22 72,8 70,6 71,9 Koniec procesu utwardzania, dobry przepływ tabletek, brak sklejania, początek oziębiania 60-22 21, 27,9 31,4

172 61-22 22,0 27,2 29,7 Koniec oziębiania, podczas ochładzania nie obserwowano sklejania, dobry przepływ tabletek, pobrano próbkę utwardzonych tabletek 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 1.1.2 Przykład 1,1 Nieutwardzone Utwardzane Pokryte przez 1 minut n=3 n=3 n=6 Rozpuszczanie (% 1 godzina 28 28 24 uwalniany) SGF 2 godziny 44 44 41 4 godziny 69 69 67 6 godzin 8 8 84 8 godzin 9 9 93 12 godzin 2 2 99 16 godzin 4 3 2

173 Tablica 1.2.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 1.2 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Temperatura Faktyczna temp. powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-22 do 80 23,3 27,7 2, Początek - 80 77,0 62,2 60,4 ogrzewania - 80 80,0 70,1 68,4 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania 30-80 80,1 72, 70,6 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania 3 0 80 79,9 73,6 72,0 Początek utwardzania; dobry przepływ tabletek, brak sklejania 38 3 - - - 72,7 Maksymalna 40 74 73, 71,8 72,3 temp. na wylocie 4 74 73,9 71,9 72,3 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania 0 1 74 do 22 74,2 72,0 72,4 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania

174 71-22 21,7 28,4 30,0 Koniec oziębiania, podczas ochładzania nie obserwowano sklejania, dobry przepływ tabletek, pobrano próbkę utwardzonych tabletek 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 1.2.2 Przykład 1.2 Nieutwardzonne Utwardza- Powleczone przez (n=) (n=2) 1 minut (n=) Wymiary Masa (mg) 24 27 tabletki Grubość (mm) 4, 4,28 4,29 Wytrzymałość na kruszenie (N) 92 196 1 194 2 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=3 n=3 n=6 1 godzina 26 28 2 2 godziny 43 42 39 4 godziny 6 67 64 6 godzin 83 83 82 8 godzin 92 94 92 12 godzin 1 2 0

17 16 godzin 4 3 2 1 maksymalna siła działania testera twardości, tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N. 2 Cztery tabletki nie uległy pęknięciu po poddaniu działaniu maksymalnej siły 196 N, jedna tabletka wykazała odporność na kruszenie przy działaniu siły równej 18 N (średnia z próbek, n=, 194 N). Przykład 16 W przykładzie 16, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono dwie róŝne tabletki zawierające chlorowodorek oksykodonu. Jeden preparat o masie 234 mg (przykład 16.1) zawierał 60 mg chlorowodorku oksykodonu i drugi preparat o masie 260 mg (przykład 16.2) zawierał 80 mg chlorowodorku oksykodonu. Preparaty wytworzono w liczniejszej partii w porównaniu z partią według przykładu 1. Kompozycje: Przykład 16.1 Przykład 16.2 Składnik mg/jednostkę mg/jednostkę Chlorowodorek oksykodonu 60 80 Poli(tlenek etylenu) (masa 162,7 167, cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR- 301, LEO) Stearynian magnezu 2,2 2,0 Całkowita masa rdzenia tabletki 22 (mg) Masa całej partii 0 kg 0 kg 1 Warstwa powlekająca mg/jednostkę mg/jednostkę Warstwa powlekająca Opadry 9 Całkowita masa tabletki (mg) 234 260 Masa powlekanej partii (kg) 94,122 93,30 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Chlorowodorek oksykodonu i stearynian magnezu przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o

176 1 2 30 3 wielkości oczek mesh do oddzielnych odpowiednich pojemników. 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301 3. Materiały otrzymane w etapie 2 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 4. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu.. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez 2 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie umieszczono w czystych, wytarowanych pojemnikach ze stali nierdzewnej. 7. Mieszankę otrzymaną w etapie 6 skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami z szybkością 13000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 3/8 cala, wklęsłe wytłoczone oprzyrządowanie, oraz siłę kompresji 16. kn w przykładzie 16.1 i siłę kompresji 16,0 kn w przykładzie 16.2. Pobrano próbkę rdzenia tabletki. 8. Tabletki otrzymane w etapie 7 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat, załadunek bębna wynosił 94,122 kg (przykład 16.1) i 93,30 kg (przykład 16.2). 9. Prędkość obracania bębna ustawiono na 7 obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wylocie tak, by osiągnęła 72 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 72 C. Tabletki utwardzano w docelowej temperaturze powietrza na wylocie przez 1 minut. Profil temperaturowy procesów utwardzania dla przykładów 16.1 i 16.2 przedstawiono w tablicach 16.1.1 i 16.2.1.. Prędkość obracania bębna utrzymywano na poziomie 7 obrotów na minutę. Temperaturę powietrza na wylocie ustawiono na 2 C i złoŝe tabletek ochłodzono tak, Ŝe temperatura powietrza na wylocie wynosiła 30 C.

177 1 2 30 11. ZłoŜe tabletek ogrzano podnosząc temperaturę z 30 C do 38 C. Proces powlekania rozpoczęto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 40 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 4%. Podczas procesu nakładania warstwy powlekającej prędkość obracania bębna utrzymywano przy 7 obrotach na minutę. 12. Po zakończeniu powlekania, prędkość obracania bębna zmniejszono do 1, obrotu na minutę, temperaturę powietrza na wylocie ustawiono na 27 C, przepływ powietrza utrzymywano na stałym poziomie i złoŝe tabletek ochłodzono do temperatury powietrza na wylocie równej <30 C. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Następnie przeprowadzono testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie: Powleczone tabletki badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (kosz z blokującą spręŝyną umieszczoną na powierzchni kosza w celu zmniejszenia skłonności przyklejania się tabletek do podstawy trzonu) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37,0 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 8,0, i 12,0 godziny. Nieutwardzone tabletki poddawano testom masy, grubości i twardości na bieŝąco z wykorzystaniem Key Checkweigher. Wymiary tabletek i wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicach 16.1.2 do 16.2.2. 3 Tablica 16.1.1: profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 16.1

178 Czas całkowity (min.) Czas utwardzania (min.) 1 Wlot ( C) 2 Temperatura Termometr na typu podczerwień pistoletowego ( C) 3 Ustawiona temp. na wylocie ( C) Wylot ( C) 4 Uwagi 0-34 32 6 24 Początek - 82 4 6 49-89 68 6 63 11 - - - 72-1 - 91 71 72 67-91 7 72 70 ogrzewania 21 0 92 79 72 72 Początek 26 90 8 70 79 30 9 63 - - - 31 69 74 72 69 36 1 80 78 72 72 utwardzania 37 16 80 77 72 do 2 73 Koniec 42-31 7 2 4 47-2 0 2 49 2-22 36 2 36 procesu utwardzania, dobry przepływ tabletek, brak sklejania, początek oziębiania

179 7-22 26 2 29 Koniec oziębiania, podczas ochładzania nie obserwowano sklejania, dobry przepływ tabletek 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperaturę zmierzono stosując termometr na podczerwień typu pistoletowego 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 16.1.2 Przykład 16.1 Nieutwardzone Pokryte (n=70) Wymiary tabletki Masa (mg) 224,6 - Grubość (mm) 3,77 - Wytrzymałość na kruszenie (Kp),7 - Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 1 godzina - 24 2 godziny - 41 4 godziny - 67 8 godzin - 93 12 godzin - 99

180 Tablica 16.2.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 16.2 Czas całkowity (min.) Czas utwardzania (min.) 1 Wlot ( C) 2 Temperatura Termometr na podczerwień typu pistoletowego ( C) 3 Ustawiona temp. na wylocie ( C) Wylot ( C) 4 0-26 22 23 Uwagi 2 - - - do 6 - Początek 7-84 61 6 6 12-89 69 6 6 13, - 90-66 66 14, - 89-67 67 16, - - - 68 67 17-90 72 68 68 19-91 73 68 69-91 - 68 70 21 - - - 68 71 ogrzewania 22 0 91 77 68 72 Początek 24 2 90 81 70 7 24, 2, - - 70 76 2 3 90-72 77 26 4 90-72 78 27,, - - 72 79 utwardzania 28 6 82 83 72 78 Dobry 32 6 73 72 69 33 11 - - - 68 3 13 79 74 72 70 przepływ tabletek, brak sklejania

181 37 1 81 76 72 do 2 72 Koniec 42-32 6 2 4 procesu utwardzania, dobry przepływ tabletek, brak sklejania, początek oziębiania 47-2 0 2 48 dobry 2-22 36 2 36 przepływ tabletek, brak sklejania 6-21 29 2 30 Koniec oziębiania, podczas ochładzania nie obserwowano sklejania, dobry przepływ tabletek 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperaturę zmierzono stosując termometr na podczerwień typu pistoletowego 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 16.2.2 Przykład 16.2 Nieutwardzone Pokryte (n=60) Wymiary tabletki Masa (mg),8 - Grubość (mm) 4,0 -

182 Wytrzymałość na kruszenie (Kp) Przykład 16.2 Nieutwardzone Pokryte (n=60) 6,8 - Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 1 godzina - 22 2 godziny - 37 4 godziny - 62 8 godzin - 89 12 godzin - 97 Przykład 17 W przykładzie 17, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej wytworzono dwa preparaty zawierające 60 mg chlorowodorku oksykodonu. Preparat według przykładu 17.1 jest taki sam jak przedstawiono w przykładzie 1.1. Drugi preparat (przykład 17.2) zawiera 0,1% butylowanego hydroksytoluenu. KaŜdą tabletkę utwardzano przy docelowej temperaturze powietrza na wylocie równej 72 C i 7 C przez 1 minut, następnie pokryto warstwą powlekającą, i przeprowadzono dodatkowy etap utwardzania w docelowej temperaturze powietrza na wylocie przez 30 minut. Kompozycje: Przykład 17.1 Przykład 17.2 Składnik mg/jednostkę mg/jednostkę Chlorowodorek oksykodonu 60 60 Poli(tlenek etylenu) (masa 162,7 162,2 cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR-301) Butylowany hydroksytoluen (BHT) 0 0,22 Stearynian magnezu 2,2 2,2 Całkowita masa rdzenia tabletki 22 22 (mg) Masa całej partii kg kg

183 1 2 Warstwa powlekająca mg/jednostkę mg/jednostkę Warstwa powlekająca Opadry 9 9 Całkowita masa tabletki (mg) 234 234 Masa powlekanej partii (kg) 2 kg w 6 kg w temperaturze temperaturze 72 C 72 C Masa powlekanej partii (kg) 2 kg w 2 kg w temperaturze temperaturze 70 C 7 C Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku Patterson Kelly V (zaopatrzonym w mieszadło I), o pojemności równej 16 kwart umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu (przesiany przez sito o wielkości oczek mesh) Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 3. W mieszalniku V umieszczono stearynian magnezu. 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez 1 minutę, stosując wyłączone mieszadło I.. Mieszankę otrzymaną w etapie 4 umieszczono w plastikowej torebce (uwaga: w przykładzie 17.2 wytworzono dwie kg mieszanki otrzymując kg mieszanki tabletek do kompresji). 6. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki pracującej z szybkością 30000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 3/8 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie. W przykładzie 17.1 stosowano siłę kompresji równą 12 kn, w przykładzie 17,2 6 kn, 12 kn i 18 kn. 7. Tabletki otrzymane w etapie 6 wprowadzono do 1- calowego (dla partii 2 kg) lub 24 calowego (dla partii 6 kg) bębna do powlekania Accela-Coat.

184 1 2 30 3 8. W bębnie, bezpośrednio powyŝej złoŝa tabletek, umieszczono sondę temperaturową (przewodowy termoelement) tak, aby koniec sondy znajdował się blisko złoŝa tabletek. 9. Prędkość obracania bębna ustawiono na 7 lub obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, by osiągnąć docelową temperaturę powietrza na wylocie równą 72 C lub 7 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła wartość docelową. Temperatura powietrza na wlocie była regulowana tak, aby utrzymać poŝądaną temperaturę powietrza na wylocie. Tabletki utwardzano przez 1 minut. Prędkość obracania bębna utrzymywano na stałym poziomie. Profil temperaturowy procesów utwardzania według przykładów 17.1 i 17.2 przedstawiono w tablicach 17.1.1 i 17.2.1.. Prędkość obracania bębna utrzymywano na stałym poziomie. Temperaturę powietrza na wlocie ustawiono do lub 22 C i złoŝe tabletek ochłodzono tak, Ŝe temperatura powietrza na wylocie wynosiła w przybliŝeniu 30 C. Uwaga: Nie zastosowano stearynianu magnezu. 11. ZłoŜe tabletek ogrzano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie równą 2-4 C. Proces powlekania rozpoczęto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła w przybliŝeniu 39-42 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 4%. Podczas procesu nakładania warstwy powlekającej prędkość obracania bębna zwiększono do 1 lub obrotów na minutę. 12. Po zakonczeniu powlekania, prędkość obracania bębna zmniejszono do prędkości ustawionej podczas utwardzania. ZłoŜe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, by osiągnęła docelową wartość 72 C lub 7 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła wartość docelową. Temperatura powietrza na wlocie była regulowana tak, aby utrzymać poŝądaną temperaturę powietrza na wylocie. Powleczone tabletki utwardzano jeszcze przez 30 minut. Prędkość obracania bębna utrzymywano na stałym poziomie. Profil temperaturowy dodatkowego procesu

18 1 2 utwardzania dla przykładów 17.1 i 17.2 przedstawiono w tablicach 17.1.1 i 17.2.1. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Następnie przeprowadzono testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie: Rdzeń tabletki (nieutwardzony), utwardzone tabletki i tabletki utwardzone/powleczone badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (kosz z blokującą spręŝyną umieszczoną na powierzchni kosza w celu zmniejszenia skłonności przyklejania się tabletek do podstawy trzonu) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37,0 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 i 16,0 godziny. W celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia, nieutwardzone tabletki poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wymiary tabletek i wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicach 17.1.2 do 17.2.2. Czas (min.) Tablica 17.1.1 Przykład 17.1 proces utwardzania w temperaturze 72 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 temp. Ustawiona powietrza na wlocie ( C) 0-22 do 80 Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 2, 28,4 28, Początek - 80 80,2 69,6 68,1 ogrzewania

186 19 0 80 do 78 80,0 73,2 72,0 Początek utwardzania 24 78 77,9 73,2 73,0 29 7 7,0 71,8 72,3 34 1 7 7,0 72,3 72,0 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania 0-22 22,8 28,2 29,2 Koniec oziębiania, gotowe do powlekania Po nałoŝeniu na tabletki warstwy powlekającej (4%), rozpoczęcie ogrzewania 0-48 do 47,8 4,1 43,1 Początek 80 ogrzewania dla dodatkowego etapu utwardzania - 80 80,0 68,7 64,9 13 0 80 do 76 80,1 73,2 72,0 Początek dodatkowego etapu utwardzania 28 1 7 74,9 72,0 72,4 1 minut dodatkowego etapu utwardzania 43 30 74 do 22 74,0 71, 72,1 30 minut dodatkowego etapu utwardzania, początek oziębiania - 22 24,6 32,2 34 Koniec oziębiania, wyładunek Przykład 17.1 proces utwardzania w temperaturze 7 C

187 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-42 do 80 42,1 38,6 38, Początek 18-80 do 83 80,1 73,0 72,4 ogrzewania 21 0 82 81, 7,1 7,0 Początek 26 77 76,6 73, 74,7 31 77, 77,4 73,8 7,0 36 1 77, do 22 utwardzania 77,6 74,1 7,2 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania 3-22 23,1 29, 29,6 Koniec oziębiania, gotowe do pokrycia Po nałoŝeniu na tabletki warstwy powlekającej (4%), 0-48 do 83 rozpoczęcie ogrzewania 48,1 44,4 41, Początek ogrzewania dla dodatkowego etapu utwardzania 12 0 83 83,1 7,1 7,0 Początek dodatkowego etapu utwardzania 27 1 78 78,11 74,4 7,4 1 minut dodatkowego etapu utwardzania

188 42 30 76, do 22 76, 73,9 74,9 30 minut dodatkowego etapu utwardzania, początek oziębiania 6-22 23,9 30,3 30,0 Koniec oziębiania, tabletki wyjęto z bębna 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Przykład 17.1 Nieutwardzone (n=2) 22 - - 3,86 - - 7 - - Tablica 17.1.2 Wymiary Masa tabletki (mg) Grubość (mm) Wytrzymałość na Kruszenie (N) Przykład 17.1 utwardzone w temperaturze 72 C Przykład 17.1 utwardzone w temperaturze 7 C

189 Utwardzane przez 1 minut Pokryte Utwardzane Pokryte przez 1 minut n=3 n=3 n=6 n=3 n=3 1 godz. 27 27 26 28 26 2 godz. 44 42 41 44 42 4 godz. 68 67 66 69 67 6 godz. 83 83 84 8 83 8 godz. 93 92 93 9 93 12 godz. 99 0 0 0 98 16 godz. 0 2 2 2 99 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF Czas (min.) Tablica 17.2.1 Przykład 17.2 proces utwardzania w temperaturze 72 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 temp. Ustawiona powietrza na wlocie ( C) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-80 34,8 33,8 32,1 ObciąŜenie - 80 76, 64, 63,3-80 80,1 71,1 69,9 bębna 6 kg; początek ogrzewania 27, 0 80 80,3 73,0 72,0 Początek 32, 73,0 73,3 71,0 73,3 37, 72, 72,7 70,2 71,8 utwardzania

190 42, 1 73,6 do 73, 70,6 72,1 Koniec procesu 22 utwardzania, początek oziębiania 61-22 22,7 30,1 30 Koniec oziębiania, gotowe do pokrycia Po nałoŝeniu na tabletki warstwy powlekającej (4%), rozpoczęcie ogrzewania 0-80 do 3 3-39, Początek ogrzewania dla dodatkowego etapu utwardzania 1-80 79,9 72,3 69,7 18 0 80 79,9 74,1 72,0 Początek dodatkowego etapu utwardzania 33 1 73, 73,4 70,9 72,3 1 minut dodatkowego etapu utwardzania 48 30 73, 73, 71,4 72, 30 minut dodatkowego etapu utwardzania, początek oziębiania 64-23,0 23,9-30,0 Koniec oziębiania, wyładunek Przykład 17.2 proces utwardzania w temperaturze 7 C Temperatura

191 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Faktyczna temp. powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-82 2,9 3 48,4 ObciąŜenie 12-82 82,2 7,4 72,8 16-82 do 8 72,6 70,0 69,7 bębna 2 kg, początek ogrzewania 23, 0 8 to 82 81,8 76,4 7,0 Początek 26, 3 82 do 80 81,8 77,2 77,0 32 8, 78 80,1 76,8 77,1 utwardzania 38, 1 78 78 7,6 76,1 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania 3-32,4 30,0 32,1 Koniec oziębiania, gotowe do pokrycia Po nałoŝeniu na tabletki warstwy powlekającej (4%), 0-3, to 83 rozpoczęcie ogrzewania 3,7-46, Początek ogrzewania dla dodatkowego etapu utwardzania - 0 83 83 73,7 7 Początek dodatkowego etapu utwardzania - 1 78 77,9 74,3 7,9 1 minut - 23 78 78 7,1 76,3 dodatkowego etapu utwardzania

192-30 78 do 22 78 7,1 76,4 30 minut dodatkowego etapu utwardzania, początek oziębiania - - 22 23,6 31,0 32,1 Koniec oziębiania (1 minut oziębiania), wyładunek 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 17.2.2 Przykład 17.2 Nieutwardzony rdzeń tabletki (n=) Siła kompresji (kn) 6 12 18 12 Wymiary Masa (mg) 226 227 227 226 tabletki Grubość (mm) 3,93 3,87 3,86 3,91 Wytrzymałość 43 71 83 72 na kruszenie (N) W przykładzie 17,2 temp. utwardzania wynosiła 72 C (partia 6 kg) utwardzane przez 1 minut, pokryte W przykładzie 17,2 temp. utwardzania wynosiła 7 C (partia 2 kg) Nieutwardzony min 1 (rdzeń) utwardzania Powle czone

193 Rozpuszczenie (% uwalniany) SGF, bez spręŝyny Siła 6 12 18 12 kompresji (kn) n=3 n=3 n=3 n=3 n=3 N=3 1 godzina 2 23 23 26 27 24 2 godziny 41 39 37 41 43 40 4 godziny 6 64 9 64 66 64 6 godzin 80 81 7 79 81 80 8 godzin 90 91 86 88 91 90 12 godzin 98 0 97 99 1 0 Rozpuszcz anie (% uwalniany) SGF Koszyk ze spręŝyną 1 godzina 26 24 2 godziny 42 40 4 godziny 66 66 6 godzin 83 83 8 godzin 93 92 12 godzin 0 98 16 godzin 2 1 Przykład 18 W przykładzie 18, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono cztery róŝne mg preparaty zawierające 80 mg chlorowodorku oksykodonu. Dwa preparaty (przykłady 18.2 i 18.3) zawierały 0,1% butylowanego hydroksytoluenu. Jeden preparat (przykład 18.4) zawierał 0,% butylowanego hydroksytoluenu. Trzy preparaty (Przykłady 18.1, 18.2, i 18.4) zawierały 1% stearynianu magnezu. Jeden prepa-

194 rat (przykład 18.3) zawierał 0,% stearynianu magnezu. Kompozycje: Przykład Przykład 18.1 18.2 Składnik mg/ mg/ jednostka jednostka Chlorowodorek oksykodonu 80 (32%) 80 (32%) Poli(tlenek etylenu) 167, 167,2 (masa cząsteczkowa: w (67%) (66,9%) przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR- 301) Butylowany 0 0,2 hydroksytoluen (BHT) (0,1%) Stearynian magnezu 2, 2, (1%) (1%) Przykład 18.3 mg/ jednostka 80 (32%) 166,2 (67,4%) 0,2 (0,1%) 1,2 (0,%) Przykład 18.4 mg/ jednostka 80 (32%) 166,2 (66,%) 1,2 (0,%) 2, (1%) Całkowita masa rdzenia tabletki (mg) Masa całej partii (kg) i 6,3 Warstwa powlekająca mg/ jednostka mg/ jednostka mg/ jednostka mg/ jednostka Warstwa powlekająca n/d 7, n/d Opadry Całkowita masa n/d 27, 260 n/d tabletki (mg) Masa powlekanej partii (kg) n/d 1,97 2,0 n/d Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku Patterson Kelly V (zaopatrzonym w mieszadło I), o pojemności równej 16 kwart umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu BHT (jeśli to wymagane) Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301

19 1 2 30 3 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez minut (przykład 18.1, partia 6,3 kg), 6 minut (przykład 18.2), lub minut (przykład 18.1, partia kg, przykład 18.3 i 18.4), stosując włączone mieszadło I. 3. W mieszalniku V umieszczono stearynian magnezu. 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez 1 minutę, stosując wyłączone mieszadło I.. Mieszankę otrzymaną w etapie 4 umieszczono w plastikowej torebce. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki. Parametry kompresji przedstawiono w tablicach 18.1 do 18.4. 7. Tabletki otrzymane w etapie 6 wprowadzono do 18 calowego bębna do powlekania Compu-Lab przy obciąŝeniu bębna równym 1, kg (przykład 18.1, utwardzone w temperaturze 72 C), 2,0 kg (przykład 18.1, utwardzone w temperaturze 7 i 78 C), 1,97 kg (przykład 18.2, utwardzone w temperaturze 72 C i 7 C), 2,0 kg (przykład 18.3), 2,0 kg (przykład 18.4, utwardzone w temperaturze 72 C i 7 C). 8. W bębnie, bezpośrednio powyŝej złoŝa tabletek, umieszczono sondę temperaturową (przewodowy termoelement) tak, aby koniec sondy znajdował się blisko poruszającego się złoŝa tabletek. 9. w przykładach 18.1 do 18.4, złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, by osiągnąć docelową temperaturę powietrza na wylocie równą 72 C, 7 C lub 78 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła docelową wartość. Gdy osiągnięto docelową temperaturę powietrza na wylocie, temperatura powietrza na wlocie była regulowana tak, aby utrzymać poŝądaną temperaturę powietrza na wylocie. Tabletki utwardzano przez 1 do 90 minut. Po utwardzaniu, złoŝe tabletek ochłodzono. Profil temperaturowy dla procesów utwardzania według przykładów 18.1 do 18.4 przedstawiono w tablicach 18.1.1 do 18.4.1.. Po oziębieniu, złoŝe tabletek ogrzano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie równą 3 C (przykłady 18.2 i 18.3, w przykładach 18.1 i 18.4 powlekania nie przeprowadzono). Proces powlekania rozpoczęto gdy temperatura powietrza

196 1 2 30 3 na wylocie osiągnęła w przybliŝeniu 40 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 3% (przykład 18.2) i o 4% (przykład 18.3). 11. Po zakończeniu procesu powlekania (przykład 18.2), złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, by osiągnąć docelową wartość temperatury na wylocie (72 C dla jednej partii i 7 C dla drugiej partii). Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła docelową wartość. Gdy osiągnięto docelową temperaturę powietrza na wylocie, temperatura powietrza na wlocie była regulowana tak, aby utrzymać poŝądaną temperaturę powietrza na wylocie. Powleczone tabletki utwardzano jeszcze przez 30 minut. Po przeprowadzeniu dodatkowego etapu utwardzania, złoŝe tabletek ochłodzono. Profil temperaturowy dla procesu utwardzania według przykladu 18.2 przedstawiono w tablicy 18.2.1. 12. Prędkość obracania bębna zmniejszono i temperaturę powietrza na wlocie ustawiono do 22 C. System ochłodzono do temperatury powietrza równej na wylocie 30 C. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie i testy trwałości przeprowadzono następująco: Rdzeń tabletki (nieutwardzony), utwardzone tabletki, i tabletki utwardzone/powleczone badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (pewne testy obejmowały kosz z blokującą spręŝyną umieszczoną na powierzchni kosza w celu zmniejszenia skłonności przyklejania się tabletek do podstawy trzonu) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37,0 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próbki pobrano dla okresów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 i 12,0 godziny. W celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia, nieutwardzone tabletki poddano testowi wytrzymałości na

197 1 kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Tabletki według przykładu 18.4 tabletki (utwardzone w temperaturze odpowiednio 72 C i 7 C) poddano testowi trwałości przechowując je w butelkach mieszczących 6 tabletek w róŝnych warunkach (2 C/60% względna wilgotność lub 40 C/7% względna wilgotność lub 0 C) przez pewien okres czasu i później testując tabletki in vitro jak opisano powyŝej. Badania pod kątem przechowywania prowadzono na próbce początkowej (tj. przed przechowywaniem), po dwóch tygodniach i jednym miesiącu przechowywania, testy rozpuszczania prowadzono dla okresów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 i 12,0 godziny. Wymiary tabletek i wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicach 18.2.2 do 18.4.2. Czas (min.) Tablica 18.1.1 Przykład 18.1 proces utwardzania w temperaturze 72 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie Faktyczna ( C) Temperatura Wlot ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-23 do 80 24,8 28,4 28,9 ObciąŜenie bębna - 80 76,4 6, 6,2 1-80 79,9 70,8 70,3 1, kg; początek ogrzewania 0 80 do 78 80,0 72,3 72,0 Początek 2 78 do 7 76,6 71,9 72,9 utwardzania 3 1 7 7 71,4 72,0 Próbka 40 7 7,1 71,7 72, 0 30 7 74,9 72,0 72,7 Próbka 60 40 74 73,9 71,4 72,2 6 4 74 74 71, 72,1 Próbka 80 60 74 74 71,2 71,8 Próbka

198 9 7 74 73,9 71,7 72,3 Próbka 1 90 74 do 22 74 71,7 72,3 Koniec procesu utwardzania, pobrano próbkę, dodano 0,3 g stearynianu magnezu, początek oziębiania 129-22 23,1 27,4 26,9 Koniec oziębiania, brak sklejania podczas ochładzania, wyładunek Czas (min.) Przykład 18.1 proces utwardzania w temperaturze 7 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 temp. Ustawiona powietrza na wlocie ( C) 0-23 do 8 Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 24,1 2,0 24,9 ObciąŜenie bębna - 8 79,6 67,4 66, 1-8 8 73,8 72,3 19 0 8 do 82 22 3 82 do 80 2,0 kg, początek ogrzewania 8,1 76,2 7 Początek 80, 7,3 76,2 29 78 78 74,2 7,1 utwardzania 34 1 78 78,2 73,6 7,1 Próbka 49 30 78 77,8 74, 7, Próbka

199 9 40 77, 77,6 74,66 7,4 64 4 77, 77,6 74,8 7,4 Próbka 79 60 77, 77,6 74,6 7,1 Próbka 94 7 77, 77, 74, 7,1 Próbka, nieznaczne zlepianie 9 90 77, 77,6 7,0 7,6 Koniec procesu utwardzania, pobrano próbkę, początek oziębiania 116-22 30,6 42,6 46,7 Nieznaczne zlepianie przy ramionach podtrzymujących 122-22 2-33, Koniec Czas (min.) oziębiania Przykład 18.1 proces utwardzania w temperaturze 78 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-82 3 37,6 3,9 Załadunek bębna 7-8 84,9 71,3 69,8 14-8 84,9 7,9 7,0 2 kg, początek ogrzewania 17, 0 8 to 83 8,1 77,4 78,0 Początek 22, 83 83,2 77, 78,6 utwardzania 32, 1 82 81,9 76,9 78,4 Próbka 47, 30 81 80,9 77,4 78,3 Próbka 7, 40 80, 80,6 77, 78,1 62, 4 80, 80,7 77,4 78,2 Próbka

0 69, 2 80, 80,4 77, 78,2 Nieznaczne zlepianie 77, 60 80, 80,6 77,6 78,3 Próbka, sklejanie 87, 70 - - - - Dodano 0,3 g stearynianu magnezu 92, 7 80,0 79,8 77,1 78,1 Próbka, sklejanie postępowało, lekka poprawa przepływu tabletek po dodaniu stearynianu magnezu 7, 90 80,0 79,9 77, 78,0 Próbka, początek oziębiania 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara) 4 temperatura zmierzona na wylocie.

1 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF, bez spręŝyny Tablica 18.1.2 Przykład 18.1 (partia 6,3 kg) Nieutwardzony rdzeń tabletki n=12 Siła 1 kompresji (kn) Wymiary tabletki Masa (mg) Grubość 4,08 (mm) Wytrzymałość 87 na kruszenie (N) Przykład 18.1, utwardzanie w temperaturze 72 C Nieutwardzony Utwardzane Utwardzane przez 1 przez 60 minut minut n=3 n=3 n=2 1 godzina 2 26 2 2 godziny 40 40 40 4 godziny 66 64 62 8 godzin 9 89 91 12 godzin 2 97 92 n=2 Przykład 18.1 (partia,0 kg) Nieutwardzony rdzeń tabletki

2 Wymiary tabletki Siła 1 kompresji (kn) Masa (mg) 23 Grubość 4,13 (mm) Wytrzymałość na 92 kruszenie (N) Rozpuszczenie % uwalniany) SGF bez spręŝyny Przykład 18.1, utwardzanie w Przykład 18.1, temperaturze 7 C utwardzanie w temperaturze 78 C Nieutwardzony Utwardzane przez ne przez ne przez Utwardza- Utwardza- 1 minut 60 minut 30 minut E n=3 n=3 n=3 1 godzina 26 26 26 26 2 godziny 40 41 42 41 4 godziny 63 67 68 66 8 godzin 90 94 94 93 12 godzin 1 1 0 1

3 Czas (min.) Tablica 18.2.1 W przykładzie 18.2 proces utwardzania prowadzono Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) w temperaturze 72 C Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0 42 do 80 41,9 37,4 37,8 Załadunek bębna - 80 80,0 68,0 68,6 1,97 kg, początek ogrzewania 18 0 80 80,1 71,6 72,0 Początek 28 7 74, 70,7 72,4 utwardzania 33 1 7 do 22 7,0 71,1 72,3 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania 47, 22 22, 30,4 30,0 Koniec oziębiania, próbka, gotowe do pokrycia Po nałoŝeniu na tabletki warstwy powlekającej rozpoczęto ogrzewanie (3%) 0 0 do 80 0 48,0 43,0 Początek ogrzewania dla dodatkowego etapu utwardzania 12 0 80 do 77 80,0 72,1 72,0 Początek dodatkowego etapu utwardzania

4 27 1 7 74,9 71,0 72,4 Próbka, 1 minut dodatkowego etapu utwardzania 42 30 74 do 22 73,9 70,7 72,1 Próbka, 30 minut dodatkowego etapu utwardzania, początek oziębiania 61 22 30 Koniec oziębiania, wyładunek, próbka Czas (min.) Przykład 18.2 proces utwardzania w temperaturze 7 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-42 do 82 41,8 39,7 40,1 Załadunek bębna 13-82 82 73,0 72,2 1,97 kg, początek ogrzewania 18 0 82 do 80 81,9 7,2 7,0 Początek utwardzania 33 1 78 do 22 77,8 74,2 7,4 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania, brak sklejania

49-22 22, 28,8 29, Koniec oziębiania, próbka, gotowe do pokrycia Po nałoŝeniu na tabletki warstwy powlekającej rozpoczęto ogrzewanie (3%) 0-48 do 83 48,0 44, 41, Początek ogrzewania dla dodatkowego etapu utwardzania 13 0 83 83,3 7,6 7,4 Początek dodatkowego etapu utwardzania 28 1 78 78,0 74,6 7,4 Próbka, 1 minut 44, 31, 77, do 22 dodatkowego etapu utwardzania 77,4 74,4 7,4 Próbka 30 minut dodatkowego etapu utwardzania, początek oziębiania 8, - 22 24,2-30 Koniec oziębiania, wyładunek, próbka 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 18.2.2 Przykład 18.2 Nieutwardzone rdzenie tabletek n= n= n=

6 Wymiary tabletki Wymiar 3/8 3/8 13/32 oprzyrządowania, zaokrąglone (cale) Siła kompresji (kn) 8 1 1 Masa (mg) 23 23 22 Grubość (mm) 4,24 4,21 3,77 Wytrzymałość na 0 68 kruszenie (N) Ze sprę- Ŝyną Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF Przykład 18.2, utwardzone w temperaturze 72 C Siła kompresji (kn) 8 1 1 utwardzane utwardzane utwardzane przez 1 minut, pokryte przez 1 minut, pokryte przez 1 minut, pokryte n=3 n=6 n=3 N=6 n=3 Koszyk do Bez rozpuszczania * sprę- Ŝyny 1 godzina 22 (4,9) 2 godziny 36 (6,1) 4 godziny 8 (,8) 6 godzin 7 (4,9) 8 godzin 87 (4,1) Ze sprę- Ŝyną 23 (6,) 38 (,4) 63 (2,3) 80 (1,2) 90 (1,2) Bez sprę- Ŝyny 22 (4,8) 36 (6,7) 8 (7,0) 7 (4,9) 88 (3,1) Ze sprę- Ŝyną 24 (,6) 39 (4,4) 63 (2,3) 80 (1,6) 90 (1,8) Bez sprę- Ŝyny 23 (2,2) 37 (3,9) 9 (,2) 76 (4,2) 88 (3,2)

7 12 godzin 96 (1,9) 99 (0,8) 16 godzin - 0 (1,4) 97 (1,2) 98 (1,6) - 1 (2,8) 97 (1,1) * Pewne testy wymagają zastosowania spręŝyny blokującej umieszczonej na powierzchni koszyka w celu zmniejszenia skłonności przyklejania się tabletek do podstawy trzonu; 1 Wartości w nawiasach wskazują względne standardowe odchylenie. - Czas całkowity (min.) Tablica 18.3.1 Przykład 18.3 proces utwardzania w temperaturze 72 C Czas utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie Faktyczna ( C) Temperatura Faktyczna temp. powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-22 do 80 2,1 29,4 30,1 Załadunek - 80 80,2 68,3 68,0 bębna 2,0 kg, początek ogrzewania 19 0 80 80,0 71,8 72,0 Początek 24 76 7,7 71,2 72, 29 76 do 7 76,0 71,3 72,7 utwardzania 34 1 7 do 22 74,9 70,7 72,2 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania 49-22 22,9 29,1 29,7 Koniec oziębiania

8 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowy termoelement) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 18.3.2 Przykład 18.3 Nieutwardzony rdzeń tabletki Oprzyrządowanie Okrągły 3/8 cala Owalny 0,600x0,270 cala Siła kompresji 1-11 (kn) n= n= Wymiary Masa (mg) tabletki Grubość (mm) 4, 3,80-3,84 Wytrzymałość na kruszenie (N) 83-1 71-76 Rozpuszczenie 1 (% uwalniany) SGF Przykład 18.3, utwardzone w temperaturze 72 C utwardzane przez utwardzane 1 minut, pokryte przez 1 minut, pokryte Okrągły 3/8 cala Owalny 0,600x0,270 cala n=6 n=6 n=6 Koszyk do Bez Ze Bez spręŝyny rozpuszczania * spręŝyny spręŝyną 1 godzina 23 (7,0) 23 (4,9) 24 (7,2) 2 godziny 37 (6,2) 38 (3,4) 40 (6,0) 4 godziny 9 (4,6) 61 (1,9) 64 (,0)

9 6 godzin 7 (3,) 79 (1,) 81 (2,8) 8 godzin 87 (2,7) 89 (2,1) 91 (2,0) 12 godzin 98 (2,6) 98 (2,6) 98 (1,6) * Pewne testy wymagają zastosowania spręŝyny blokującej umieszczonej na powierzchni koszyka w celu zmniejszenia skłonności przyklejania się tabletek do podstawy trzonu. 1 Wartości w nawiasach wskazują względne standardowe odchylenie. Czas (min.) Tablica 18.4.1 Przykład 18.4 proces utwardzania w temperaturze 72 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-82 3,6 37,3 36,3 Załadunek 8-82 82 69,8 68,8 bębna 2,0 kg; początek ogrzewania 13, 0 82 82 72,6 72,0 Początek 18, 80 do 79 79,6 72,0 73, 23, 76 7,9 71,4 73,0 utwardzania 28, 1 7 7 70,9 72,4 Próbka 38, 2 7 74,9 70,9 72, 43, 30 7 7 71,1 72,6 Próbka 1, 38 7 7,1 71,4 72,7 8, 4 7 7 71,4 72,8 Próbka 68, 7 7,2 71,6 73,0

2 73, 60 7 7 71, 73 Koniec procesu utwardzania, próbka, początek oziębiania 78, - 23 37,4 48 2,2 Kontynuacja oziębiania Czas (min.) Przykład 18.4 proces utwardzania w temperaturze 7 C Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-8 26,1 31,0 29,1 ObciąŜenie - 82 73,8 61,9 61,1 11-82 79,9 69,3 68,3 bębna 2,0 kg, początek ogrzewania 17, 0 8 8 76,2 7 Początek 27, 78 77,8 74,4 76,1 utwardzania 32, 1 78 77,9 74, 7,9 Próbka 39, 22 77, 77,4 74,1 7,6 47, 30 77, 77,4 74,2 7,6 Próbka, 38 77 76,9 74,0 7,4 62, 4 77 77 73,9 7,3 Próbka 69, 2 77 77,2 73,8 7,3 77, 60 77 77,0 73,7 7,3 Koniec procesu utwardzania, próbka, początek oziębiania

211 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowa termopara) 4 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 18.4.2 Nieutwardzony rdzeń tabletki n=2 Siła 1 kompresji (kn) Wymiary Masa (mg) 24 tabletki Grubość (mm) 4,1 Wytrzymałość 8 na kruszenie (N) Przykład 18.4 Przykład 18,4, Przykład 18,4, utwardzone w utwardzone w temperaturze temperaturze 72 C 7 C Nieutwardzondzandzandzandzane Utwar- Utwar- Utwar- Utwar- przez przez przez przez 1 60 1 60 minut minut minut minut n=3 n=3 n=3 n=3 n=3 1 godzina 26 26 26 26 2 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF, bez spręŝyny

212 2 godziny 41 41 41 42 40 4 godziny 63 64 6 6 64 8 godzin 89 89 94 91 89 12 godzin 98 99 0 0 99 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF, bez spręŝyny Przykład 18.4, 2 tygodnie trwałości, utwardzane przez 1 minut w temperaturze 72 C początkowo 2/60 1 40/7 1 0 C n=3 n=4 n=4 n=4 1 godzina 26 26 26 27 2 godziny 41 40 41 42 4 godziny 64 62 63 6 6 godzin - - - - 8 godzin 89 88 90 92 12 godzin 99 99 99 2 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF, bez spręŝyny Przykład 18.4, 2 tygodnie trwałości, utwardzane przez 1 minut at 7 C początkowo 2/60 1 40/7 1 0 C n=3 n=4 n=4 n=4 1 godzina 26 2 26 2 2 godziny 42 39 41 40 4 godziny 6 60 64 63 6 godzin - - - - 8 godzin 91 84 90 91 12 godzin 0 9 99 99

213 Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF, bez spręŝyny Przykład 18,4, 1 miesiąc trwałości, utwardzane przez 1 minut w temperaturze 72 C Początkowo 2/60 1 40/7 1 0 C n=3 n=4 n=4 n=3 1 godzina 26 26 26 26 2 godziny 41 41 40 41 6 godzin - 79 79 83 8 godzin 89 89 91 93 12 godzin 99 98 99 1 1 warunki przechowywania, np. 2 C /60% wilgotność względna lub 40 C/7% wilgotność względna Przykład 19 W przykładzie 19, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono dwa róŝne preparaty o masie mg zawierające 80 mg chlorowodorku oksykodonu. Jeden preparat (przykład 19.1) zawierał poli(tlenek etylenu) N60K, a grugi (przykład 19.2) zawierał poli(tlenek etylenu) N12K. Kompozycje: Przykład Przykład 19.1 19.2 Składnik mg/ mg/ jednostka jednostka Chlorowodorek oksykodonu 80 (32%) 80 (32%) Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: w 168,7 0 przybliŝeniu 00000; Polyox WSR- N60K) (67,%) Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: w 0 168,7 przybliŝeniu 00000; Polyox WSR- N12K) (67,%)

214 Stearynian magnezu 1,2 1,2 (0,%) (0,%) Całkowita masa rdzenia tabletki (mg) Masa całej partii (kg) 2,0 2,0 1 2 Warstwa powlekająca mg/ mg/ jednostka jednostka Warstwa powlekająca Opadry Całkowita masa tabletki (mg) 260 260 Masa powlekanej partii (kg) 1,4 1,4 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku Patterson Kelly V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności 8 kwart umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) Chlorowodorek oksykodonu Pozostały poli(tlenek etylenu) Uwaga: poli(tlenek etylenu) przesiano przez sito o wielkości oczek mesh, nie uŝyto materiału zatrzymanego. 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 3. W mieszalniku V umieszczono stearynian magnezu. 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez 1 minutę, stosując wyłączone mieszadło I.. Mieszankę otrzymaną w etapie 4 umieszczono w plastikowej torebce. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki pracującej z szybkością 30,000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 3/8 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie. Parametry kompresji przedstawiono w tablicach 19.1 i 19.2. 7. Tabletki otrzymane w etapie 6 wprowadzono do 18 calowego bębna do powlekania Compu-Lab. 8. W bębnie, bezpośrednio powyŝej złoŝa tabletek, umieszczono sondę temperaturową (przewodowy termoelement) tak, aby koniec sondy znajdował się blisko poruszającego się złoŝa tabletek.

21 1 2 30 3 9. ZłoŜe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, by osiągnąć docelową temperaturę powietrza na wylocie równą 72 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła docelową wartość. Gdy osiągnięto docelową temperaturę powietrza na wylocie, temperatura powietrza na wlocie była regulowana tak, aby utrzymać poŝądaną temperaturę powietrza na wylocie. Tabletki utwardzano przez 1 minut. Po utwardzaniu, temperaturę powietrza na wlocie ustawiono do 22 C i złoŝe tabletek ochłodzono. Profil temperaturowy dla procesów utwardzania według przykładów 19.1 i 19.2 przedstawiono w tablicach 19.1.1 i 19.2.1.. Po oziębieniu, złoŝe tabletek ogrzano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie równą 3 C. Proces powlekania rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła w przybliŝeniu 41 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 4%. 11. Po zakończeniu procesu powlekania, złoŝe tabletek ochłodzono ustawiając temperaturę powietrza na wlocie do 22 C. ZłoŜe tabletek ochłodzono do temperatury powietrza na wylocie równej 30 C lub mniej. 12. Tabletki wyjęto z bębna. Następnie przeprowadzono testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie: Rdzeń tabletki (nieutwardzony), utwardzone tabletki, i tabletki utwardzone/powleczone badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (kosz z blokującą spręŝyną umieszczoną na powierzchni kosza w celu zmniejszenia skłonności przyklejania się tabletek do podstawy trzonu) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37,0 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i buforu z monozasadowego fosforanu potasu (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próbki pobrano dla okresów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 i 16,0 godziny.

216 W celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia nieutwardzone tabletki poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wymiary tabletek i wyniki rozpuszczania przedstawiono w tablicach 19.1.2 i 19.2.2. Tablica 19.1.1 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie Faktyczna ( C) Przykład 19.1 (PEO N60K) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-22 do 80 2,3 26,4 26,9 Załadunek bębna 1,4 kg; początek ogrzewania 21 0 80 79,9 70,0* 72,0 Początek 31 7, 7, 69,1 36 1 7, do 22 * utwardzania 72,2 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania 7,4 69,* 72,4 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania 0-22 22,6 27, 30,0 Koniec oziębiania, próbka

217 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowy termoelement) 4 temperatura zmierzona na wylocie; * Niskie wartości temperatury w porównaniu z temperaturą powietrza na wylocie. Przed przystąpieniem do pomiarów dla przykładu 19.2 zmieniono baterie. Tablica 19.1.2 Przykład 19.1 (PEO N60K) Nieutwardzony rdzeń tabletki n=1 Siła 1 kompresji (kn) Wymiary tabletki Masa (mg) 22 Grubość (mm) 4,12 Wytrzymałość 112 na kruszenie (N) Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF Koszyk ze spręŝyną Przykład 19.1, utwardzone w temperaturze 72 C Nieutwardzondzandzone Utwar- Utwar- przez /pokryte 1 minut n=3 n=3 n=6 1 godzina 2 (2,3) 2 (2,1) 2 (3,7) 2 godziny 40 (1,8) 40 (1,3) 40 (3,8) 4 godziny 67 (0,7) 66 (1,) 6 (1,4) 6 godzin 8 (1,0) 86 (3,9) 84 (1,0) 8 godzin 97 (0,8) 98 (1,8) 9 (0,7)

218 12 godzin 1 (1,2) 3 (1,2) 16 godzin 2 (0,7) 3 (2,0) 2 (0,8) 3 (1,1) Tablica 19.2.1 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Ustawiona temp. powietrza na wlocie ( C) Przykład 19.2 (PEO N12K) Temperatura temp. Faktyczna powietrza na wlocie ( C) 2 Sonda ( C) 3 Wylot ( C) 4 Uwagi 0-22 do 80 27,0 31,4 30,9 Załadunek bębna 1,4 kg; początek ogrzewania 19, 0 80 80,1 71, 72,0 Początek 24, 77 76,7 71,0 72,8 utwardzania 29, 7 7,0 70,3 72,0 Dobry przepływ tabletek, brak sklejania 34, 1 7 do 22 7,1 70,4 72,0 Koniec procesu utwardzania, początek oziębiania 49-22 22,4 30,0 30,0 Koniec oziębiania, próbka 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy temperaturowej (przewodowy termoelement) 4 temperatura zmierzona na wylocie.

219 Tablica 19.2.2 Przykład 19.1 (PEON12K) Nieutwardzony rdzeń tabletki n=1 Siła 1 kompresji (kn) Wymiary tabletki Masa (mg) 27 Grubość (mm) 4,17 Wytrzymałość 7 na kruszenie (N) Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF Koszyk ze spręŝyną Przykład 19,2, utwardzone w temperaturze 72 C Nieutwardzonne przez dzone Utwardza- Utwar- 1 minut /pokryte n=3 n=3 n=6 1 godzina 277 (7,6) 2 (1,0) 26 (4,0) 2 godziny 44 (4,9) 42 (0,6) 43 (3,7) 4 godziny 72 (2,) 70 (0,6) 71 (1,8) 6 godzin 92 (1,1) 92 (0,6) 91 (1,2) 8 godzin 2 (0,9) 1 (1,1) 0 (1,4) 12 godzin 2 (1,1) 1 (0,9) 1 (1,3) 16 godzin 3 (0,3) 3 (1,3) 2 (1,1) Przykład : Próba twardości metodą wciskania wgłębnika W przykładzie, tabletki według przykładów 13.1 do 13., 14.1 do 14., 16.1, 16.2, 17.1 i 18.2, w celu ilościowej oceny wytrzymałości, poddano próbie twardości metodą wciskania wgłębnika z zastosowaniem analizatora tekstury. Próby twardości metodą wciskania wgłębnika przeprowadzono z zastosowaniem analizatora tekstury TA-XT2

2 1 (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 83) zaopatrzonego w kulistą sondę ze stali nierdzewnej ata-8a o średnicy 1/8 cala. Wysokość sondy skalibrowano do 6 mm powyŝej statywu ze stali nierdzewnej o lekko wklęsłej powierzchni. Tabletki umieszczono na powierzchni statywu i ustawiono w linii bezpośrednio pod sondą. KaŜdy typ tabletek badano co najmniej jednokrotnie. Przedstawiono wartości z pojedynczych pomiarów. W wyniku przeprowadzenia testów na takim samym typie tabletek otrzymywano podobne wyniki, chyba Ŝe tabletka i sonda nie były ustawione w linii. W takim przypadku, dane odrzucano po potwierdzeniu badanej tabletki przez badanie wzrokowe. Próby twardości metodą wciskania wgłębnika prowadzono przy następujących parametrach: prędkość wstępna 0, mm/s, prędkość testowa 0, mm/s, siła automatycznego spustu g, prędkość końcowa 1,0 mm/s, odległość testowa 3,0 mm. Wyniki przedstawiono w tablicach.1 do.3 oraz na figurach do 33. Tablica.1: Siła kruszenia, głębokość penetracji do odległości pęknięcia i wartości pracy Wyniki próby twardości metodą wciskania Siła kruszenia (N) wgłębnika Maksymalna siła (N) 6 Odległość (mm) 7 Praca (J) 8 Przykład 13,1 1-189 3,00 0,284 Przykład 13,2 1-188 3,00 0,282 Przykład 13,3 1 191-2,91 0,278 Przykład 13,4 1 132-1,81 0,119 Przykład 13, 1 167-1,82 0,12 Przykład 17,1 2 > - >2,0 >0, Przykład 18,2 2 194-1,80 0,17 Przykład 14,1 3 213-2,2 0,268 Przykład 14,2 3 196-2,27 0,222

221 Przykład 14,3 3 161-1,90 0,13 Przykład 14,4 3 137-1,1 0,3 Przykład 14, 3 134-1,39 0,093 Przykład 16,1 4 227-2,23 0,23 Przykład 16,2 4 224-2,17 0,243 1 próbę twardości metodą wciskania wgłębnika przeprowadzono na tabletkach utwardzanych przez 30 minut i niepowleczonych (czas utwardzania określono według metody 4, utwardzanie rozpoczęto, gdy sonda temperaturowa wskazała temperaturę 70 C, patrz Przykład 13). 2 próbę twardości metodą wciskania wgłębnika przeprowadzono na tabletkach utwardzanych w temperaturze 72 C przez 1 minut i powleczonych (czas utwardzania określono według metody 2, utwardzanie rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 72 C, patrz Przykłady 17 i 18), 3 próbę twardości metodą wciskania wgłębnika przeprowadzono na tabletkach utwardzanych przez 1 godzinę i powleczonych (czas utwardzania określono według metody 1, utwardzanie rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wlocie osiągnęła 7 C, patrz Przykład 14), 4 próbę twardości metodą wciskania wgłębnika przeprowadzono na tabletkach utwardzanych przez 1 minut i powleczonych (czas utwardzania określono według metody 2, utwardzanie rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 72 C, patrz Przykład 16), Pik siły przekroczył limit detekcji, 6 W próbach twardości metodą wciskania wgłębnika, w przypadkach gdy tabletki nie uległy pęknięciu w określonych powyŝej warunkach testu, tabletki, zamiast działaniu siły kruszenia, poddano działaniu maksymalnej siły przy głębokości penetracji 3,0 mm; 7 odległość głębokości penetracji do pęknięcia 8 wartość przybliŝona, obliczono stosując równanie: Praca = 1 /2. Siła [N] x Odległość [m].

222 Tablica.2: Selektywne wartości siły przy odległości wzrastającej o 0,1 mm Odległość Siła (N) (mm) Przykład Przykład Przykład Przykład Przykład Przykład Przykład 13.1 13.2 13.3 13.4 13. 17.1 18.2 0,0 0,18 0,18 0,1 0,17 0,24 0,14 0,3 0,1 3,4 4,86 3,67 4,38,3 6,12 6,88 0,2 8,76,6 9,9,29 12,37 1,13 1,1 0,3 1,49 16,97 16,8 17,62 22,22 2,7 2,33 0,4 22,8 24,19 23,81 2,44 32,98 3,86 3,21 0, 30,43 31,9 30,81 33,42 43,8 46, 4,2 0,6 37,80 38,82 38,42 41,49,41 6,87,60 0,7 4,61 46, 46,61 49,73 67,02 67,69 66,8 0,8 3,30 3,08 4,3 8,37 78,43 78,71 78,24 0,9 60,67 60,2 62,38 67,00 89,60 90,74 89,60 1,0 68,02 67, 70,89 7,4 0,38 3,18 1,69 1,1 7,29 74,67 80,12 83,7 1,46 116, 114,0 1,2 82,81 81,40 89,03 91,14 119,87 129,90 127,13 1,3 90,04 88,23 97,49 98,3 129,16 144,28 139,46 1,4 96,8 9,21,89,88 138,29 18,94 11,41 1, 3,92 1,84 114,37 112,94 146,76 173,41 162,88 1,6 111,30 8,30 122,31 119,9 14,61 188,13 173,9 1,7 118,27 11,16 129,99 12,8 161,87 2,39 184,2 1,8 12,02 121,81 136,94 131,63 167,6 216,08 193,31 1,9 131,71 128,37 143,4 137,30 16,0 229,06 190,80 2,0 138,09 134,64 149,6 142,86 163,03 241,23 191,16 2,1 144,38 140,46 1,2 148,0 16,82,17 1 192,11 2,2,4 146,46 160,93 13,34 168,86-191,84 2,3 16,18 12,31 166,39 18, 171,13-189,31 2,4 161,7 17,73 171,41 163,2 172,21-18,17 2, 166,80 163,24 176,29 168,34 171,66-179, 2,6 171,67 168,3 180,67 172,34 169,90-173,09 2,7 176,24 173,4 184,2 17,7 167,1-166,68 2,8 180,39 178,37 187,79 177,84 164,67-18,70 2,9 184,61 183,24 190,4 180,3 161,12-148,39

223 3,0 188,6 187,97 192,92 182,88 16,21-137,6 Wartość siły dla odległości 2,082 mm Tablica.3: Selektywne wartości siły przy odległości wzrastającej o 0,1 mm Odległość Siła (N) (mm) Przykłałałałałałaład Przyk- Przyk- Przyk- Przyk- Przyk- Przyk- 14.1 14.2 14.3 14.4 14. 16.1 16.2 0,0 0,33 0,27 0,33 0,31 0,41 0,27 0,26 0,1 6,06 6,03 6, 6,61,78 6,22 7,2 0,2 13,81 13,0 13,6 1,3 13,1 13,88 1,2 0,3 22,48 21,42 21, 24,82 21,87 23,31 2,11 0,4 31,41 29,68 29,1 34,09 31,12 33,72 3,29 0, 40,00 37,79 37,99 43,44 41,26 43,82 4,31 0,6 48,8 46,69 47,69 2,78 2,22 4,19,47 0,7 7,8,26 7,19 62,09 63,3 64,60 66,8 0,8 66,76 64,4 66,87 71,64 74,72 7,69 78,37 0,9 7,69 73,68 76,43 81,47 8,73 87,70 90,38 1,0 84,63 83,33 86,31 91,14 96,72 99,88 3,07 1,1 94,04 92,81 9,86 0,28 7,27 112,14 116,67 1,2 3,4 1,93,14 9,77 118,11 124,4 130, 1,3 112,69 111,76 11,04 119,97 128,22 137,12 143,13 1,4 122,63 122,04 12,0 129, 133,77 149,34 1,78 1, 132,0 132,04 134,14 137, 134,9 161,1 168,2 1,6 141,98 141,82 142,8 13,04 139,81 173,01 180,44 1,7 11,21,82,69 139,12 144,84 184,28 192,28 1,8 160,27 19,44 17,82 143,60 148,83 194,8 3,4 1,9 169,02 168,09 161,72 146,81 11,39 4,27 212,71 2,0 177,84 176,40 162,87 148,9 12,2 213,2 218,71 2,1 186,18 184,67 16,88 149,32 12,6 221,06 223,17 2,2 194,39 192,38 169,78 149,19 11,29 226,97 224,84 2,3 2,16 196,66 173,9 148,16 147,83 219,64 226,60 2,4 8,46 199,43 176,38 146,0 141,4 2,7 228,33 2, 212,94 2,98 178,44 142,81 134,06 3,8 228,97

224 2,6 213,83 6,77 179,87 137,70 124,24 197,33 228,49 2,7 216,8 9,46 181,13 131,34 9,3 189,49 227,40 2,8 219,71 211,32 182,02 123,72 88,60 181,26 22, 2,9 222,1 211,01 181,70 114,09,86 174,4 222,87 3,0 224,9 8,8 179,91 2,93 0,16 168,70 2,36 Przykład 21: Próba twardości metodą wciskania wgłębnika W przykładzie 21, w celu ilościowej oceny wytrzymałości tabletek, tabletki według przykładów 16.1 (60 mg chlorowodorku oksykodonu) i 16.2 (80 mg chlorowodorku oksykodonu) i dostępne na rynku OxyContin 60 mg oraz OxyContin 80 mg poddano próbie twardości metodą wciskania wgłębnika z zastosowaniem analizatora tekstury. Próby twardości metodą wciskania wgłębnika przeprowadzono jak opisano w przykładzie. Wyniki przedstawiono w tablicy 21 oraz na figurach 34 i 3. Tablica 21: Selektywne wartości siły przy odległości wzrastającej o 0,1 mm Odległość Siła (N) (mm) Przykład OxyContin Przykład OxyContin 16.1 60 mg 16.2 80 mg 0,0 0,27 0,42 0,26 0,42 0,1 6,22 14,14 7,2 14,21 0,2 13,88 30,39 1,2 29,7 0,3 23,31 46,3 2,11 44,30 0,4 33,72 61,94 3,29 9,46 0, 43,82 78,14 4,31 7,33 0,6 4,19 13,8,47 91,91 0,7 64,60 0,30 66,8 8,71 0,8 7,69 0,09 78,37 1,48 0,9 87,70 0,00 90,38 1,2 1,0 99,88 0,01 3,07 1,17 1,1 112,14 0,01 116,67 1,31 1,2 124,4 0,00 130, 3,61 1,3 137,12 0,01 143,13 7,8

22 1,4 149,34 0,00 1,78 3,49 1, 161,1 0,00 168,2 0,1 1,6 173,01 0,00 180,44 0,8 1,7 184,28 0,00 192,28 1,46 1,8 194,8 0,00 3,4 1,12 1,9 4,27 0,00 212,71 0,81 2,0 213,2 0,02 218,71 0,2 2,1 221,06-0,01 223,17 0,14 2,2 226,97-0,01 224,84 0,13 2,3 219,64-0,01 226,60 0, 2,4 2,7 0,01 228,33 0,09 2, 3,8 0,00 228,97 0,08 2,6 197,33 0,00 228,49 0,08 2,7 189,49-0,01 227,40 0,07 2,8 181,26 0,00 22, 0,08 2,9 174,4 0,00 222,87 0,07 3,0 168,70 0,00 2,36 0,08 Przykład porównawczy 22 W przykładzie porównawczym 22, stosując kompozycje opisane w przykładzie 13, wytworzono pięć róŝnych mg tabletek (przykłady 22.1 do 22.) zawierających, 1,, 30 i 40 mg chlorowodorku oksykodonu i, o ile tabletki poddano etapowi kształtowania zamiast utwardzania, zmieniono proces wytwarzania według przykładu 13. Kompozycje: Przykład Przykład Przykład Przykład Przykład 22.1 22.2 22.3 22.4 22. Składnik mg/jedno mg/jedno mg/jedno mg/jedno mg/jedno stkę stkę stkę stkę stkę Chlorowodorek 1 30 40 oksykodonu Poli(tlenek 138, 133, 128, 118, 8, etylenu) (masa cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR-301)

226 1 2 30 Stearynian 1, 1, 1, 1, 1, magnezu Całkowita masa rdzenia tabletki (mg) Masa całej partii kg kg kg kg kg Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku Patterson Kelly V (zaopatrzonym w mieszadło I), o pojemności równej 16 kwart umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 3. W mieszalniku V umieszczono stearynian magnezu. 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez 1 minutę, stosując wyłączone mieszadło I.. Mieszankę otrzymaną w etapie 4 umieszczono w plastikowej torebce. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki pracującej z szybkością 3000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 9/32 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie. 7. Tabletki otrzymane w etapie 6 kształtowano stosując prasę Specac z kontrolą temperatury. Skompresowane tabletki uzyskane według etapu 6 umieszczono pomiędzy dwiema ogrzewanymi płytkami, które wstępnie ogrzano do 1 C, następnie skompresowano pod ciśnieniem 00 kg i utrzymywano przez 3 minuty. Przed pomiarem gęstości stopione tabletki ochłodzono do temperatury pokojowej. Pomiar gęstości przeprowadzono następująco: Gęstość tabletek przed i po etapie kształtowania określono na podstawie zasady Archimedesa, stosując ładowaną od góry wagę Mettler Toledo Model # AB 13-S/FACT, Serial # 1127430072 i zestaw do określania gęstości 33360, według następującej procedury:

227 1 1. Zestawiono wagę Mettler Toledo z zestawem do określania gęstości. masa A. 2. 0 ml zlewkę wypełniono heksanem. 3. Tabletkę zwaŝono w powietrzu i masę oznaczono jako 4. Tabletkę przeniesiono na niŝszy zwój wewnątrz zlewki wypełnionej heksanem.. Określono masę tabletki w heksanie i masę oznaczono jako masa B. 6. Gęstość obliczono według równania A ρ= ρ 0 A B w którym ρ: Gęstość tabletki A: Masa tabletki w powietrzu B: Masa tabletki zanurzonej w cieczy ρ0 : Gęstość cieczy w danej temperaturze (gęstość heksanu w temperaturze C = 0,660 g/ml (Indeks Mercka) 7. Zapisano gęstość. Opisane wartości gęstości stanowią średnie wartości z pomiarów dla 3 tabletek i wszystkie odnoszą się do niepowleczonych tabletek. Wyniki przedstawiono w tablicy 22.1. Tablica 22.1 Gęstość (g/cm 3 ) 1 Tabletka nieformowana 2 Kształtowana tabletka Zmiana gęstości po (%) kształtowania 3 Przykład 22,1 1,172 1,213 +3,498 Przykład 22,2 1,174 1,213 +3,322 Przykład 22,3 1,179 1,222 +3,647 Przykład 22,4 1,182 1,231 +4,146 Przykład 22, 1,222 1,237 +1,227

228 1 Wartość gęstości stanowi wartość średnią z pomiarów 3 tabletek; 2 Gęstość tabletki nieformowanej odpowiada gęstości tabletki nieutwardzonej według przykładów 13,1 do 13,; 3 Zmiana gęstości po kształtowaniu odpowiada obserwowanej zmianie gęstości kształtowanej tabletki w % w porównaniu do tabletki nieformowanej. Przykład 23 W przykładzie 23, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono 14, mg tabletki zawierające 30 mg chlorowodorku hydromorfonu. Kompozycja: Składnik mg/ g/partia jednostka Chlorowodorek hydromorfonu 30 00 Poli(tlenek etylenu) (masa cząsteczkowa: 119,2 397 w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR- 301) Stearynian magnezu 0,7 2 Całkowita masa rdzenia tabletki (mg) Masa całej partii kg (2x kg) 1 Warstwa powlekająca mg/ jednostka Warstwa powlekająca Opadry 4, Całkowita masa tabletki (mg) 14, Masa powlekanej partii (kg) 8,83 kg Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku PK V (z mieszadłem I) o pojemności 16 kwart umieszczono kolejno: W przybliŝeniu połowę poli(tlenku etylenu) 301 Chlorowodorek hydromorfonu Pozostały poli(tlenek etylenu) 301 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez minut z włączonym mieszadłem intensyfikującym. 3. W mieszalniku PK V umieszczono stearynian magnezu.

229 1 2 30 3 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez 1 minutę z wyłączonym mieszadłem intensyfikującym.. Mieszankę otrzymaną w etapie 4 umieszczono w plastikowej torebce (uwaga: wytworzono 2 x kg mieszanki otzymując kg mieszanki gotowej do kompresji). 6. Mieszankę otrzymaną w etapie skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki obrotowej, stosując standardowe zaokrąglone 9/32 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie, pracującej z szykością 3000 do 40800 tabletek na godzinę, stosując siłę kompresji -8 kn. 7. Tabletki otrzymane w etapie 6 wprowadzono do 24 calowego bębna do powlekania Compu-Lab przy obciąŝeniu bębna równym 9,068 kg. 8. Prędkość obracania bębna ustawiono na obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie tak, by osiągnąć temperaturę powietrza na wylocie równą w przybliŝeniu 72 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 72 C. Tabletki utwardzano przy docelowej temperaturze powietrza na wylocie przez 1 godzinę. Po 30 minutach utwardzania pobrano próbki tabletek. 9. Po upływie 1 godziny utwardzania przy docelowej temperaturze powietrza na wylocie równej 72 C, temperaturę powietrza na wlocie ustawiono na 90 C aby zwiększyć temperaturę powietrza na wylocie (temperatura złoŝa).. Po minutach zwiększonego ogrzewania, temperatura powietrza na wylocie osiągnęła wartość 82 C. Utrzymywano dobry przepływ tabletek i ruch złoŝa. Nie obserwowano sklejania tabletek. 11. Temperaturę powietrza na wlocie ustawiono do 22 C aby rozpocząć oziębienie. Podczas okresu oziębiania (do czasu, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła wartość 42 C), nie obserwowano sklejania lub aglomeracji tabletek. 12. Tabletki otrzymane w etapie 11 wprowadzono do 24 calowego bębna do powlekania Compu-Lab przy obciąŝeniu bębna równym 8,83 kg.

230 1 2 30 3 13. ZłoŜe tabletek ogrzano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie na C. Proces powlekania rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie wynosiła około 42 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 3%. 14. Proces powlekania prowadzono z szybkościa oprysku 40-4 g/minutę, przy docelowym przepływie powietrza 30 stóp sześciennych na minutę i prędkości obracania bębna początkowo równej obrotów na minutę, a następnie zwiększonej do 1 obrotów na minutę. Po zakończeniu powlekania prędkość obracania bębna ustawiono na 3, obrotu na minutę i tabletki pozostawionoo do ochłodzenia. 1. Tabletki wyjęto z bębna. Testy in vitro obejmujące rozpuszczenie, oznaczenie i test jednolitości przeprowadzono następująco: Tabletki utwardzane przez 30 minut (niepowleczone) badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37,0 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu (ph 3,0), detekcja UV przy 2 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 i 12,0 godziny. Tabletki utwardzane przez 30 minut (niepowleczone) poddano testowi oznaczenia. Chlorowodorek oksykodonu ekstrahowano z tabletek w dwóch zestawach po dziesięć, za kaŝdym razem 900 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 00 ml kolbie miarowej aŝ do momentu, gdy wszystkie tabletki były całkowicie rozproszone lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 280 nm.

231 1 Tabletki utwardzane przez 30 minut (niepowleczone) poddano testowi jednolitości. Chlorowodorek oksykodonu ekstrahowano z dziesięciu oddzielnych tabletek, za kaŝdym razem uŝywając 90 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 0 ml kolbie miarowej aŝ do całkowitego rozpuszczenia tabletek lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i buforu z monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 280 nm. Wyniki przedstawiono w tablicy 23. Tablica 23 Przykład 23, 30 minut utwardzania Test (% chlorowodorku oksykodonu) 1 98,9 jednolitość (% chlorowodorku oksykodonu) 1 97,9 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) 1 godzina 26 2 godziny 42 4 godziny 66 8 godzin 92 12 godzin 1 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu Przykład 24 W przykładzie 24, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej, wytworzono mg tabletki zawierające 2 mg chlorowodorku hydromorfonu. Kompozycja: Składnik mg/jednostkę g/partia Chlorowodorek hydromorfonu 2 66,

232 1 2 30 Poli(tlenek etylenu) (masa 147,2 4908, cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR- 301) Stearynian magnezu 0,7 2 Całkowita masa rdzenia tabletki (mg) Masa całej partii kg (2X kg) Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. W mieszalniku PK V (z mieszadłem I) o pojemności równej 4 kwarty umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 600 g poli(tlenku etylenu) 301 Chlorowodorek hydromorfonu W przybliŝeniu 600g poli(tlenku etylenu) 301 2. Materiały według etapu 1 mieszano przez 2 minuty z włączonym mieszadłem I i następnie wyjęto z mieszalnika. 3. W mieszalniku PK V (z mieszadłem I) o pojemności 16 kwart umieszczono kolejno: W przybliŝeniu połowę pozostałego poli(tlenku etylenu) 301 Wstępnie wymieszaną mieszankę (uzyskaną według etapu 2) Pozostały poli(tlenek etylenu) 301 4. Materiały według etapu 3 mieszano przez minut z włączonym mieszadłem intensyfikującym.. W mieszalniku PK V umieszczono stearynian magnezu. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie mieszano przez 1 minutę z wyłączonym mieszadłem intensyfikującym. 7. Mieszankę otrzymaną w etapie 6 umieszczono w plastikowej torebce (uwaga: wytworzono 2 x kg mieszanki otrzymując kg mieszanki gotowej do kompresji). 8. Mieszankę otrzymaną w etapie 7 skompresowano do docelowej masy z zastosowaniem 8-stacyjnej tabletkarki obrotowej, stosując standardowe zaokrąglone 9/32 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie, pracującej z szybkością 40800 tabletek na godzinę, stosując siłę kompresji 2 kn. 9. Tabletki otrzymane w etapie 8 wprowadzono do 24 calowego bębna do powlekania Compu-Lab przy obciąŝeniu bębna równym 9,146 kg.. Prędkość obracania bębna ustawiono na obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę

233 1 2 30 3 powietrza na wlocie tak, by osiągnąć temperaturę powietrza na wylocie równą w przybliŝeniu 72 C. Punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) osiągnięto, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 72 C. Tabletki utwardzano przy docelowej temperaturze powietrza na wylocie przez 1 godzinę. Po 30 minutach utwardzania pobrano próbki taletek. 11. Gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła 72 C prędkość obracania bębna zwiększono do 1 obrotów na minutę. 12. Po upływie 1 godziny utwardzania przy docelowej temperaturze powietrza na wylocie, temperaturę powietrza na wlocie ustawiono do 22 C aby zainicjować oziębianie. Po 3 minutach oziębiania, złoŝe skleiło się w duŝy aglomerat tabletek. Nie było moŝliwości nałoŝenia warstwy powlekającej. 13. Tabletki wyjęto z bębna. Przyjmuje się, Ŝe aglomeracji tabletek moŝna uniknąć, np. zwiększając szybkość obrotu bębna, stosując stearynian magnezu jako środek przeciw zlepianiu, lub nakładając podpowłokę przed utwardzaniem. Testy in vitro obejmujące rozpuszczenie, oznaczenie i test jednolitości przeprowadzono następująco: Tabletki utwardzane przez 30 minut (niepowleczone) badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37,0 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu (ph 3,0), detekcja UV przy 2 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 i 12,0 godziny. Tabletki utwardzane przez 30 minut (niepowleczone) poddano testowi oznaczenia. Chlorowodorek oksykodonu ekstrahowano z tabletek w dwóch zestawach po dziesięć, za kaŝdym razem w 900 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 00 ml kolbie miarowej aŝ do momentu, gdy wszystkie tabletki były

234 1 całkowicie rozproszone lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 280 nm. Tabletki utwardzane przez 30 minut (niepowleczone) poddano testowi jednolitości. Chlorowodorek oksykodonu ekstrahowano z dziesięciu oddzielnych tabletek, za kaŝdym razem uŝywając 90 ml mieszaniny 1:2 acetonitrylu i symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymu (SGF), ciągle mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego w 0 ml kolbie miarowej aŝ do momentu, gdu tabletki się całkowicie rozpuściły lub przez noc. Roztwory rozcieńczono i zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc 18 3,0 x mm, µm, w temperaturze 60 C, stosując fazę ruchomą składającą się z acetonitrylu i buforu monozasadowego fosforanu potasu o ph 3,0, detekcja UV przy 280 nm. Wyniki przedstawiono w tablicy 24. Tablica 24 Przykład 24, 30 minut utwardzania Test (% chlorowodorku oksykodonu) 1 9,7 Zawartość jednolitość (% chlorowodorku oksykodonu) 1 94,9 Rozpuszczanie (% uwalniany) (n=6) 1 godzina 26 2 godziny 39 4 godziny 62 8 godzin 89 12 godzin 98 1 w stosunku do deklarowanej na etykiecie zawartości chlorowodorku oksykodonu

23 Przykład 2 W przykładzie 2, stosując poli(tlenek etylenu) o duŝej masie cząsteczkowej i poli(tlenek etylenu) o małej masie cząsteczkowej, wytworzono dwie róŝne 400 mg tabletki zawierające 60 mg (przykład 2,1 i 2,2) i 80 mg (przykład 2,3 i 2,4) chlorowodorku oksykodonu. KaŜdy preparat wytworzono w dwóch 0 kg partiach. Przykład 2 Składnik mg/jednostkę mg/jednostkę Chlorowodorek oksykodonu 60 80 Poli(tlenek etylenu) (masa 229,7 216 cząsteczkowa: w przybliŝeniu 4000000; Polyox WSR-301) Poli(tlenek etylenu) (masa 6,3 0 cząsteczkowa: w przybliŝeniu 0,000; Polyox WSR- N) Stearynian magnezu 4 4 Całkowita masa rdzenia tabletki (mg) 400 400 Przykład 2,1 2,2 2,3 2,4 Masa całej partii 0 kg 0 kg 0 kg 0 kg 1 Warstwa powlekająca mg/jednostkę mg/jednostkę Warstwa powlekająca Opadry 16 16 Całkowita masa tabletki (mg) 416 416 Przykład 2.1 2.2 2.3 2.4 Masa powlekanej partii (kg) 91,440 96,307 9,68 98,924 Tabletki były wytwarzane według poniŝszych etapów przetwarzania: 1. Stearynian magnezu przepuszczono przez przesiewacz Sweco zaopatrzony w sito o wielkości oczek mesh, do odpowiedniego oddzielnego pojemnika. 2. W mieszalniku Gemco V (zaopatrzonym w mieszadło I) o pojemności stóp sześciennych umieszczono kolejno: W przybliŝeniu 1 / 2 poli(tlenku etylenu) WSR 301 Chlorowodorek oksykodonu Poli(tlenek etylenu) WSR N Pozostały poli(tlenek etylenu) WSR 301

236 1 2 30 3 3. Materiały otrzymane w etapie 2 mieszano przez minut stosując włączone mieszadło I. 4. W mieszalniku Gemco V umieszczono stearynian magnezu.. Materiały otrzymane w etapie 4 mieszano przez 2 minuty, stosując wyłączone mieszadło I. 6. Mieszankę otrzymaną w etapie umieszczono w czystym, wytarowanym pojemniku ze stali nierdzewnej. 7. Mieszankę otrzymaną w etapie 6 skompresowano do docelowej masy z wykorzystaniem tabletkarki z 40 stacjami pracującej z szbkością 124,000 tabletek na godzinę, stosując standardowe zaokrąglone 13/32 cala, wklęsłe (wytłoczone) oprzyrządowanie. 8. Tabletki otrzymane w etapie 7 wprowadzono do 48- calowego bębna do powlekania Accela-Coat, załadunek bębna wynosił 91,440 kg (przykład 2.1), 96,307 kg (przykład 2.2), 9,68 kg (przykład 2.3) i 98,924 kg (przykład 2.4). 9. Prędkość obracania bębna ustawiono na 6 do obrotów na minutę i złoŝe tabletek ogrzewano powietrzem o temperaturze na wylocie takiej, aby uzyskać docelową temperaturę na wlocie równą C. Powlekanie rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie wynosiła około 40 C i prowadzono przez, 1 lub 16 minut. Ten wstępny etap powlekania przeprowadzono tworząc płaszcz dla tabletek, który działa jako środek przeciw zlepianiu podczas procesu utwardzania.. Po zakończeniu nakładania płaszcza, złoŝe tabletek ogrzewano ustawiając temperaturę powietrza na wylocie tak, by osiągnąć docelową temperaturę powietrza na wlocie równą 7 C (przykład 2.1 i 2.3) lub tak, by osiągnąć docelową temperaturę powietrza na wylocie równą 78 C (przykład 2.2 i 2.4). Tabletki utwardzano przy docelowej temperaturze przez 6 minut (przykład 2.1), 2 minuty (przykład 2.2), 80 minut (przykład 2.3) i minut (przykład 2.4). W przykładzie 2.1 i 2.3, punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 1) uzyskano gdy temperatura powietrza na wlocie osiągnęła docelową temperaturę powietrza na wlocie. W przykładzie 2.2 i 2.4, punkt początkowy utwardzania (jak opisano w metodzie 2) uzyskano, gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła docelową wartość. Profil temperaturowy

237 1 2 30 3 procesów utwardzania dla przykładów 2.1 do 2.4 przedstawiono w tablicach 2.1.1 do 2.4.1. 11. Podczas procesu utwardzania, prędkość obracania bębna zwiększono z 7 do 9 obrotów na minutę (przykład 2.1 i 2.3) i z do 12 obrotów na minutę (przykład 2.2 i 2.4). W przykładach 2.1 do 2.4, dodano g stearynianu magnezu jako środek przeciw zlepianiu. ZłoŜe tabletek ochłodzono ustawiając temperaturę powietrza na wylocie na 30 C. 12. Po oziębieniu, złoŝe tabletek ogrzano ustawiając temperaturę powietrza na wlocie równą 3 C. Proces powlekania rozpoczęto gdy temperatura powietrza na wylocie osiągnęła w przybliŝeniu 39 C i prowadzono do momentu, gdy docelowa masa wzrosła o 4%. 13. Po zakończeniu procesu powlekania, złoŝe tabletek ochłodzono ustawiając temperaturę powietrza na wylocie równą 27 C. ZłoŜe tabletek ochłodzono do temperatury powietrza na wylocie równej 30 C lub mniej. 14. Tabletki wyjęto z bębna. Następnie przeprowadzono testy in vitro obejmujące testy wytrzymałości na kruszenie. Utwardzone i powleczone tabletki badano in vitro, stosując USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C. Próbki zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC) na kolumnie Waters Atlantis dc18 3,0 x mm, 3 µm, stosując fazę ruchomą składającą się z mieszaniny acetonitrylu i niezasadowego buforu fosforanowego (ph 3,0), detekcja UV przy 230 nm. Próby prowadzono dla punktów czasu obejmujących 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 i 12,0 godziny. W celu oceny wytrzymałości tabletki na pęknięcia nieutwardzone tabletki poddano testowi wytrzymałości na kruszenie, działając siłą o maksymalnej wartości równej 196 N, stosując urządzenie Schleuniger 2E/6. Wyniki przedstawiono w tablicach 2.1.2 do 2.4.2.

238 Tablica 2.1.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 2.1 Czas (min.) Czas (min.) 1 na wlocie ( C) 2 całkowity utwardzania Temperatura powietrza Ustawiona temp. powietrza na wylocie( C) Faktyczna temperatura powietrza na wylocie ( C) 3 Szybkość obracania bębna (obroty na minutę) 0-2 60 41 7 Uwagi 0 7 60 9 7 Początek 1 81 6 66 7 2 8 68 70 7 3 30 73 71 70 9 4 40 7 72 72 9 0 7 72 72 9 6 60 74 72 72 9 utwardzania 70 6 7 72 72 9 Koniec utwardzania, dodano g stearynianu magnezu 71-74 30 72 9 Początek 81-32 30 2 9 91-24 30 36 9 oziębiania 94-23 30 30 9 Koniec 1 określono według metody 1, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona na wylocie. oziębiania

239 Tablica 2.1.2 Przykład 2.1 Nieutwardzone Utwardzone, pokryte Wymiary Masa (mg) 401 (n=1) - tabletki Wytrzymałość na kruszenie (N) 112(n=0) - Tablica 2.2.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 2.2 Czas (min.) Czas (min.) 1 całkowity utwardzania Temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Ustawiona temp. powietrza na wylocie ( C) na wyloci e ( C) 3 Szybkość Faktyczna temperatura powietrza obracania bębna (obroty na minutę) 0-69 6 46 3-7 6 3 13-8 70 6 23-90 7 69 Uwagi 33 0 90 77 77 Początek 43 78 77 7 3 79 77 77 63 30 81 77 77 73 40 80 77 77 12 83 0 79 77 77 12 utwardzania 8 2 80 77 77 12 Koniec utwardzania, dodano g stearynianu magnezu

240 86-80 30 77 12 Początek 96-37 30 4 12 6-29 2 47 12 oziębiania 116-24 2 30 12 Koniec oziębiania 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona na wylocie. Tablica 2.2.2 Nieutwardzone Wymiary Masa (mg) 400 tabletki (n=1) Wytrzymałość 3 na (n=40) kruszenie (N) Przykład 2.2 Utwardzone, Utwardzone, powleczone, powleczone, dane dane z początkowe drugiego testu - - - - n=6 n=6 Rozpuszczanie 1 godzina - 23 24 (% uwalniany) SGF 2 godziny - 39 43 4 godziny - 62 70 6 godzin - 79 88 8 godzin - 90 99 12 godzin - 97 3 1 określono według metody 1, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona na wylocie.

241 Tablica 2.3.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 2.3 Czas (min.) Czas całkowity utwardzania (min.) 1 Temperatura powietrza na wlocie ( C) 2 Ustawiona temperatura powietrza na wylocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wylocie ( C) 3 Szybkość Obracania bębna (obroty na minutę) 0-6 39 7 Uwagi 0 7 6 8 7 Początek 1 82 66 66 7 2 86 68 70 7 3 30 76 72 72 7 4 40 7 72 72 7 0 7 72 72 7 6 60 7 72 72 9 7 70 74 72 72 9 utwardzania 8 80 74 72 72 9 Koniec utwardzania, dodano g stearynianu magnezu 86-7 30 72 9 Początek 96-33 30 3 9 6-26 30 39 9 oziębiania 112-23 30 30 9 Koniec oziębiania

242 Tablica 2.4.1: Profil temperaturowy procesu utwardzania według przykładu 2.4 Czas (min.) Czas Tablica 2.3.2 Przykład 2.3 Nieutwardzone Utwardzone, powleczone, dane początkowe Utwardzone, powleczone, dane z drugiego testu Wymiary tabletki Masa (mg) 400 (n=1) - - Grubość (mm) - - - Średnica - - - (mm) Wytrzymałość 111 - - na kruszenie (n=40) (N) całkowity utwardzania (min.) 1 na wlocie ( C) 2 Temperatura powietrza Ustawiona temperatura powietrza na wylocie ( C) Faktyczna temperatura powietrza na wylocie ( C) 3 Szybkość obracania bębna (obroty na minutę) 0-60 70 43-80 7 64-8 7 69 30-88 76 74 Uwagi 33 0 88 78 78 Początek 43 7 78 76 12 3 84 78 79 12 63 30 82 78 78 12 73 40 79 78 78 12 83 0 82 78 78 12 utwardzania

243 88 80 78 78 12 Koniec utwardzania, dodano g stearynianu magnezu 89-79 30 78 12 Początek oziębiania 99-38 2 4 12 9-26 2 4 12 113-23 2 34 12 Koniec oziębiania 1 określono według metody 2, 2 temperatura zmierzona na wlocie, 3 temperatura zmierzona na wylocie. Wymiary tabletki Masa (mg) 400 (n=1) Grubość (mm) Średnica (mm) Wytrzymałość 1 na kruszenie (n=40) (N) Przykład 2.4 Utwardzone, Utwardzone, powleczone, powleczone, dane dane z początkowe drugiego testu Tablica 2.4.2 Nieutwardzone Rozpuszczanie (% uwalniany) SGF n=6 n=6 1 godzina - 2 29 2 godziny - 42 47 4 godziny - 66 73 6 godzin - 84 91

244 8 godzin - 96 99 12 godzin - 0 1 Tablica 2. Nieutwardzone Gęstość (g/cm 3 ) 1 Utwardzane przez 30 minut Utwardzane przez 60 minut Zmiana gęstości po utwardzaniu (%) 2 Przykład 2.1 1, 1,13 1,138 -,60 Przykład 2.3 1,7 1,18 1,16-4,22 1 Gęstość zmierzono jak opisano w przykładzie 13. Wartość gęstości stanowi wartość średnią z pomiarów 3 tabletek; zmiana gęstości po utwardzaniu odpowiada obserwowanej zmianie gęstości tabletek utwardzanych przez 60 minut w % w porównaniu do nieutwardzonych tabletek. 1 Przykład 26 W przykładzie 26, przeprowadzono randomizowane, otwarte, z dawką jednorazową, z czterema rodzajami preparatów, w czterech okresach czasu, prowadzone czterema równoległymi ścieŝkami badanie krzyŝowe na zdrowych ludziach, aby ocenić właściwości farmakokinetyczne i względną biodostępność trzech odpornych na ingerencję preparatów oksykodonu ( mg tabletki chlorowodorku oksykodonu według przykładów 7.1 do 7.3 w stosunku do dostępnego na rynku preparatu OxyContin ( mg), w stanie na czczo i w stanie po spoŝyciu posiłku. Badane preparaty były następujące: Badane preparaty: Preparat 1A: 1x chlorowodorek oksykodonu mg tabletka według przykładu 7,3 (preparat 1A) podawana na czczo lub po posiłku. Preparat 1B: 1x chlorowodorek oksykodonu mg tabletka według przykładu 7,2 (preparat 1B) podawana na czczo lub po posiłku.

24 1 2 30 3 Preparat 1C: 1x chlorowodorek oksykodonu mg tabletka według przykładu 7,1 (preparat 1C) podawana na czczo lub po posiłku. Preparat odniesienia: Preparat OC: 1x OxyContin mg tabletka podawana na czczo lub po posiłku. Wszystkie preparaty podawano doustnie z 8 oz. (240 ml) wody w postaci pojedynczej dawki w stanie na czczo lub po posiłku. PoniewaŜ to badanie prowadzono na zdrowych ludziach, podawano antagonistę opioidowego - chlorowodorek naltreksonu w celu zminimalizowania szkodliwych efektów spowodowanych przez opioid. Wybór uczestników badania Metody klasyfikacji Następujące procedury klasyfikacji stosowano do wszystkich potencjalnych pacjentów podczas wizyty klasyfikującej, która odbyła się w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki: - Świadoma zgoda. - Waga, wzrost, indeks masy ciała (BMI), i dane demograficzne. - Oszacowanie kryteriów włączenia/wykluczenia. - Historia chorobowa i historia leczenia, obejmująca towarzyszące leki. - Objawy czynności Ŝyciowych - ciśnienie krwi, częstość oddechów, temperatura w jamie ustnej, i częstość tętna (po przebywaniu w postaci siedzącej przez około minut) i ciśnienie krwi i częstość tętna po przebywaniu w pozycji stojącej przez około 2 minuty - oraz wyniki oksymetrii pulsowej (SPO 2 ), obejmujące odpowiedź na pytanie Jak się pan/pani czuje?. - Rutynowe badanie fizykalne (moŝe być alternatywnie przeprowadzone przy zgłoszeniu się do badania w okresie 1). - Laboratoryjne badania kliniczne (obejmujące biochemię, hematologię i analizę moczu [UA]). - 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (ECG). - Badania przesiewowe na zapalenie wątroby (obejmujące antygen powierzchniowy zapalenia wątroby B [HBsAg], powierz-

246 1 2 30 3 chniowe przeciwciało zapalenia wątroby B [HBsAb], przeciwciało zapalenia wątroby C [anty-hcv]), oraz względem naduŝywania wybranych leków. - Test ciąŝowy bazujący na analizie surowicy (tylko pacjenci płci Ŝeńskiej). - Test na gonadotropinę pęcherzykową (FSH) w surowicy (tylko kobiety postmenopauzalne) Kryteria włączenia Pacjenci, którzy spełnili następujące kryteria zostali włączeni do badania. - MęŜczyźni i kobiety w wieku od 18 do 0 lat włącznie. - Masa ciała w zakresie od 0 do 0 kg (1 do 2 lbs (funtów)) i BMI 18 i 34 (kg/m 2 ). - Zdrowi pacjenci, którzy nie posiadają znacząco nieprawidłowych wyników badań, co określa się poprzez analizę historii medycznej, badania fizykalnego, objawów czynności Ŝyciowych i elektrokardiogramu (EKG). - Kobiety mogące zajść w ciąŝę muszą stosować odpowiednią i niezawodną metodę antykoncepcji, taką jak bariera z dodatkową pianką lub galaretką o działaniu plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna, antykoncepcja hormonalna (stosowane kolejno hormonalne środki antykoncepcyjne stosowane samodzielnie nie są dopuszczalne). Kobiety, które są w wieku postmenopauzalnym muszą być w okresie postmenopauzalnym 1 rok i mieć podwyŝszony poziom FSH w surowicy. - Zgoda na przyjmowanie całego poŝywienia dostarczonego podczas badania. Kryteria wykluczania Następujące kryteria wykluczyły potencjalnych pacjentów z badania. - Kobiety, które są cięŝarne (dodatni wynik testu na beta gonadotropinę kosmówkową ludzką) lub karmią. - Jakakolwiek historia lub aktualne naduŝywanie narkotyków lub alkoholu przez lat. - Historia lub dowolne aktualne stany, które mogą przeszkadzać w absorpcji, rozkładzie, metabolizmie lub wydalaniu leku.

247 1 2 30 3 - Przyjmowanie leków zawierających opioid w ciągu ostatnich 30 dni. - Historia znanej wraŝliwości na oksykodon, naltrekson, lub pokrewne związki. - Jakakolwiek historia częstych nudności lub wymiotów bez względu na etiologię. - Jakakolwiek historia padaczkowych napadów drgawek lub urazów głowy z aktualnymi powikłaniami. - Osoby, które brały udział w badaniu klinicznym leku W ciągu 30 dni poprzedzających przyjęcie początkowej dawki w tym badaniu. - Osoby, które chorowały na jakąkolwiek powaŝniejszą chorobę w ciągu 30 dni poprzedzających przyjęcie początkowej dawki w tym badaniu. - Osoby, które przyjmowały dowolny lek wchodzący w skład hormonalnej terapii zastępczej z zastosowaniem hormonu tarczycy (dopuszczalna jest antykoncepcja hormonalna), witaminy, zioła, i/lub dodatki mineralne, w ciągu 7 dni poprzedzających przyjęcie początkowej dawki. - Odmowa powstrzymania się od przyjmowania poŝywienia przez godzin przed i 4 godziny po podaniu badanych leków i powstrzymania się od całkowitego przyjmowania kofeiny lub ksantyny podczas kaŝdego okresu badania. - Osoby, które przyjmowały napoje alkoholowe w ciągu czterdziestu ośmiu (48) godzin przed rozpoczęciem badania - przyjęcia leku (dzień 1) lub w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania przez podanie leku. - Historia palenia lub stosowania produktów nikotynowych w ciągu 4 dni przed badaniem obejmującym podawanie leku lub dodatni wynik testu na kotyninę w moczu. - Osoby, które przyjmowały krew lub produkty krwiopochodne w ciągu 30 dni przed podaniem badanych leków lub w dowolnym czasie podczas badania, za wyjątkiem zdarzeń wymaganych przez niniejszy protokół. - Dodatnie wyniki badania przesiewowego na zawartość leku w moczu, na zawartość alkoholu przy zgłaszaniu się w kaŝdym okresie, i HBsAg, HBsAb (o ile nie immunizowano pacjenta z zastosowaniem tego przeciwciała), anty-hcv. - Dodatni wynik testu prowokowanego Naloksonem HCl.

248 1 2 30 3 - Obecność objawu Gilbert a lub dowolnych znanych nieprawidłowości wątrobowo-ŝółciowych. - Osoby, które według badacza nie nadają się z przyczyny (przyczyn) niewyszczególnionych w kryteriach wykluczania. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i niespełniający Ŝadnego z kryteriów wykluczania byli wybierani losowo do badania. Oczekiwano, Ŝe około 34 pacjentów zostanie wybranych losowo, przy czym docelowo 30 pacjentów ukończy badanie. Dowolny pacjent, który przerwie badanie moŝe zostać zastąpiony. Pacjenci zostali przypisani według harmonogramu losowego przydziału (RAS) w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej preparat na czczo i grupy przyjmującej preparat po posiłku, dwudziestu pacjentów przypisano losowo do grupy będącej na czczo i pacjentów przypisano do grupy będącej po posiłku. Procedury zgłaszania 1-ego dnia okresu 1, pacjenci zostali dopuszczeni do jednostki badawczej i poddani testom prowokowanym przez Nalokson HCl. Wyniki tego testu musiały być negatywne, aŝeby pacjenci mogli kontynuować badanie. Objawy czynności Ŝyciowych i SPO 2 zmierzono przed i po teście prowokowanym Naloksonem HCl. Następujące procedury przeprowadzono takŝe dla wszystkich pacjentów przy zgłaszaniu się w kaŝdym okresie badawczym: - Weryfikacja kryteriów włączenia/wykluczenia, obejmująca weryfikację zgody na przestrzeganie kryteriów ograniczenia przyjmowania kofeiny lub ksantyny. - Rutynowe badanie fizykalne jedynie przy zgłoszeniu się do badania w okresie 1 (o ile nie zostało przeprowadzone podczas klasyfikowania). - Badanie objawów czynności Ŝyciowych, takich jak ciśnienie krwi, częstość oddechów, i częstość tętna (po przebywaniu w postaci siedzącej przez około minut) -i SPO 2, obejmujące odpowiedź na pytanie Jak się pan/pani czuje?. - Badanie przesiewowe na zawartość alkoholu (badanie z zastosowaniem przyrządu do badania zawartości alkoholu w wydychanym powietrzu), kotyniny i naduŝywanie wybranych leków.

249 1 2 - Test ciąŝowy bazujący na analizie moczu (w przypadku wszystkich pacjentów płci Ŝeńskiej). - Weryfikacja historii chorobowej i historii leczenia. - Monitorowanie i rejestrowanie leków towarzyszących. - Monitorowanie i rejestrowanie szkodliwych zdarzeń. W celu kontynuowania badania, wyniki badania przesiewowego na leki (w tym na alkohol i kotyninę) musiały być dostępne i negatywne przed dawkowaniem. Ponadto, weryfikowano ciągłe stosowanie się do zaleceń względem towarzyszących leków oraz innych ograniczeń przy zgłaszaniu się i w ciągu całego badania i rejestrowano w odpowiedniej dokumentacji źródłowej. Przed podaniem pierwszej dawki w okresie 1, pacjentom losowo przypisano sekwencję przyjmowania preparatów, zgodnie, z którą mają otrzymywać badane preparaty i preparat odniesienia w wyszczególnionej kolejności. Sekwencja przyjmowania preparatów została przypisana według harmonogramu losowego przydziału(ras) przygotowanego przez biostatystyka, który nie brał udziału w ocenie wyników badania. Randomizację stosowano w tym badaniu w celu zwiększenia wiarygodności porównań statystycznych pomiędzy preparatami. Sekwencje przyjmowania preparatów dla tego badania przedstawiono w tablicy 26,1: Tablica 26.1 Okres 1 Okres 2 Okres 3 Okres 4 Sekwencja Preparat 1 OC 1C 1A 1B 2 1A OC 1B 1C 3 1B 1A 1C OC 4 1C 1B OC 1A 30 Procedury badawcze Badanie obejmowało cztery okresy badawcze, kaŝdy obejmujący podanie pojedynczej dawki. Pomiędzy podawaniem dawki w kaŝdym okresie badawczym następował okres washout trwający siedem dni. Podczas kaŝdego okresu, pacjenci byli zamykani w miejscu badania od dnia przed podaniem badanych

1 2 30 3 leków i przez 48 godzin po podaniu badanych leków, i powracali do miejsca badania na procedury w 72 godzinie. W kaŝdym okresie badawczym, pacjentom podawano jeden spośród badanych preparatów oksykodonu ( mg) lub mg tabletki OxyContin (OC) z 240 ml wody, po -godzinnym poszczeniu przez noc (w przypadku terapii na czczo). Pacjenci otrzymujący preparaty na czczo musieli pozostać na czczo jeszcze przez 4 godziny po dawkowaniu. Pacjenci otrzymujący preparaty po posiłku zaczynali spoŝywać standardowy posiłek (FDA śniadanie o wysokiej zawartości tłuszczu) 30 minut przed podaniem leku. Pacjentom dozowano preparat 30 minut po rozpoczęciu posiłku i nie podawano poŝywienia, przez co najmniej 4 godziny po przyjęciu dawki. Pacjenci otrzymywali 0 mg tabletki chlorowodorku naltreksonu -12, 0, 12, 24, i 36 godzin w stosunku do kaŝdej dawki badanego preparatu lub dawki OxyContin. Pacjenci byli w pozycji stojącej lub w wyprostowanej pozycji siedzącej podczas przyjmowania dawki badanego leku. Pacjenci pozostawali w pozycji wyprostowanej przez minimalnie 4 godziny. Próbki do analizy w laboratorium klinicznym pobierano od pacjentów będących na czczo, tj. nie przyjmujących poŝywienia, przez co najmniej godzin (termin poŝywienie nie obejmuje wody). Stan na czczo nie był wymagany do badań w dniach, w których nie przyjmowano dawek. Podczas badania, rejestrowano zdarzenia niepoŝądane i towarzyszące leki, i monitorowano objawy czynności Ŝyciowych (obejmujące ciśnienie krwi, temperaturę ciała, częstość tętna, i częstość oddechów) i SPO 2. Próbki krwi do oznaczania stęŝenia oksykodonu w osoczu pobierano od kaŝdego pacjenta przed podaniem dawki i 0,, 1, 1,, 2, 2,, 3, 3,, 4,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 godziny po podaniu dawki w kaŝdym okresie badawczym. W przypadku kaŝdej próbki, 6 ml krwi Ŝylnej wyciągano poprzez załoŝony na stałe cewnik i/lub przez bezpośrednie nakłucie Ŝyły do probówek zawierających K 2 EDTA jako antykoagulant (zbiór 6 ml probówek pakowanych próŝniowo z K 2 EDTA Vacutainer ). StęŜenia oksykodonu w osoczu oznaczono

21 1 ilościowo z wykorzystaniem zgodnej z normą metody łączącej chromatografię cieczową ze spektrometrią masową. Procedury zakończenia badania Następujące procedury przeprowadzono w klinice dla wszystkich pacjentów na zakończenie badania (zakończenie badania) lub po przerwaniu badania: - Ocena leczenia towarzyszącego. - Objawy czynności Ŝyciowych i SPO 2, obejmujące odpowiedź na pytanie Jak się pan/pani czuje?. - Badanie fizykalne. - 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram EKG. - Laboratoryjne badania kliniczne (obejmujące biochemię [na czczo, przez co najmniej godzin], hematologię, i analizę moczu). - Oceny zdarzeń niepoŝądanych. - Test ciąŝowy bazujący na analizie surowicy (tylko w przypadku pacjentów płci Ŝeńskiej). Wyniki tego badania przedstawiono w tablicach 26.2 do 26.. Tablica 26.2: Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w osoczu otrzymane dla preparatów 1A, 1B, 1C i OC (stan po posiłku) Preparat 1A - stan po posiłku Cmax tmax AUCt AUCinf t 1 /2z λz tlag (ng/ml) (godz.) (ng. godz. /ml) (ng. godz. (godz.) (1/godz. /ml) ) (godz.) N 12 12 12 11 12 12 12 Średnia 11,3,08 122 134 4,22 0,170 0,0833,4 2,46,3 42, 0,884 0,0292 0,19 0,372 1,00 1,13 86,2 3,34 0,114 0 Mediana,7,00 1 121 3,94 0,177 0 Wartość Odchylenie standardowe Wartość minimalna maksymalna,,0 221 223 6, 0,7 0,00

22 Średnia 8,63 NA 8,8 128 NA NA NA Preparat 1B - stan po posiłku Cmax tmax AUCt AUCinf t 1 /2z λz tlag (ng/ml) (godz.) (ng. godz. /ml) (ng. godz. (godz.) (1/godz. /ml) ) (godz.) Wartość minimalna 8,11 3,00 63,7 64, 3,28 0,0990 0 Mediana 14,2,00 126 127 4,22 0,16 0 18, 8,00 7 7,00 0,211 0,00 13,8 NA 127 128 NA NA NA Preparat 1C - stan po posiłku Cmax t max AUC t AUC inf t 1 / 2z λ z t lag (ng/ml) (godz.) (ng. godz. /ml) (ng. godz. (godz.) (1/godz. /ml) ) (godz.) N 12 12 12 12 12 12 12 Średnia 17,1 4,21 138 139 4,41 0,162 0,0417 4,66 1,21 42,9 42,9 0,843 0,0263 0,144 11,6 1,0 91,4 92, 3,43 0,7 0 Mediana 16, 4,0 122 123 4,03 0,173 0 geometryczna Wartość maksymalna Średnia geometryczna Odchylenie standardowe Wartość minimalna Wartość maksymalna Średnia geometryczna 27,9 6,00 218 219 6,49 0,2 0,00 16, NA 133 134 NA NA NA

23 Preparat OC - stan po posiłku Cmax tmax AUCt AUCinf t 1 /2z λz tlag (ng/ml) (godz.) (ng. godz. /ml) (ng. godz. (godz.) (1/godz. /ml) ) (godz.) N 12 12 12 12 12 12 12 Średnia 13,2 3,17 142 143 4,83 0,146 0 3, 1,8 39,3 39, 0,702 0,0189 0 8,8 1,00 9,2 9,9 3,93 0, 0 Mediana 12,3 2,2 124 12 4,76 0,146 0 Odchylenie standardowe Wartość minimalna Wartość maksymalna Średnia geometryczna 18,1 6,00 218 219 6,9 0,176 0 12,8 NA 137 138 NA NA NA NA = nie stosuje się. Tablica 26.3: Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w osoczu otrzymane dla preparatów 1A, 1B, 1C i OC (stan na czczo) Preparat 1A - na czczo Cmax tmax AUCt AUCinf t 1 /2z λz tlag (ng/ml) (godz.)(ng. godz. (ng. godz. (godz.) (1/godz.) (godz.) /ml) /ml) N Średnia 8,84 4,60 9 111 4,66 0,16 0,0 Odchyleni e standardo we Wartość minimalna 2,2 1,90,1,3 1,26 0,0279 0,112 4,8 2,00 69,0 69,8 3,6 0,072 0 Mediana 8,3,00 114 114 4,29 0,162 0 Wartość maksymal. 13,2,0 138 139 9,22 0,19 0,00

24 Średnia 8,6 NA 8 9 NA NA NA Preparat 1B - na czczo Cmax tmax AUCt AUCinf t 1 /2z λz tlag (ng/ml) (godz.)(ng. godz. (ng. godz. (godz.) (1/godz.) (godz.) /ml) /ml) N 19 19 19 19 19 19 19 Średnia 9,97 4,8 11 116 4,67 0,16 0 1,82 1,18 23,8 23,8 1,24 0,0309 0 6,90 2,00 7,2 76,3 3,3 0,0878 0 Mediana,0,00 121 122 4,3 0,19 0 14,1 6,00 12 13 7,90 0,197 0 9,81 NA 113 114 NA NA NA Preparat 1C - na czczo Cmax t max AUC t AUC inf t 1 / 2z λ z t lag (ng/ml) (godz.)(ng. godz. (ng. godz. (godz.) (1/godz.) (godz.) /ml) /ml) N 22 22 22 22 22 22 22 Średnia 13,6 3,7 1 111 4,18 0,169 0,0227 3,79 1,38 18, 18, 0,94 0,026 0,7 8,64 1,00 70,6 71,1 2,92 0,13 0 Mediana 12,9 3,7 112 113 4,13 0,169 0 geometryczna Odchylenie standardowe Wartość minimalna Wartość maksymal. Średnia geometryczna Odchylenie standardowe Wartość minimalna Wartość maksymal. Średnia geometryczna 23,7 6,00 142 143,14 0,237 0,00 13,2 NA 8 9 NA NA NA

2 Preparat OC - na czczo Cmax tmax AUCt AUCinf t 1 /2z λz tlag (ng/ml) (godz.)(ng. godz. (ng. godz. (godz.) (1/godz.) (godz.) /ml) /ml) N 19 19 19 19 19 19 19 Średnia 9,73 2,82 114 11 4,82 0,14 0 1,67 0,960 26,0 26,2 1,41 0,0379 0 7,38 1,00 76,3 77,8 3,11 0,0839 0 Mediana 9,7 3,00 112 112 4,37 0,19 0 Odchylenie standardowe Wartość minimalna Wartość maksymal. Średnia geometryczna 13,2,00 181 183 8,27 0,223 0 9,60 NA 112 113 NA NA NA NA = nie stosuje się. Tablica 26.4: Wyniki statystyczne parametrów farmakokinetycznych preparatów oksykodonu: biodostępność tabletek według przykładów 7.1 do 7.3 w stosunku do OxyContin mg w stanie po posiłku (Populacja: pełna analiza) Cmax AUCt Porównanie (preparat Stosunek średnich LS 90% przedział ufności b Stosunek średnich LS 90% przedział ufności b badany (prep. bada- (prep. bada- względem preparatu ny/odniesi- nie) a ny/odniesie- nie) a odniesienia) 1A względem OC 67, [47,84; 9,16] 62,6 [39,30; 99,83] 1B względem OC 1C względem OC 8,0 [76,9; 12,33] 129,0 [91,4; 182,07] 92,9 [8,31; 148,14] 97,0 [60,83; 14,2]

26 a Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów z wykorzystaniem ANOVA. Logarytm naturalny (ln) średnich parametrów obliczono przez przekształcenie ln ze średnich z powrotem do skali liniowej, tj., do średnich geometrycznych; Stosunek średnich parametrów do parametrów przekształconych w ln (wyraŝony w procentach). Przekształcony w ln stosunek przekształcono z powrotem do skali liniowej (preparaty badane = 1A, 1B, 1C; preparat odniesienia = OC); b 90% przedział ufności dla stosunku średnich parametrów (wyraŝonych w procentach). Przekształcone w ln granice przedziału ufności przekształcono z powrotem do skali liniowej. Tablica 26.: Wyniki statystyczne parametrów farmakokinetycznych preparatów oksykodonu: biodostępność tabletek według przykładów 7,1 do 7,3 w stosunku do OxyContin mg w stanie na czczo (Populacja: pełna analiza) Porównanie (preparat badany względem preparatu odniesienia) 1A względem OC 1B względem OC 1C względem Stosunek średnich LS (prep. badany/- odniesienia) a Cmax 90% przedział ufności b Stosunek średnich LS (prep. badany/- odniesienia) a AUCt 90% przedział ufności b 89, [82,76; 96,89] 97,0 [92,26; 2,79] 99,0 [91,33; 7,30] 1,0 [9,42; 6,7] 133,0 [123,23; 96,4 [91,43; 1,68] OC 143,86] a Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów z wykorzystaniem ANOVA. Logarytm naturalny (ln) średnich parametrów obliczono przez przekształcenie ln ze średnich z powrotem do skali liniowej, tj., do średnich geometrycznych; Stosunek średnich parametrów do parametrów przekształconych w ln (wyraŝony w procentach). Przekształcony w ln stosunek przekształcono z powrotem do skali liniowej (preparaty badane = 1A, 1B, 1C; preparat odniesienia = OC);

27 b 90% przedział ufności dla stosunku średnich parametrów (wyraŝonych w procentach). Przekształcone w ln granice przedziału ufności przekształcono z powrotem do skali liniowej. 1 2 30 Przykład 27 W przykładzie 27, tabletki oksykodonu HCl według przykładu 7.2, i przykładów 14.2 do 14., zawierające, 1,, 30, i 40 mg chlorowodorku oksykodonu odpowiednio poddano rozmaitym testom odporności na ingerencję, stosując siłę mechaniczną i ekstrakcję chemiczną w celu oceny ich wytrzymałości na fizyczną i chemiczną manipulację. Wyniki testów porównano z danymi kontrolnymi, zdefiniowanymi jako procent Aktywnego Farmaceutycznie Składnika (API) uwalnianego z nienaruszonych tabletek po rozpuszczaniu in vitro w symulowanym płynie Ŝołądkowym bez enzymu (SGF) przez 4 minut. Taki układ porównawczy wybrano jako punkt odniesienia w celu określenia przybliŝonej ilości API obecnego w organizmie (po 4 minutach), gdy produkt jest przyjmowany zgodnie z wytycznymi. Dla porównania przedstawiono takŝe dostępne wyniki dla dostępnego obecnie na rynku preparatu OxyContin,. Przygotowano tabletki o pięciu róŝnych zawartościach (, 1,, 30 i 40 mg chlorowodorku oksykodonu, stosownie do przykładu 7.2, i przykładów 14.2 do 14.). Tabletki o wszystkich mocach miały mniej więcej takie same wymiary i masę, więc wszystkie testy przeprowadzono umieszczając w grupach tabletki o mocach z najmniejszym stosunkiem API do substancji pomocniczej ( mg, przykład 7.2) i z największym stosunkiem API do substancji pomocniczej (40 mg, przykład 14.). Ponadto, poziom 1 badania przeprowadzono na tabletkach o pośrednich mocach (1, i 30 mg, przykłady 14.2, 14.3 i 14.4), aby ocenić wytrzymałość na fizyczną manipulację, następnie na ekstrakcję chemiczną, w przypadku stosowania moździerza i tłuczka. Dalszych testów nie przeprowadzono na tych tabletkach, poniewaŝ w wyŝszych poziomach badania stosowano młynek do kawy, dzięki czemu uzyskano podobne rozkłady wymiarów cząstek i podobne ilości ekstrahowanego API ze

28 1 zmielonych umieszczonych w grupach tabletek (przykład 7.2 i 14.). Techniki doświadczalne stosowane w tym teście były tak zaprojektowane, aŝeby uzyskać metody odpowiednie do symulowania i oszacowania powszechnych metod naduŝywania. Szeroko zdefiniowano cztery poziomy odporności na ingerencję z uzyskaniem przybliŝenia względnego poziomu odporności na ingerencję. RozwaŜano kilka podejść do ingenrencji; obejmujących uŝycie siły mechanicznej (stosowanej w celu uszkodzenia produktu leczniczego), dostępność i toksyczność rozpuszczalników do ekstrakcji, długość czasu prowadzenia ekstrakcji i obróbkę termiczną. KaŜdy wyŝszy poziom odporności na ingerencję oznacza zwiększenie stopnia trudności pomyślnej ingerencji w produkt leczniczy. Definicje poziomów odporności na ingerencję, obejmujące przykłady stosowanego wyposaŝenia i reagentów, przedstawiono w tablicy 27.1. Tablica 27.1: Definicje i przykłady badań Poziom Definicja Stopień Przykłady trudności wyposaŝenia 0 Zdolny do bezpośredniego naduŝywania Pomijalny N/D bez przygotowania 1 Łatwy do naduŝywania przy uŝyciu do Minimalny Narzędzie rozmaitych środków kruszenia bez reagenta lub, (młotek, stosując reagent stopa łatwo dający się ubijająca, otrzymać kruszarka do pigułek, itp.) Reagenty bezpośrednio nadają się do spoŝycia i czas ekstrakcji jest krótszy Przykłady reagentów Brak Woda, alkohole destylowane (wódka, dŝin, itp.), ocet, soda oczyszczona, Olej kuchenny

29 2 Łatwy do naduŝywania z dodatkowym przygotowaniem wymagającym zaplanowania uŝycia pewnych reagentów bezpośrednio nadających się do spoŝycia, chociaŝ bardziej szkodliwych, czas ekstrakcji jest krótszy, i stosuje się obróbkę termiczną 3 Przygotowanie do naduŝywania wymaga wiedzy dotyczącej chemii leków, obejmuje trudniej dostępne reagenty, moŝe wymagać narzędzi przemysłowych, obejmuje złoŝone procesy (np. ekstrakcję dwufazową). Niektóre reagenty są szkodliwe i nie nadają się bezpośrednio do spoŝycia, czas ekstrakcji i temperatura są większe. Umiarkowany do przygo- Narzędzia towania preparatu do podawania IV (do- Ŝylnego), narzędzia do mielenia (młynek do kawy, mikser), kuchenka mikrofalowa Znaczny Młyn udarowy (np. Fitzmill) 0% etanol (alkohol zboŝowy, Everclear) silnie kwasowe i zasadowe roztwory Oprócz uprzednio wyszczególnionych rozpuszczalników: metanol, eter, izopropanol, aceton, octan etylu Wyniki badania Dane kontrolne (preparat przyjmowany zgodnie z instrukcją ) i warunki graniczne

260 Badanie rozpuszczania nienaruszonych tabletek według przykładu 7.2 i przykładów od 14.2 do 14. przeprowadzono in vitro, stosując USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołąd-kowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C. Próbki pobrano 4 minut po rozpuszczeniu i zanalizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (HPLC). Średnie wyniki prowadzonej w trzech próbach analizy przedstawiono w tablicy 27.2 i porównano z równowaŝnymi danymi dla mg tabletek OxyContin. 1 Tablica 27.2: Wyniki kontrolne -% uwolnionego API po 4 minutach % chlorowodorku oksykodonu 1 uwolnionego po 4 minutach Przygotowanie mg 7,2 14,2 14,3 14,4 14, OxyContin Przykł. Przykł. Przykł. Przykł. Przykł. ( mg) (1 mg) ( mg) (30 mg) (40 mg) śadne 34 19 18 19 (nienaruszone tabletki) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie Ponadto, tablica 27.3 zawiera warunki graniczne rozpuszczania w ciągu jednej godziny dla kaŝdej z badanych tabletek. Ilustruje to zakres dopuszczalnego uwalniania leku w ciągu jednej godziny dla wszystkich preparatów testowanych w tym badaniu. NaleŜy zwrócić uwagę, Ŝe górna dopuszczalna granica uwalniania w ciągu jednej godziny in vitro chlorowodorku oksykodonu z mg tabletek OxyContin wynosi 49%. Tablica 27.3: Warunki graniczne rozpuszczania (% uwalniany) Produkt Warunki graniczne dla 1 godziny Przykład 7.2 1-3 Przykład 14.2 1-3 Przykład 14.3 1-3 Przykład 14.4 1-3 Przykład 14. 1-3 OxyContin mg 29-49

261 1 2 Poziom 1 badania Poziom pierwszy badania obejmował kruszenie z zastosowaniem moździerza i tłuczka i prostą ekstrakcję. Poziom 1 - wyniki - kruszenie Po kruszeniu z zastosowaniem moździerza i tłuczka, badanie rozpuszczania in vitro przeprowadzono w trzech próbach dla kaŝdego produktu, stosując USP Apparatus 1 (basket) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, jak opisano powyŝej dla danych kontrolnych. Tabletek według przykładu 7.2 nie dało się rozkruszyć, stosując moździerz i tłuczek, dzięki czemu uwalnianie API nie uległo znacznemu zwiększeniu w porównaniu do wyników kontrolnych. ChociaŜ było to trudne, tabletki według przykładów od 14.2 do 14. (1,, 30 i 40 mg tabletki) moŝna było połamać na duŝe kawałki, stosując moździerz i tłuczek, z uzyskaniem niewielkich lub Ŝadnych ilości proszku. Takie zmniejszenie wymiarów cząstek dało w wyniku zwiększenie uwalniania API; jednakŝe, spęcznienie matrycy tabletki podczas rozpuszczania w SGF, zapewniło zabezpieczenie przed uwolnieniem zbyt duŝej dawki, powodując uwolnienie poniŝej połowy zawartości API po 4 minutach. Tabletki OxyContin łatwo pokruszono z uzyskaniem proszku, stosując moździerz i tłuczek, prowadząc w efekcie do uwalniania większości API. Na fig. 40 przedstawiono reprezentatywne obrazy rozkruszonej tabletki. W tablicy 27.4 przedstawiono średnie wyniki ilości procentowej uwalnianego API po kruszeniu. 30 Tablica 27.4: Wyniki kruszenia -% uwolnionego API po 4 minutach Próbka % chlorowodorku oksykodonu 1 uwalnianego po 4 minutach Przygotowanie OxyContin Przykł. Przykł. Przykł. Przykł. Przykł. mg 7.2 14.2 14.3 14.4 14. ( mg) (1 mg) ( mg) (30 mg) (40 mg) Rozkruszone 92 41 44 42 43 tabletki Kontrola - 34 19 18 19 nienaruszone

262 1 tabletki (uwalnianie po 4 minutach) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie Ponadto, tabletki według przykładu 14, nie mogły być rozkruszone pomiędzy dwoma łyŝeczkami, demonstrując, Ŝe do pokruszenia tabletek mogą być potrzebne dodatkowe narzędzia. Odwrotnie, tabletki OxyContin moŝna było łatwo rozkruszyć pomiędzy dwoma łyŝeczkami. Poziom 1 - wyniki - prosta ekstrakcja Tabletki według przykładu 7.2, i przykładów od 14.2 do 14. rozkruszono, stosując moździerz i tłuczek i energicznie wytrząsano z zastosowaniem wytrząsarki ręcznej, o kąt, przez 1 minut, w róŝnych rozpuszczalnikach, w temperaturze pokojowej. Jak uprzednio stwierdzono, tabletki według przykładu 7.2 nie uległy rozkruszeniu przy zastosowaniu moździerza i tłuczka, tak więc wyekstrahowane ilości nie zwiększyły się. Tabletki według przykładów od 14.2 do 14. rozkruszono, stosując moździerz i tłuczek przed ekstrakcją. Z uwagi na pęcznienie matrycy tabletki w badanych rozpuszczalnikach, rozkruszone tabletki pozostały odporne na uwalnianie zbyt duŝej dawki, podczas gdy tabletki OxyContin uwalniały niemal całą zawartość API. W tablicy 27. przedstawiono średnią ilość uwolnionego API w kaŝdym rozpuszczalniku. Tablica 27.: Wyniki prostej ekstrakcji -% uwolnionego API po 1 minutach % uwolnionego chlorowodorku oksykodonu 1 OxyContin Przykł. Przykł. 7.2 14.2 Przykł. Przykł. 14.3 14.4 Przykł. 14. ( mg) ( mg) (1 mg) ( mg) (30 mg) (40 mg) Rozkruszone tabletki w rozpuszczalniku do ekstrakcji Woda 92 8 32 30 28 1 40% EtOH 1 24 18 22 40 (objętościo wo)

263 Ocet 2 11 28 3 41 4 Olej kuchenny 79 0 2 1 2 6 0,026 M. 9 6 26 2 29 0 Kontrola - 34 19 18 19 roztwór sody oczyszczonej nienaruszone tabletki (uwalnianie po 4 minutach) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie 1 2 Poziom 2 badania Poziom drugi badania obejmował mielenie, przygotowanie symulowanego preparatu doŝylnego (IV), obróbkę termiczną i ekstrakcję. Poziom 2 - wyniki - mielenie Przykład 7.2 i tabletki według przykładu 14. mielono w młynku do kawy Cuisanart z ostrzami ze stali nierdzewnej (model DCG-12BC) przez 1 minutę. Moc wyjściową młynka do kawy (1 minuta) określono jako, kj. W trzech próbach, pobrano materiał równowaŝny jednej jednostkowej postaci dawkowania i zanalizowano przez badanie rozpuszczania, stosując USP Apparatus 1 (mikser bębnowy) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, jak opisano powyŝej dla danych kontrolnych. Po jednej minucie, tabletki według przykładu 7,2 i według przykładu 14. zmielono z uzyskaniem podobnych rozkładów wymiarów cząstek, prowadząc w efekcie do uwalniania z obu tabletek o róŝnych mocach w przybliŝeniu połowy zawartości API. Tabletki OxyContin zmielono z uzyskaniem mieszaniny zawierającej większe kawałki i pewną ilość proszku, prowadząc w efekcie do prawie całkowitego uwalniania API. W tablicy 27.6 przedstawiono średnie ilości uwalnianego API ze zmielonych tabletek. Jak wymieniono uprzednio, zmielone tabletki według przykładów 7.2 i 14. uległy

264 spęcznieniu i stały się galaretowate. To zjawisko zapewnia zabezpieczenie przed uwalnianiem zbyt duŝej dawki. Na fig. 41 zilustrowano reprezentatywne obrazy zmielonej tabletki przed i po rozpuszczeniu. Tablica 27.6: Wyniki mielenia - % uwolnionego API po 4 minutach % chlorowodorku oksykodonu 1 uwalniany Próbka preparatu OxyContin Przykł. 7,2 Przykł. 14, ( mg) ( mg) (40 mg) Zmielone tabletki 93 47 2 Kontrola - 34 19 19 nienaruszone tabletki (uwalnianie po 4 minutach) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie 1 2 30 Względna szybkość rozpuszczania in vitro Aby ocenić względną szybkość uwalniania API, próbki rozpuszczania zbierano co pięć minut od t = 0 do t = 40 minut, dla zmielonych tabletek według przykładu 7,2 (młynek do kawy) i rozkruszonych mg tabletek OxyContin (moździerz i tłuczek). Tabletki OxyContin są łatwiej i skuteczniej rozkruszane z zastosowaniem moździerza i tłuczka. ChociaŜ w przybliŝeniu połowa zawartości API jest uwalniana ze zmielonej tabletki według przykładu 7.2 w ciągu 4 minut, ilość ta jest uwalniana ze stopniową szybkością, która jest charakterystyczna dla produktu o kontrolowanym uwalnianiu. Nie obserwowano uwalniania zbyt duŝej dawki. Odwrotnie, rozpuszczenie zmielonej tabletki OxyContin spowodowało uwolnienie całkowitej duŝej dawki w ciągu minut. Zilustrowano to na fig. 42. Rozkład wymiarów cząstek zmielonych tabletek Zmielone tabletki według przykładów 7.2 i 14. (młynek do kawy) i rozkruszone mg tabletki OxyContin (moździerz i tłuczek) zanalizowano metodą przesiewania, aŝeby ocenić rozkład wymiarów cząstek zmielonego materiału. Tabletki przesiewano przez 12 minut, stosując wibracje. Do badania uŝyto sita o odpowiednich wielkościach oczek, przedstawionych w tablicy

26 27.7. Jak pokazano na wykresie rozkładu według wielkości cząstek na fig. 43, 70-80% zmielonych tabletek według przykładów 7.2 i 14. miało wymiary większe niŝ 600 µm. DuŜe wymiary cząstek zmielonego materiału są prawdopodobnie nieprzyjemne do wdychania (wciągania nosem). mg tabletki OxyContin dały w wyniku cząstki o znacznie mniejszym rozkładzie wymiarów cząstek. Tablica 27.7: Wymiary sita i odpowiednie wymiary oczek Numer sita Wymiar oczek (µm) 30 600 40 42 60 80 180 1 12 0 7 32 4 Poziom 2 - wyniki - symulowany preparat doŝylny 1 Tabletki według przykładów 7.2 i 14. zmielono w młynku do kawy (jak opisano powyŝej) i umieszczono na łyŝeczce. mg tabletki OxyContin rozkruszono pomiędzy dwoma łyŝeczkami. Do kaŝdej łyŝeczki dodano dwa mililitry wody w celu wyekstrahowania lub rozpuszczenia leku. Zmielone tabletki według przykładów 7.2 i 14. stały się lepkie po dodaniu wody, dając małą ilość (<0,3 ml) cieczy zdolnej do wciągnięcia do strzykawki insulinowej, którą zanalizowano na zawartość API. Otrzymano bardzo mało API. W przybliŝeniu jeden mililitr zawierał połowę zawartości API otrzymanej z rozkruszonych mg tabletek OxyContin. Tablica 27,8 zawiera dane dotyczące symulowanego preparatu doŝylnego.

266 1 Tablica 27.8: Symulowany preparat IV - wyniki - % uwolnionego API Próbka preparatu % uwalnianego chlorowodorku oksykodonu 1 OxyContin ( mg) Przykł. 7.2 ( mg) Przykł. 14. (40 mg) Symulowany preparat IV 49 1 4 Kontrola - nienaruszone tabletki (uwalnianie po 4 34 19 19 minutach) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie Poziom 2 - wyniki - obróbka termiczna Obróbkę termiczną próbowano prowadzić w kuchence mikrofalowej; jednakŝe, badanie było niepomyślne w małej objętości wody. Zmielone tabletki według przykładów 7.2 i 14. nie mogły być zawarte w - ml wrzącej wody, więc ilość wody zwiększono do 0 ml. Po 3 minutach wysokoenergetycznej obróbki w kuchence mikrofalowej o mocy 800 watów (GE Model JE83), pozostałą ciecz zanalizowano na zawartość API. Ponadto, oszacowano ekstrakcję w małej ilości wrzącej wody przez dodanie ml wrzącej wody do fiolki zawierającej zmieloną tabletkę. Fiolkę energicznie wytrząsano przez 1 minut. Jak pokazano w tablicy 27,9, po zastosowaniu obróbki termicznej, zmielona tabletka zachowała właściwości kontrolowanego uwalniania, które zapobiegają uwalnianiu całkowitej zbyt duŝej dawki. Doświadczenia z ogrzewaniem w kuchence mikrofalowej nie przeprowadzono na rozkruszonych tabletkach OxyContin; jednakŝe, porównanie przedstawiono porównanie wyników z doświadczenia z wrzącą wodą. API Tablica 27.9: Obróbka termiczna - wyniki - % uwolnionego Próbka preparatu % uwolnionego chlorowodorku oksykodonu 1 OxyContin ( mg) Przykł. 7,2 ( mg) Przykł. 14, (40 mg) Zmielone tabletki w 0 ml N/D 44 2

267 1 gorącej wody (mikrofale przez 3 minuty) Zmielone tabletki z ml gorącej wody (wytrząsanie przez 1 minut) Kontrola - nienaruszone tabletki (uwalnianie po 4 89 8 61 34 19 19 minutach) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie Poziom 2 - wyniki - ekstrakcja Tabletki według przykładów 7.2 i 14. zmielono w młynku do kawy (jak w metodzie opisanej powyŝej) i następnie wytrząsano przez 1 minut w róŝnych rozpuszczalnikach w temperaturze pokojowej. Tabletki OxyContin rozkruszono stosując moździerz i tłuczek. Tablica 27. zawiera średnie ilości uwalnianego API w kaŝdym rozpuszczalniku. Zmielone tabletki pozostały odporne na uwalnianie zbyt duŝej dawki w rozmaitych rozpuszczalnikach. Tablica 27.: Wyniki ekstrakcji -% uwolnionego API po 1 minutach Zmielone tabletki z rozpuszczalnikiem do ekstrakcji % uwolnionego chlorowodorku oksykodonu 1 OxyContin ( mg) Przykł. 7.2 ( mg) Przykł. 14. (40 mg) 0% EtOH 96 3 48 0,1 N HCl 97 4 1 0,2 N NaOH 16 27 17 Kontrola - nienaruszone tabletki (uwalnianie po 34 19 19 4 minutach) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie Poziom 3 badania Poziom 3 badania obejmował ekstrakcję przez 60 minut w temperaturze pokojowej (temp. pok.) i 0 C. Poziom 3 - wyniki - zaawansowana ekstrakcja (temperatura pokojowa, 0 C) Tabletki według przykładów 7.2 i 14. zmielono w młynku do kawy (jak w metodzie opisanej powyŝej) i później energicznie wytrząsano przez 60 minut w róŝnych rozpuszczalnikach

268 1 w temperaturze pokojowej. Ponadto, zmielone tabletki ekstrahowano w róŝnych rozpuszczalnikach w temperaturze 0 C przez 60 minut, stosując łaźnię wodną. W kaŝdej fiolce umieszczono mieszadła w celu mieszania cieczy. Po upływie 1 godziny ekstrakcji, zmielone tabletki utrzymały pewne właściwości kontrolowanego uwalniania, zapewniając zabezpieczenie przed całkowitym uwalnianiem dawki. Ekstrakcja w podwyŝszonych temperaturach nie jest znacznie bardziej skuteczna z uwagi na zwiększoną rozpuszczalność matrycy tabletki w wyŝszych temperaturach w większości badanych rozpuszczalników. W tablicy 27.11, porównano ilości uwalniane z tabletek według przykładów 7.2 i 14. oraz z rozkruszonych mg tabletek OxyContin po 1-minutowej ekstrakcji. Tablica 27.11: Wyniki zaawansowanej ekstrakcji -% uwolnionego API w ciągu 60 minut Zmielone % uwolnionego oksykodonu 1 % uwolnionego oksykodonu 1 tabletki (temperatura pokojowa) (0 C) Z rozpuszczalni *OxyContin Przykł. Przykł. *OxyContin Przykł. Przykł. kiem do ( mg) 7,2 14, mg 7,2 14, ekstrakcji ( mg) (40 mg) ( mg) (40 mg) 40% etanol 1 6 N/D 61 6 (objętościowo) 0% 96 66 61 78 67 etanol Olej 79 2 4 7 4 kuchenny 0,1 N 97 8 62 62 69 HCl 0,2 N 16 38 3 41 17 NaOH 70% izopropanol 97 48 3 49 69 (objętościowo) Aceton 60 37 38 N/D N/D

269 1 2 Metanol 92 71 82 72 61 Octan 83 2 39 30 etylu Eter 78 2 N/D N/D Kontrola 34 19 19 34 19 19 -nienaruszone tabletki (uwalnia nie po 4 minutach) 1 w stosunku do zawartości deklarowanej na etykiecie; *Wyniki dla rozkruszonego OxyContin po 1 minutach, dla porównania. Przykład 28 W przykładzie 28, przeprowadzono randomizowane, otwarte, w jednym ośrodku, z dawką jednorazową, z dwoma rodzajami preparatów, w dwóch okresach czasu, badanie krzyŝowe na zdrowych ludziach, aby ocenić biorównowaŝność preparatu chlorowodorku oksykodonu ( mg) według przykładu 14.1 w stosunku do dostępnego na rynku preparatu OxyContin ( mg) w stanie po posiłku. Badane preparaty były następujące: Badany preparat: 1x tabletka ( mg chlorowodorku oksykodonu) według przykładu 14.1 Preparat odniesienia: 1x mg tabletka OxyContin Wszystkie preparaty podawano doustnie z 8 oz. (240 ml) wody, w postaci pojedynczej dawki w stanie po posiłku. PoniewaŜ to badanie prowadzono na zdrowych ludziach, podawano antagonistę opioidowego - chlorowodorek naltreksonu w celu zminimalizowania szkodliwych efektów spowodowanych przez opioid. Wybór uczestników badania Procedury klasyfikacji przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia opisane w przykładzie 26 zostali włączeni do badania. Potencjalni pacjenci zostali wykluczeni z badania zgodnie z kryteriami wykluczania opisanymi w przykładzie 26, z tym wyjątkiem, Ŝe

270 1 punkt 11 z kryteriów wykluczania dla tego badania odnosił się do odmowy powstrzymania się od przyjmowania poŝywienia przez 4 godziny po podaniu badanych leków i powstrzymania się od całkowitego przyjmowania kofeiny lub ksantyny podczas kaŝdego okresu badania. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i niespełniający Ŝadnego z kryteriów wykluczania byli wybierani losowo do badania. Oczekiwano, Ŝe około 84 pacjentów zostanie wybranych losowo, przy czym docelowo 76 pacjentów ukończy badanie. Procedury włączenia Procedury zgłaszania przeprowadzono 1-ego dnia okresu 1 i przy zgłaszaniu się w kaŝdym okresie badawczym, sposobem opisanym w przykładzie 26. Przed podaniem dawki (tylko dzień 1, okres 1) pobrano próbki do analizy laboratoryjnej (hematologia, biochemia i analiza moczu) po pomiarze objawów czynności Ŝyciowych i SPO 2 na czczo, po poszczeniu przez noc ( godzin). Przed podaniem pierwszej dawki w okresie 1, pacjentom losowo przypisano sekwencję przyjmowania preparatów według harmonogramu losowego przydziału (RAS), jak opisano w przykładzie 26. Sekwencje przyjmowania preparatów dla tego badania przedstawiono w tablicy 28.1. 2 Tablica 28.1 Okres 1 Okres 2 Sekwencja Preparat 1 1x OxyContin mg 1x preparat według przykładu 1411 2 1x preparat według 1x OxyContin mg przykładu 14,1 30 Procedury badawcze Badanie obejmowało dwa okresy badawcze, kaŝdy obejmujący podanie pojedynczej dawki. W kaŝdym okresie badawczym następował okres washout wynoszący co najmniej sześć dni pomiędzy podawaniem dawek. Podczas kaŝdego okresu, pacjenci byli zamykani w miejscu badania od dnia przed podaniem badanych leków i przez 48 godzin po podaniu badanych leków, i

271 1 2 30 3 pacjenci powracali do miejsca badania na procedury w 72 godzinie. W kaŝdym okresie badawczym, po -godzinnym poszczeniu przez noc, pacjenci otrzymywali standardowy posiłek (FDA śniadanie o wysokiej zawartości tłuszczu) 30 minut przed podaniem preparatu według przykładu 14.1 lub mg tabletek OxyContin z 240 ml wody. Nie podawano poŝywienia przez co najmniej 4 godziny po przyjęciu dawki. Pacjenci otrzymywali 2 mg tabletki chlorowodorku naltreksonu w czasie -12, 0, i 12 godzin w stosunku do preparatu według przykładu 14.1 lub preparatu OxyContin. Pacjenci byli w pozycji stojącej lub w wyprostowanej pozycji siedzącej podczas przyjmowania dawki preparatu według przykładu 14.1 lub preparatu OxyContin. Pacjenci pozostawali w pozycji wyprostowanej przez minimalnie 4 godziny. Stan na czczo nie był wymagany do badań w dniach, w których nie przyjmowano dawek. Podczas badania, rejestrowano niepoŝądane zdarzenia i towarzyszące leczenia, oraz objawy czynności Ŝyciowych (obejmujące ciśnienie krwi, temperaturę ciała, częstość tętna, i częstość oddechów) i monitorowano SPO 2. Próbki krwi do oznaczania stęŝenia oksykodonu w osoczu pobierano od kaŝdego pacjenta przed podaniem dawki i 0,, 1, 1,, 2, 2,, 3, 3,, 4, 4,,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 godziny po podaniu dawki w kaŝdym okresie badawczym. W przypadku kaŝdej próbki, 6 ml krwi Ŝylnej pobierano poprzez załoŝony na stałe cewnik i/lub przez bezpośrednie nakłucie Ŝyły do probówek zawierających K 2 EDTA jako antykoagulant. StęŜenia oksykodonu w osoczu oznaczono ilościowo z wykorzystaniem zgodnej z normą metody łączącej chromatografię cieczową ze spektrometrią masową. Procedury zakończenia badania przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Wyniki tego badania przedstawiono w tablicy 28.2.

272 Tablica 28.2: Wyniki statystyczne parametrów farmakokinetycznych preparatów oksykodonu: biodostępność preparatu według przykładu 14.1 w stosunku do preparatu OxyContin mg w stanie po posiłku (Populacja: pełna analiza) Średnia Ls a Parametr N (Test) b N (Odniesienie) b C max (ng/ml) AUC t (ng*godz. /ml) AUC inf (ng*godz. Prep. badany/- odniesienia c 90% przedział ufności d 79 13,9 81 13,3 (1,06; 8,1) 79 138 81 14 9,7 (93,8; 97,68) 79 139 81 146 9,6 (93,73; 97,3) /ml) a Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów z wykorzystaniem ANOVA. Logarytm naturalny (ln) średnich parametrów obliczono przez przekształcenie ln ze średnich z powrotem do skali liniowej, tj., do średnich geometrycznych. b Test = tabletka według przykładu 14,1; Odniesienie = mg tabletka OxyContin. c Stosunek średnich parametrów do parametrów przekształconych w ln (wyraŝony w procentach). Przekształcony w ln stosunek przekształcono z powrotem do skali liniowej. d 90% przedział ufności dla stosunku średnich parametrów (wyraŝonych w procentach). Przekształcone w ln granice przedziału ufności przekształcono z powrotem do skali liniowej. Wyniki pokazują, Ŝe tabletki według przykładu 14.1 są biorównowaŝne do mg tabletek OxyContin w stanie po posiłku. Przykład 29 W przykładzie 29, przeprowadzono randomizowane, otwarte, w jednym ośrodku, z dawką jednorazową, z dwoma rodzajami preparatów, w dwóch okresach czasu, badanie krzyŝowe na

273 1 2 30 3 zdrowych ludziach, aby ocenić biorównowaŝność preparatu chlorowodorku oksykodonu ( mg) według przykładu 14.1 w stosunku do dostępnego na rynku preparatu OxyContin ( mg) w stanie na czczo. Badane preparaty były następujące: Badany preparat: 1x tabletka według przykładu 14.1 ( mg chlorowodorku oksykodonu) Preparat odniesienia: 1x mg tabletka OxyContin Wszystkie preparaty podawano doustnie z 8 oz. (240 ml) wody, w postaci pojedynczej dawki w stanie na czczo. PoniewaŜ to badanie prowadzono na zdrowych ludziach, podawano antagonistę opioidowego - chlorowodorek naltreksonu w celu zminimalizowania szkodliwych efektów spowodowanych przez opioid. Wybór uczestników badania Procedury klasyfikacji przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia opisane w przykładzie 26 zostali włączeni do badania. Potencjalni pacjenci zostali wykluczeni z badania zgodnie z kryteriami wykluczania opisanymi w przykładzie 26. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i niespełniający Ŝadnego z kryteriów wykluczania byli wybierani losowo do badania. Oczekiwano, Ŝe około 84 pacjentów zostanie wybranych losowo, przy czym docelowo 76 pacjentów ukończy badanie. Procedury zgłaszania Procedury zgłaszania przeprowadzono 1-ego dnia okresu 1 i przy zgłaszaniu się w kaŝdym okresie badawczym, sposobem opisanym w przykładzie 26. Przed podaniem dawki (tylko dzień 1, okres 1) pobrano próbki do analizy laboratoryjnej (hematologia, biochemia i analiza moczu) po pomiarze objawów czynności Ŝyciowych i SPO 2 na czczo, po poszczeniu przez noc ( godzin). Przed podaniem pierwszej dawki w okresie 1, pacjentom losowo przypisano sekwencję przyjmowania preparatów według harmonogramu losowego przydziału (RAS), jak opisano w przykładzie 26. Sekwencje przyjmowania preparatów dla tego badania przedstawiono w tablicy 29.1.

274 1 2 30 Tablica 29.1 Okres 1 Okres 2 Sekwencja Preparat 1 1x OxyContin mg 1x preparat według przykładu 14.1 2 1x preparat według 1x OxyContin mg przykładu 14.1 Procedury badawcze Badanie obejmowało dwa okresy badawcze, kaŝdy obejmujący podanie pojedynczej dawki. W kaŝdym okresie badawczym następował okres wymywania wynoszący co najmniej sześć dni pomiędzy podawaniem dawek. Podczas kaŝdego okresu, pacjenci byli zamykani w miejscu badania od dnia przed podaniem badanych leków i przez 48 godzin po podaniu badanych leków, i pacjenci powracali do miejsca badania na procedury w 72 godzinie. W kaŝdym okresie badawczym, pacjentom podawano preparat według przykładu 14.1 lub mg tabletki OxyContin z 240 ml wody, po -godzinnym poszczeniu przez noc. Pacjenci musieli jeszcze powstrzymać się od przyjmowania poŝywienia przez co najmniej 4 godziny po przyjęciu dawki. Pacjenci otrzymywali 2 mg tabletki chlorowodorku naltreksonu w czasie -12, 0, i 12 godzin w stosunku do preparatu u według przykładu 14.1 lub preparatu OxyContin. Pacjenci byli w pozycji stojącej lub w wyprostowanej pozycji siedzącej podczas przyjmowania dawki preparatu według przykładu 14.1 lub preparatu OxyContin. Pacjenci pozostawali w pozycji wyprostowanej przez minimalnie 4 godziny. Próbki do analizy w laboratorium klinicznym (dzień -1) pobierano od pacjentów będących na czczo, tj. nie przyjmujących poŝywienia przez co najmniej godzin (termin poŝywienie nie obejmuje wody). Stan na czczo nie był wymagany do badań w dniach, w których nie przyjmowano dawek. Podczas badania, rejestrowano zdarzenia niepoŝądane i towarzyszące leczenie, oraz objawy czynności Ŝyciowych (obejmujące ciśnienie krwi, temperaturę ciała, częstość tętna, i częstość oddechów) i monitorowano SPO 2. Próbki krwi do oznaczania stęŝenia oksykodonu w osoczu pobierano od kaŝdego pacjenta przed podaniem dawki i 0,, 1,

27 1,, 2, 2,, 3, 3,, 4, 4,,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 godziny po podaniu dawki w kaŝdym okresie badawczym. W przypadku kaŝdej próbki, 6 ml krwi Ŝylnej wyciągano poprzez załoŝony na stałe cewnik i/lub przez bezpośrednie nakłucie Ŝyły do probówek zawierających K 2 EDTA jako antykoagulant. StęŜenia oksykodonu w osoczu oznaczono ilościowo z wykorzystaniem zgodnej z normą metody łączącej chromatografię cieczową ze spektrometrią masową. Procedury zakończenia badania przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Wyniki tego badania przedstawiono w tablicy 29.2. Tablica 29.2: Wyniki statystyczne parametrów farmakokinetycznych preparatów oksykodonu: biodostępność preparatu według przykładu 14,1 w stosunku do preparatu OxyContin mg w stanie na czczo (Populacja: pełna analiza) Średnia LS a Parametr N (Test) b N (Odniesie nie) b C max (ng/ml) AUC t (ng*godz. /ml) AUC inf (ng*godz. Prep. badany- /odniesienia c 90% przedział ufności d 81 9,36 81 9,1 2 (99,3,,42) 81 7 81 9 98,3 (9,, 1,48) 81 8 81 1 98,0 (94,94, 1,19) /ml) a Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów z wykorzystaniem ANOVA. Logarytm naturalny (ln) średnich parametrów obliczono przez przekształcenie ln ze średnich z powrotem do skali liniowej, tj., do średnich geometrycznych. b Test = tabletka według przykładu 14,1; Odniesienie = mg tabletka OxyContin. c Stosunek średnich parametrów do parametrów przekształconych w ln (wyraŝony w procentach). Przekształcony w ln stosunek

276 przekształcono z powrotem do skali liniowej. d 90% przedział ufności dla stosunku średnich parametrów (wyraŝonych w procentach). Przekształcone w ln granice przedziału ufności przekształcono z powrotem do skali liniowej. Wyniki pokazują, Ŝe tabletki według przykładu 14.1 są biorównowaŝne do mg tabletek OxyContin w stanie na czczo. 1 2 30 Przykład 30 W przykładzie 30 przeprowadzono randomizowane, otwarte, w jednym ośrodku, z dawką jednorazową, z dwoma rodzajami preparatów, w dwóch okresach czasu, badanie krzyŝowe na zdrowych ludziach, aby ocenić biorównowaŝność preparatu chlorowodorku oksykodonu (40 mg) według przykładu 14. w stosunku do dostępnego na rynku preparatu OxyContin (40 mg) w stanie po posiłku. Badane preparaty były następujące: Badany preparat: 1x tabletka według przykładu 14. (40 mg chlorowodorku oksykodonu) Preparat odniesienia: 1x 40 mg tabletka OxyContin Wszystkie preparaty podawano doustnie z 8 oz. (240 ml) wody, w postaci pojedynczej dawki w stanie po posiłku. PoniewaŜ to badanie prowadzono na zdrowych ludziach, podawano antagonistę opioidowego - chlorowodorek naltreksonu w celu zminimalizowania szkodliwych efektów spowodowanych przez opioid. Wybór uczestników badania Procedury klasyfikacji przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia opisane w przykładzie 26 zostali włączeni do badania. Potencjalni pacjenci zostali wykluczeni z badania zgodnie z kryteriami wykluczania opisanymi w przykładzie 26, z tym wyjątkiem, Ŝe punkt 11 z kryteriów wykluczania dla tego badania odnosił się do odmowy powstrzymania się od przyjmowania poŝywienia przez 4 godziny po podaniu badanych leków i powstrzymania się od całkowitego przyjmowania kofeiny lub ksantyny podczas kaŝdego okresu ograniczenia.

277 1 Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i niespełniający Ŝadnego z kryteriów wykluczania byli wybierani losowo do badania. Oczekiwano, Ŝe około 84 pacjentów zostanie wybranych losowo, przy czym docelowo 76 pacjentów ukończy badanie. Procedury zgłaszania Procedury zgłaszania przeprowadzono 1-ego dnia okresu 1 i przy zgłaszaniu się w kaŝdym okresie badawczym, sposobem opisanym w przykładzie 26. Przed podaniem dawki (tylko dzień 1, okres 1) pobrano próbki do analizy laboratoryjnej (hematologia, biochemia i analiza moczu) po pomiarze objawów czynności Ŝyciowych i SPO 2, po poszczeniu przez minimalnie 4 godziny. Przed podaniem pierwszej dawki w okresie 1, pacjentom losowo przypisano sekwencję przyjmowania preparatów według harmonogramu losowego przydziału (RAS), jak opisano w przykładzie 26. Sekwencje przyjmowania preparatów dla tego badania przedstawiono w tablicy 30.1. 2 30 Tablica 30.1 Okres 1 Okres 2 Sekwencja Preparat 1 1x OxyContin 40 mg 1x preparat według przykładu 14. 2 1x preparat według 1x OxyContin 40 mg przykładu 14. Procedury badawcze Badanie obejmowało dwa okresy badawcze, kaŝdy obejmujący podanie pojedynczej dawki. W kaŝdym okresie badawczym następował okres wymywania wynoszący co najmniej sześć dni pomiędzy podawaniem dawek. Podczas kaŝdego okresu, pacjenci byli zamykani w miejscu badania od dnia przed podaniem badanych leków i przez 48 godzin po podaniu badanych leków, i pacjenci powracali do miejsca badania na procedury w 72- godzinie. W kaŝdym okresie badawczym, po -godzinnym poszczeniu przez noc, pacjenci otrzymywali standardowy posiłek (FDA śniadanie o wysokiej zawartości tłuszczu) 30 minut przed podaniem preparatu według przykładu 14. lub 40 mg tabletek

278 1 2 30 OxyContin z 240 ml wody. Nie podawano poŝywienia przez co najmniej 4 godziny po przyjęciu dawki. Pacjenci otrzymywali 0 mg tabletki chlorowodorku naltreksonu w czasie -12, 0, 12, 24, i 36 godzin w stosunku przyjęcia preparatu według przykładu 14. lub preparatu OxyContin. Pacjenci byli w pozycji stojącej lub w wyprostowanej pozycji siedzącej podczas przyjmowania dawki preparatu według przykładu 14. lub preparatu OxyContin. Pacjenci pozostawali w pozycji wyprostowanej przez minimalnie 4 godziny. Stan na czczo nie był wymagany do badań w dniach, w których nie przyjmowano dawek. Podczas badania, rejestrowano niepoŝądane zdarzenia i towarzyszące lekarstwa, oraz objawy czynności Ŝyciowych (obejmujące ciśnienie krwi, temperaturę ciała, częstość tętna, i częstość oddechów) i monitorowano SPO 2. Próbki krwi do oznaczania stęŝenia oksykodonu w osoczu pobierano od kaŝdego pacjenta przed podaniem dawki i 0,, 1,1,, 2, 2,, 3, 3,, 4, 4,,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 godziny po podaniu dawki w kaŝdym okresie badawczym. W przypadku kaŝdej próbki, 6 ml krwi Ŝylnej pobierano poprzez załoŝony na stałe cewnik i/lub przez bezpośrednie nakłucie Ŝyły do probówek zawierających K 2 EDTA jako antykoagulant. StęŜenia oksykodonu w osoczu oznaczono ilościowo z wykorzystaniem zgodnej z normą metody łączącej chromatografię cieczową ze spektrometrią masową. Procedury zakończenia badania przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Wyniki tego badania przedstawiono w tablicy 30.2.

279 Tablica 30.2: Wyniki statystyczne parametrów farmakokinetycznych preparatów oksykodonu: biodostępność preparatu według przykładu 14, w stosunku do OxyContin 40 mg w stanie po posiłku (Populacja: pełna analiza) Parametr C max (ng/ml) AUC t (ng*godz. /ml) AUC inf (ng*godz. Średnia LS a N (Test) b N (Odniesienie) b Prep. badany- /odniesienia c 90% przedział ufności d 76 9,8 80 9,9 99,9 (9,40, 4,2) 76 14 80 6 92, (90,01, 94,99) 76 16 80 8 92,4 (90,00, 94,96) /ml) a Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów z wykorzystaniem ANOVA. Logarytm naturalny (ln) średnich parametrów obliczono przez przekształcenie ln ze średnich z powrotem do skali liniowej, tj., do średnich geometrycznych. b Test = tabletka według przykładu 14,; Odniesienie = 40 mg tabletka OxyContin. c Stosunek średnich parametrów do parametrów przekształconych w ln (wyraŝony w procentach). Przekształcony w ln stosunek przekształcono z powrotem do skali liniowej. d 90% przedział ufności dla stosunku średnich parametrów (wyraŝonych w procentach). Przekształcone w ln granice przedziału ufności przekształcono z powrotem do skali liniowej. Wyniki pokazują, Ŝe tabletki według przykładu 14. są biorównowaŝne do 40 mg tabletek OxyContin w stanie po posiłku. Przykład 31 W przykładzie 31 przeprowadzono randomizowane, otwarte, w jednym ośrodku, z dawką jednorazową, z dwoma rodzajami preparatów, w dwóch okresach czasu, badanie krzyŝowe na

280 1 2 30 3 zdrowych ludziach, aby ocenić biorównowaŝność preparatu chlorowodorku oksykodonu (40 mg) według przykładu 14. w stosunku do dostępnego na rynku preparatu OxyContin (40 mg) w stanie na czczo. Badane preparaty były następujące: Badany preparat: 1x tabletka według przykładu 14. (40 mg chlorowodorku oksykodonu) Preparat odniesienia: 1x 40 mg tabletka OxyContin Wszystkie preparaty podawano doustnie z 8 oz. (240 ml) wody, w postaci pojedynczej dawki w stanie na czczo. PoniewaŜ to badanie prowadzono na zdrowych ludziach, podawano antagonistę opioidowego - chlorowodorek naltreksonu w celu zminimalizowania szkodliwych efektów spowodowanych przez opioid. Wybór uczestników badania Procedury screeningu przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia opisane w przykładzie 26 zostali włączeni do badania. Potencjalni pacjenci zostali wykluczeni z badania zgodnie z kryteriami wykluczania opisanymi w przykładzie 26. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i niespełniający Ŝadnego z kryteriów wykluczania byli wybierani losowo do badania. Oczekiwano, Ŝe około 84 pacjentów zostanie wybranych losowo, przy czym docelowo 76 pacjentów ukończy badanie. Procedury zgłaszania Procedury zgłaszania przeprowadzono 1-ego dnia okresu 1 i przy zgłaszaniu się w kaŝdym okresie badawczym, sposobem opisanym w przykładzie 26. Przed podaniem dawki (tylko dzień 1, okres 1) pobrano próbki do analizy laboratoryjnej (hematologia, biochemia i analiza moczu) po pomiarze objawów czynności Ŝyciowych i SPO 2 po poszczeniu przez minimalnie 4 godziny. Przed podaniem pierwszej dawki w okresie 1, pacjentom losowo przypisano sekwencję przyjmowania preparatów według harmonogramu losowego przydziału (RAS), jak opisano w przykładzie 26. Sekwencje przyjmowania preparatów dla tego badania przedstawiono w tablicy 31.1.

281 1 2 30 Tablica 31.1 Okres 1 Okres 2 Sekwencja Preparat 1 1x OxyContin 40 mg 1x preparat według przykładu 14, 2 1x preparat według 1x OxyContin 40 mg przykładu 14, Procedury badawcze Badanie obejmowało dwa okresy badawcze, kaŝdy obejmujący podanie pojedynczej dawki. W kaŝdym okresie badawczym następował okres wymywania wynoszący co najmniej sześć dni pomiędzy podawaniem dawek. Podczas kaŝdego okresu, pacjenci byli zamykani w miejscu badania od dnia przed podaniem badanych leków i przez 48 godzin po podaniu badanych leków, i pacjenci powracali do miejsca badania na procedury w 72- godzinie. W kaŝdym okresie badawczym, pacjentom podawano preparat według przykładu 14. lub 40 mg tabletki OxyContin z 240 ml wody, po -godzinnym poszczeniu przez noc. Pacjenci musieli jeszcze powstrzymać się od przyjmowania poŝywienia przez co najmniej 4 godziny po przyjęciu dawki. Pacjenci otrzymywali 0 mg tabletki chlorowodorku naltreksonu w czasie -12, 0, 12, 24, i 36 godzin w stosunku do preparatu według przykładu 14. lub preparatu OxyContin. Pacjenci byli w pozycji stojącej lub w wyprostowanej pozycji siedzącej podczas przyjmowania dawki preparatu według przykładu 14. lub preparatu OxyContin. Pacjenci pozostawali w pozycji wyprostowanej przez minimalnie 4 godziny. Stan na czczo nie był wymagany do badań w dniach, w których nie przyjmowano dawek. Podczas badania, rejestrowano zdarzenia niepoŝądane i towarzyszące leczenie, oraz objawy czynności Ŝyciowych (obejmujące ciśnienie krwi, temperaturę ciała, częstość tętna, i częstość oddechów) i monitorowano SPO 2. Próbki krwi do oznaczania stęŝenia oksykodonu w osoczu pobierano od kaŝdego pacjenta przed podaniem dawki i 0,, 1, 1,, 2, 2,, 3, 3,, 4, 4,,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 godziny po podaniu dawki w kaŝdym okresie badawczym.

282 W przypadku kaŝdej próbki, 6 ml krwi Ŝylnej pobierano poprzez załoŝony na stałe cewnik i/lub przez bezpośrednie nakłucie Ŝyły do probówek zawierających K 2 EDTA jako antykoagulant. StęŜenia oksykodonu w osoczu oznaczono ilościowo z wykorzystaniem zgodnej z normą metody łączącej chromatografię cieczową ze spektrometrią masową. Procedury zakończenia badania przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 26. Wyniki tego badania przedstawiono w tablicy 31.2. Tablica 31.2: Wyniki statystyczne parametrów farmakokinetycznych preparatów oksykodonu: biodostępność preparatu według przykładu 14. w stosunku do OxyContin 40 mg w stanie na czczo (Populacja: pełna analiza) Średnia LS a Parametr N (Test) b N (Odniesienie) b C max (ng/ml) AUC t (ng*godz. /ml) AUC inf (ng*godz. Prep. badany- /odniesienia c 90% przedział ufności d 8 46,1 83 47,7 96,6 (92,80, 0,6) 8 442 83 463 9, (92,93, 98,18) 8 444 82 468 94,8 (92,42, 97,24) /ml) a Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów z wykorzystaniem ANOVA. Logarytm naturalny (ln) średnich parametrów obliczono przez przekształcenie ln ze średnich z powrotem do skali liniowej, tj., do średnich geometrycznych. b Test = tabletka według przykładu 14,; Odniesienie = 40 mg tabletka OxyContin. c Stosunek średnich parametrów do parametrów przekształconych w ln (wyraŝony w procentach). Przekształcony w ln stosunek przekształcono z powrotem do skali liniowej. d 90% przedział ufności dla stosunku średnich parametrów (wyraŝonych w procentach). Przekształcone w ln granice

283 przedziału ufności przekształcono z powrotem do skali liniowej. Wyniki pokazują, Ŝe tabletki według przykładu 14. są biorównowaŝne do 40 mg tabletek OxyContin w stanie na czczo. [023] Dalsze przykłady realizacji wynalazku to: 1. Sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, obejmujący co najmniej etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego tlenku polietylenu posiadającego, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000, i (2) co najmniej jednego środka aktywnego, w celu utworzenia kompozycji; (b) kształtowania kompozycji w celu utworzenia formulacji 1 matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzania wymienionej formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu obejmującego co najmniej jeden etap utwardzania poddający formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu temperaturze, która jest co najmniej temperaturą mięknienia wymienionego tlenku polietylenu przez czas wynoszący co najmniej około 1 minuty. 2. Sposób według punktu 1, w którym w etapie c) formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze, która jest co najmniej temperaturą mięknienia wymienionego 2 tlenku polietylenu przez czas wynoszący co najmniej około minut. 3. Sposób według punktu 1, w którym w etapie c) formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze,

284 która jest co najmniej temperaturą mięknienia wymienionego tlenku polietylenu przez czas wynoszący co najmniej około 1 minut. 4. Sposób według punktu 1, 2 albo 3, w którym w etapie b) kompozycja jest kształtowana w celu utworzenia formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki.. Sposób według punktu 4, w którym w etapie b) kompozycja jest kształtowana poprzez bezpośrednią kompresję wymienionej kompozycji. 6. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do, w którym w etapie c) formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C, korzystnie co najmniej około 68 C, co najmniej około 70 C, co najmniej 1 około 72 C lub co najmniej około 7 C. 7. Sposób według punktu 6, w którym formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze od około 62 C do około 90 C, od około 6 C do około 90 C lub od około 68 C do około 90 C. 8. Sposób według punktu 6, w którym formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej około 62 C lub co najmniej około 68 C przez czas od około 1 minuty do około godzin lub od około minut do około 3 godzin. 2 9. Sposób według punktu 6, w którym formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej około 62 C lub co najmniej około 68 C przez czas wynoszący co najmniej około 1 minut.. Sposób według punktu 6, w którym postać dawkowania

28 poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C, korzystnie co najmniej około 68 C, co najmniej około 70 C, co najmniej około 72 C lub co najmniej około 7 C lub od około 62 C do około 8 C przez czas wynoszący co najmniej około 1 minut, co najmniej około 30 minut, co najmniej około 60 minut lub co najmniej około 90 minut. 11. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do, w którym formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w etapie c) poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C, lecz niŝszej niŝ około 90 C lub niŝszej niŝ około 80 C. 12. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 11, w którym etap utwardzania c) odbywa się w piecu z temperaturą 1 wewnętrzną. 13. Sposób według punktu 12, w którym temperatura w etapie c) jest docelową wewnętrzną temperaturą pieca i w którym etap utwardzania rozpoczyna się, gdy wewnętrzna temperatura pieca osiągnie wymienioną temperaturę i etap utwardzania kończy się bądź to gdy ogrzewanie zostanie zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i wewnętrzna temperatura pieca spadnie następnie poniŝej wymienionej temperatury o więcej niŝ około C lub poniŝej około 62 C, w płaskim profilu temperatury (profil temperatury plateau), bądź gdy wewnętrzna temperatura pieca 2 spadnie poniŝej wymienionej temperatury w parabolicznym lub trójkątnym profilu temperatury. 14. Sposób według punktu 13, w którym profil temperatury podczas etapu utwardzania wykazuje postać płaską (plateau) i w którym wymieniona temperatura korzystnie wynosi około 68 C

286 i czas utwardzania korzystnie jest w zakresie od około 30 minut do około godzin. 1. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 11, w którym etap utwardzania c) odbywa się w konwekcyjnym urządzeniu do utwardzania posiadającym temperaturę powietrza wlatującego, temperaturę powietrza wylatującego i/lub temperaturę sondy. 16. Sposób według punktu 1, w którym temperatura w etapie c) jest zdefiniowana jako docelowa temperatura powietrza wlatującego i w którym etap utwardzania rozpoczyna się, gdy temperatura powietrza wlatującego osiągnie wymienioną temperaturę i etap utwardzania kończy się bądź to gdy ogrzewanie zostanie zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura powietrza wlatującego spadnie następnie poniŝej 1 wymienionej temperatury o więcej niŝ C lub poniŝej około 62 C, w płaskim profilu temperatury (plateau), bądź gdy temperatura powietrza wlatującego spadnie poniŝej wymienionej temperatury w parabolicznym lub trójkątnym profilu temperatury. 17. Sposób według punktu 16, w którym profil temperatury podczas etapu utwardzania wykazuje postać płaską (plateau) i w którym wymieniona temperatura korzystnie wynosi około 72 C i czas utwardzania korzystnie jest w zakresie od około 1 minut do około 2 godzin. 2 18. Sposób według punktu 1, w którym temperatura w etapie c) jest docelową temperaturą powietrza wylatującego i w którym etap utwardzania rozpoczyna się, gdy temperatura powietrza wylatującego osiągnie wymienioną temperaturę i etap utwardzania kończy się bądź to gdy ogrzewanie zostanie

287 zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura powietrza wylatującego spadnie następnie poniŝej wymienionej temperatury o więcej niŝ C lub poniŝej około 62 C, w płaskim profilu temperatury (plateau), bądź gdy temperatura powietrza wylatującego spadnie poniŝej wymienionej temperatury w parabolicznym lub trójkątnym profilu temperatury. 19. Sposób według punktu 18, w którym profil temperatury podczas etapu utwardzania wykazuje postać płaską (plateau) i w którym wymieniona temperatura korzystnie wynosi około 68 C i czas utwardzania korzystnie jest w zakresie od około 1 minuty do około 2 godzin.. Sposób według punktu 1, w którym temperatura w etapie c) jest docelową temperaturą formulacji matrycy o 1 przedłuŝonym uwalnianiu i w którym etap utwardzania rozpoczyna się, gdy temperatura formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu osiągnie wymienioną temperaturę i etap utwardzania kończy się bądź to gdy ogrzewanie zostanie zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu spadnie następnie poniŝej wymienionej temperatury o więcej niŝ C lub poniŝej około 62 C, w płaskim (plateau) profilu temperatury, bądź gdy temperatura formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu spadnie poniŝej wymienionej 2 temperatury w parabolicznym lub trójkątnym profilu temperatury. 21. Sposób według punktu 1, w którym temperatura w etapie c) jest docelową temperaturą mierzoną przy uŝyciu sondy temperatury i w którym etap utwardzania rozpoczyna się, gdy

288 temperatura mierzona przy uŝyciu sondy temperatury osiągnie wymienioną temperaturę i etap utwardzania kończy się bądź to gdy ogrzewanie zostanie zatrzymane lub co najmniej zmniejszone i temperatura mierzona przy uŝyciu sondy temperatury spadnie następnie poniŝej wymienionej temperatury o więcej niŝ C lub poniŝej około 62 C, w płaskim (plateau) profilu temperatury, bądź gdy temperatura mierzona przy uŝyciu sondy temperatury spadnie poniŝej wymienionej temperatury w parabolicznym lub trójkątnym profilu temperatury. 22. Sposób według punktu 21, w którym profil temperatury podczas etapu utwardzania wykazuje postać płaską i w którym wymieniona temperatura korzystnie wynosi co najmniej około 68 C i czas utwardzania korzystnie jest w zakresie od około 1 1 minut do około 2 godzin. 23. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 11 i od 1 do 22, w którym etap utwardzania c) odbywa się na złoŝu swobodnie pływających formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu. 24. Sposób według punktu 23, w którym utwardzanie odbywa się w misie do powlekania. 2. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 24, obejmujący kolejny etap powlekania utwardzonej formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu. 2 26. Sposób według punktu 2, obejmujący etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego tlenku polietylenu posiadającego, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000, i

289 (2) co najmniej jednego środka aktywnego, w celu utworzenia kompozycji; (b) kształtowania wymienionej kompozycji w celu utworzenia formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki poprzez bezpośrednią kompresję; (c) utwardzania wymienionej tabletki poprzez - poddawanie złoŝa swobodnie pływających tabletek temperaturze od około 62 C do około 90 C przez czas co najmniej około 1 minuty w misie do powlekania i - następnie ostudzenie złoŝa swobodnie przepływających tabletek do temperatury poniŝej około 0 C; i następnie (d) powlekania postaci dawkowania w wymienionej misie do powlekania. 1 27. Sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, obejmujący co najmniej etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego tlenku polietylenu posiadającego, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000, i (2) co najmniej jednego środka aktywnego, w celu utworzenia kompozycji; (b) kształtowania kompozycji w celu utworzenia formulacji 2 matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzania wymienionej formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu obejmującego co najmniej etap utwardzania, w którym wymieniony tlenek polietylenu co najmniej częściowo się topi.

290 28. Sposób według punktu 27, w którym w etapie b) kompozycja jest kształtowana w celu utworzenia formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki. 29. Sposób według punktu 28, w którym w etapie b) kompozycja jest kształtowana poprzez bezpośrednią kompresję wymienionej kompozycji. 30. Sposób według punktu 29, w którym co najmniej około %, co najmniej około 40% lub co najmniej około 7% tlenku polietylenu o duŝej masie cząsteczkowej topi się. 31. Sposób według punktu 30, w którym około 0% tlenku polietylenu o duŝej masie cząsteczkowej topi się. 32. Sposób według któregokolwiek z punktów od 27 do 31, w którym etap utwardzania c) odbywa się w piecu. 33. Sposób według któregokolwiek z punktów od 27 do 31, w 1 którym etap utwardzania c) odbywa się w konwekcyjnym urządzeniu do utwardzania. 34. Sposób według któregokolwiek z punktów od 27 do 31, w którym etap utwardzania c) odbywa się w złoŝu swobodnie pływających formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu. 3. Sposób według punktu 34, w którym utwardzanie odbywa się w misie do powlekania. 36. Sposób według któregokolwiek z punktów od 27 do 3, obejmujący kolejny etap powlekania utwardzonej formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu. 2 37. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 36, w którym środek aktywny jest analgetykiem opioidowym. 38. Sposób według punktu 37, w którym analgetyk opioidowy jest wybrany z grupy alfentanylu, allilprodyny, alfaprodyny, anilerydyny, benzylomorfiny, bezitramidu, buprenorfiny,

291 butorfanolu, klonitazenu, kodeiny, desomorfiny, dekstromoramidu, dezocyny, diampromidu,diamorfonu, dihydrokodeiny, dihydromorfiny, dimenoksadolu, dimepheptanolu, dimetylotiambutenu, maślanu dioksafetylu, dipipanonu, eptazocyny, etoheptazyny, etylometylotiambutenu, etylomorfiny, etonitazenu, etorfiny, dihydroetorfiny, fentanylu i pochodnych, hydrokodonu, hydromorfonu, hydroksypetydyny, izometadonu, ketobemidonu, leworfanolu, lewofenacylmorfanu, lofentanilu, meperydyny, meptazynolu, metazocyny, metadonu, metoponu, morfiny, myrofiny, narceiny, nikomorfiny, norleworfanolu, normetadonu, nalorfiny, nalbufenu, normorfiny, norpipanonu, opium, oksykodonu, oksymorfonu, papaweretum, pentazocyny, fenadoksonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenoperidyny, piminodyny, 1 piritramidu, profeptazyny, promedolu, properydyny, propoksyfenu, sufentanilu, tilidyny, tramadolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów solwatów, i mieszanin dowolnych z powyŝszych. 39. Sposób według punktu 37, w którym analgetyk opioidowy wybiera się z grupy kodeiny, morfiny, oksykodonu, hydrokodonu, hydromorfonu lub oksymorfonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, mieszanin dowolnych z powyŝszych. 40. Sposób według punktu 39, w którym analgetykiem 2 opioidowym jest chlorowodorek oksykodonu i postać dawkowania zawiera od około mg do około 00 mg chlorowodorku oksykodonu. 41. Sposób według punktu 40, w którym postać dawkowania zawiera mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4

292 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksykodonu. 42. Sposób według któregokolwiek z punktów od 39 do 41, w którym środkiem aktywnym jest chlorowodorek oksykodonu i chlorowodorek oksykodonu ma poziom 14-hydroksykodeinonu niŝszy niŝ około 2 ppm, korzystnie niŝszy niŝ około 1 ppm, niŝszy niŝ około ppm lub niŝszy niŝ około ppm. 43. Sposób według punktu 37, w którym analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek oksymorfonu i postać dawkowania zawiera od około 1 mg do około 00 mg chlorowodorku oksymorfonu. 44. Sposób według punktu 43, w którym postać dawkowania zawiera mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku 1 oksymorfonu. 4. Sposób według punktu 37, w którym analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek hydromorfonu i postać dawkowania zawiera od około 1 mg do około 0 mg chlorowodorku hydromorfonu. 46. Sposób według punktu 4, w którym postać dawkowania zawiera 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg lub 64 mg chlorowodorku hydromorfonu. 47. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 46, w którym co najmniej jeden tlenek polietylenu ma przybliŝoną 2 masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą od 00000 do 8000000. 48. Sposób według punktu 47, w którym co najmniej jeden tlenek polietylenu ma przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą 00000, 4000000,

293 7000000 lub 8000000. 49. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 48, w którym kompozycja zawiera ponadto co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą mniej niŝ 00000. 0. Sposób według punktu 49, w którym kompozycja zawiera ponadto co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą od 0000 do 900000. 1. Sposób według punktu 0, w którym kompozycja zawiera ponadto co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą 0000. 1 2. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 1, w którym całkowita zawartość tlenku polietylenu w kompozycji wynosi co najmniej około 80 % (wagowo). 3. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 2, w którym środkiem aktywnym jest chlorowodorek oksykodonu i całkowita zawartość chlorowodorku oksykodonu w kompozycji jest większa niŝ około % (wagowo). 4. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 3, w którym zawartość w kompozycji co najmniej jednego tlenku polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na 2 podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą mniej niŝ 00000, wynosi co najmniej około 80 % (wagowo).. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 4, w którym kompozycja zawiera co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na

294 podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000, i co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą mniej niŝ 00000, przy czym kompozycja zawiera co najmniej około % (wagowo) lub co najmniej około % (wagowo) tlenku polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, mniejszą niŝ 00000. 6. Sposób według punktu, w którym postać dawkowania jest poddawana temperaturze niŝszej niŝ około 80 C lub niŝszej niŝ około 77 C. 7. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 6, w którym etap utwardzania c) prowadzi do zmniejszenia gęstości formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu. 1 8. Sposób według punktu 7, w którym gęstość utwardzonej formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w porównaniu do gęstości nieutwardzonej formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zmniejsza się o co najmniej około 0,%, korzystnie o co najmniej około 0,7%. 9. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu uzyskiwana sposobem według któregokolwiek z punktów od 1 do 8. 60. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o 2 przedłuŝonym uwalnianiu zawierającą składnik aktywny w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po

29 spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ około 60 % grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której wymieniona spłaszczona tabletka lub spłaszczone poszczególne multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą aparatu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ około % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro niespłaszczonej tabletki odniesienia lub multicząstek odniesienia. 61. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 60, w której tabletka 1 lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ około 0 %, lub nie więcej niŝ około 40 %, lub nie więcej niŝ około 30 %, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16 % grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której wymieniona spłaszczona tabletka lub poszczególne multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml 2 symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ około % punktów lub nie więcej niŝ około 1 % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro

296 niespłaszczonej tabletki odniesienia lub multicząstek odniesienia. 62. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawierającą składnik aktywny w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ około 60 % grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której wymieniona spłaszczona tabletka lub spłaszczone poszczególne multicząstki i niespłaszczona tabletka odniesienia lub multicząstki odniesienia zapewniają 1 prędkość rozpuszczania in vitro, która w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, wynosi między a 40 % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny. 63. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 62, w której tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada 2 nie więcej niŝ około 0 %, lub nie więcej niŝ około 40 %, lub nie więcej niŝ około 30 %, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16 % grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której wymieniona spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki i

297 niespłaszczona tabletka odniesienia lub multicząstki odniesienia zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, która w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, wynosi między a 40 % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny lub wynosi między a % (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 0, godziny lub wynosi między a 18 % (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 0, godziny. 64. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawierającą składnik aktywny w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co 1 najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającego 40% etanolu w 37 C, charakteryzującą się 2 procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ około % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro pomierzonej w instrumencie USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów

298 (SGF) w 37 C bez etanolu, odpowiednio przy uŝyciu spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki odniesienia lub spłaszczonych lub niespłaszczonych multicząstek odniesienia. 6. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 64, w której tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ około 60 %, lub nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40 %, lub nie więcej niŝ około 30 %, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16 % grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub poszczególne multicząstki zapewniają prędkość 1 rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającego 40% etanolu w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ około % punktów lub nie więcej niŝ około 1 % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro pomierzonej w instrumencie USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C bez 2 etanolu, odpowiednio przy uŝyciu spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki odniesienia lub niespłaszczonych multicząstek odniesienia. 66. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o

299 przedłuŝonym uwalnianiu zawierającą składnik aktywny w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki i niespłaszczona tabletka odniesienia lub multicząstki odniesienia zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, która w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającego 40 % lub 0 % etanolu w 37 C, 1 wynosi między a 40 % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny. 67. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 66, w której tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40 %, lub nie więcej niŝ około 30 %, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16 % grubości tabletki lub poszczególnej 2 multicząstki przed spłaszczeniem, i w której spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub poszczególne multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, która w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów

300 (SGF) zawierającego 40 % lub 0 % etanolu w 37 C, wynosi między a 40 % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny lub wynosi między a 30 % (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 0, godziny lub wynosi między a % (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 0, godziny lub wynosi między a 18 % (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 0, godziny. 68. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę 1 cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden składnik aktywny wybrany spośród analgetyków opioidowych; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 80 % (wagowo) tlenku polietylenu. 69. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 68, w której analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek oksykodonu lub chlorowodorek hydromorfonu i kompozycja zawiera ponad % (wagowo) chlorowodorku oksykodonu lub chlorowodorku hydromorfonu. 2 70. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 68, w której kompozycja zawiera co najmniej około 80 % (wagowo) tlenku polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000.

301 71. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) mg chlorowodorku oksykodonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 8 % (wagowo) tlenku polietylenu. 72. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o 1 przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) 1 mg lub mg chlorowodorku oksykodonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 80 % (wagowo) tlenku polietylenu. 73. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o 2 przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę

302 cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) 40 mg chlorowodorku oksykodonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 6 % (wagowo) tlenku polietylenu. 74. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) 60 mg lub 80 mg chlorowodorku oksykodonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 60 % (wagowo) 1 tlenku polietylenu. 7. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) 8 mg chlorowodorku hydromorfonu; i 2 w której kompozycja zawiera co najmniej około 94 % (wagowo) tlenku polietylenu. 76. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o

303 przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) 12 mg chlorowodorku hydromorfonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 92 % (wagowo) tlenku polietylenu. 77. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na 1 podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) 32 mg chlorowodorku hydromorfonu; i w której kompozycja zawiera co najmniej około 90 % (wagowo) tlenku polietylenu. 78. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej: 2 (1) co najmniej jeden środek aktywny wybrany spośród analgetyków opioidowych; (2) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i

304 (3) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową mniejszą niŝ 00000. 79. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 78, w której kompozycja zawiera co najmniej około 80 % (wagowo) tlenku polietylenu. 80. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 78, w której kompozycja zawiera co najmniej: 1. 1 do 30 % (wagowo) tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000; i 6 do 80 % (wagowo) tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, mniejszą niŝ 00000; lub 1 2. co najmniej około % (wagowo) lub co najmniej około 30 % (wagowo) lub co najmniej około 0 % (wagowo) tlenku polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000. 81. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej 2 (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 800000; i (2) co najmniej jeden środek aktywny wybrany spośród analgetyków opioidowych; i

30 w której kompozycja zawiera co najmniej około 80 % (wagowo) tlenku polietylenu. 82. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 81, w której kompozycja zawiera co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 900000. 83. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów od 9 do 82, w której gęstość formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu jest równa lub mniejsza niŝ około 1, g/cm3, korzystnie równa lub mniejsza niŝ około 1,19 g/cm3. 84. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o 1 przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden środek aktywny; i w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, po poddaniu badaniu metodą wciskania wgłębnika posiada siłę pękania wynoszącą co najmniej około 1 N. 2 8. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej:

306 (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden środek aktywny; i w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, po poddaniu badaniu metodą wciskania wgłębnika posiada dcisków, posiada odległość głębokości penetracji do pęknięcia wynoszącą co najmniej około 1,0 mm. 86. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów 84 i 8, w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu ma siłę pękania wynoszącą co najmniej około 1 N, co najmniej około 130 N lub co najmniej około 140 N i/lub odległość 1 głębokości penetracji do pęknięcia wynoszącą co najmniej około 1,2 mm, korzystnie co najmniej około 1,4 mm, co najmniej około 1, mm lub co najmniej około 1,6 mm. 87. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów 84 i 8, w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu posiada odporność na pracę bez rozkruszania wynoszącą co najmniej około 0,06 J. 88. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o 2 przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów 60, 62, 64, 66, 68, 71-78, 81, 84 i 8, w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu po przechowywaniu w 2 C i 60 % wilgotności względnej (RH) przez co najmniej 1 miesiąc zapewnia prędkość rozpuszczania,

307 w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 1, 4 i 12 godzinach rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ około 1 % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro formulacji odniesienia przed przechowywaniem. 89. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 88, w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu była przechowywana w 40 C i 7 % wilgotności względnej (RH). 90. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów 60, 62, 64, 66, 68, 71-78, 81, 84 i 8, 1 w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu po przechowywaniu w 2 C i 60 % wilgotności względnej (RH) przez co najmniej 1 miesiąc zawiera ilość co najmniej jednego składnika aktywnego w % (wagowo) względem wartości z etykiety składnika aktywnego dla formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, która odbiega o nie więcej niŝ około % punktów od odpowiadającej ilości składnika aktywnego w % (wagowo) względem warości z etykiety składnika aktywnego dla formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu formulacji odniesienia przed przechowywaniem. 2 91. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 90, w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu była przechowywana w 40 C i 7 % wilgotności względnej (RH). 92. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o

308 przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów 60, 62, 64, 66, 68, 71-78, 81, 84 i 8, w której dawka zapewnia prędkość rozpuszczania, która w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, wynosi między 12, a % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 1 godzinie, między 2 a 6 % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 2 godzinach, między 4 a 8 % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 4 godzinach i między a 9 % (wagowo) środka aktywnego uwolnionego po 6 godzinach. 93. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów 60, 62, 64, 66, 68, 71-78, 81, 84 i 8, 1 w której środkiem aktywnym jest chlorowodorek oksykodonu i w której postać dawkowania podczas testowania w klinicznym badaniu porównawczym, jest biorównowaŝna produktowi handlowemu OxyContinTM. 94. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów 60, 62, 64, 66, 68, 71-78, 81, 84 i 8, w której środkiem aktywnym jest chlorowodorek oksykodonu i w której postać dawkowania zawierająca mg chlorowodorku oksykodonu, gdy testowana w klinicznym badaniu porównawczym, 2 jest biorównowaŝna tabletce odniesienia zawierającej mg chlorowodorku oksykodonu w formulacji matrycy zawierającej: a) Chlorowodorek oksykodonu:,0 mg/tabletkę b) Laktozę (wysuszoną rozpryskowo): 69,2 mg/tabletkę c) Powidon:,0 mg/tabletkę

309 d) Eudragit RS 30D (stały):,0 mg/tabletkę e) Triacetin : 2,0 mg/tabletkę f) Alkohol stearylowy: 2,0 mg/tabletkę (g) Talk: 2, mg/tabletkę h) Stearynian Magnezu: 1,2 mg/tabletkę; i w której tabletkę odniesienia wytwarza się za pomocą następujących etapów: 1. Eudragit RS 30D i Triacetin łączy się przepuszczając przez sito o oczku 60, i miesza z niewielkim ścinaniem przez w przybliŝeniu minut lub aŝ do zaobserwowania jednorodnego rozproszenia. 2. Oksykodon HCl, laktozę i powidon umieszcza się w misie granulatora/suszarki na złoŝu fluidalnym (FBD), i zawiesinę rozpyla się na proszku w złoŝu fluidalnym. 1 3. Po rozpyleniu, granulat przepuszcza się jeśli jest to konieczne przez sito #12 w celu rozbicia grud. 4. Suchy granulat umieszcza się w mieszalniku.. W międzyczasie, wymaganą ilość alkoholu stearylowego topi się w temperaturze około 70 C. 6. Stopiony alkohol stearylowy włącza się do granulatu podczas mieszania. 7. Woskowany granulat przenosi się do granulatora/suszarki na złoŝu fluidalnym lub na tacki i pozostawia do ostudzenia do temperatury pokojowej lub niŝszej. 2 8. Schłodzony granulat przepuszcza się następnie przez sito #12. 9. Woskowany granulat umieszcza się w mieszalniku/mieszarce i smaruje wymaganymi ilościami talku i stearynianu magnezu przez w przybliŝeniu 3 minuty.

3. Granulat kompresuje się w 12 mg tabletki w odpowiedniej maszynie do tabletkowania. 9. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktów od 84 do 94, w której kompozycja zawiera co najmniej około 80 % (wagowo) tlenku polietylenu. 96. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 9, w której kompozycja zawiera co najmniej około 80 % (wagowo) tlenku polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000. 97. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów od 60 do 96, w którym środek aktywny jest analgetykiem opioidowym. 98. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według 1 punktu 97, w której analgetyk opioidowy jest wybrany z grupy alfentanylu, allilprodyny, alfaprodyny, anilerydyny, benzylomorfiny, bezitramidu, buprenorfiny, butorfanolu, klonitazenu, kodeiny, desomorfiny, dekstromoramidu, dezocyny, diampromidu, diamorfonu, dihydrokodeiny, dihydromorfiny, dimenoksadolu, dimepheptanolu, dimetylotiambutenu, maślanu dioksafetylu, dipipanonu, eptazocyny, etoheptazyny, etylometylotiambutenu, etylomorfiny, etonitazenu, etorfiny, dihydroetorfiny, fentanylu i pochodnych, hydrokodonu, hydromorfonu, hydroksypetydyny, izometadonu, ketobemidonu, 2 leworfanolu, lewofenacylmorfanu, lofentanilu, meperydyny, meptazynolu, metazocyny, metadonu, metoponu, morfiny, myrofiny, narceiny, nikomorfiny, norleworfanolu, normetadonu, nalorfiny, nalbufenu, normorfiny, norpipanonu, opium, oksykodonu, oksymorfonu, papaweretum, pentazocyny,

311 fenadoksonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenoperidyny, piminodyny, piritramidu, profeptazyny, promedolu, properydyny, propoksyfenu, sufentanilu, tilidyny, tramadolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, i mieszanin dowolnych z powyŝszych. 99. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 97, w której analgetyk opioidowy wybiera się z grupy kodeiny, morfiny, oksykodonu, hydrokodonu, hydromorfonu lub oksymorfonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, mieszanin dowolnych z powyŝszych. 0. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 98, w której analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek oksykodonu i postać dawkowania zawiera od około mg do około 00 mg chlorowodorku oksykodonu. 1 1. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 0, w której postać dawkowania zawiera mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksykodonu. 2. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 97, w której analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek oksykodonu posiadający poziom 14- hydroksykodeinonu niŝszy niŝ około 2 ppm, korzystnie niŝszy niŝ około 1 ppm, niŝszy niŝ około ppm lub niŝszy niŝ około ppm. 2 3. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 97, w której analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek oksymorfonu i postać dawkowania zawiera od około 1 mg do około 00 mg chlorowodorku oksymorfonu. 4. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według

312 punktu 3, w której postać dawkowania zawiera mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksymorfonu.. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 97, w której analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek hydromorfonu i postać dawkowania zawiera od około 1 mg do około 0 mg chlorowodorku hydromorfonu. 6. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu, w której postać dawkowania zawiera 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg lub 64 mg chlorowodorku hydromorfonu. 7. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów od 60 do 6, która jest w postaci tabletki utworzonej poprzez bezpośrednią kompresję kompozycji 1 i jest utwardzana co najmniej poprzez poddanie wymienionej tabletki temperaturze wynoszącej co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C przez okres co najmniej 1 minuty, korzystnie co najmniej około minut lub co najmniej około 1 minut. 8. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów od 60 do 7, która jest w postaci tabletki i która jest powleczona warstwą sproszkowanego tlenku polietylenu w celu utworzenia tabletki, która posiada tabletkę rdzeniową i warstwę tlenku polietylenu otaczającą 2 tabletkę rdzeniową. 9. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów od 60 do 7, która jest w postaci piętrowej dwu- lub wielowarstwowej tabletki, w której jedna z warstw zawiera formulację o przedłuŝonym

313 uwalnianiu i jedna z pozostałych warstw zawiera formulację o natychmiastowym uwalnianiu. 1. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 9, w której formulacja o przedłuŝonym uwalnianiu i formulacja o natychmiastowym uwalnianiu zawierają ten sam lub róŝne środki aktywne. 111. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 9, w której formulacja o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera analgetyk opioidowy i formulacja o natychmiastowym uwalnianiu zawiera analgetyk nieopioidowy. 112. Sposób leczenia, w którym postać dawkowania według któregokolwiek z punktów od 60 do 111 jest podawana w celu leczenia bólu wymagającemu tego pacjentowi, przy czym postać dawkowania zawiera analgetyk opioidowy. 1 113. Zastosowanie postaci dawkowania według któregokolwiek z punktów od 60 do 111 do wytwarzania leku do leczenia bólu, w którym postać dawkowania zawiera analgetyk opioidowy. 114. Zastosowanie tlenku polietylenu o duŝej masie cząsteczkowej, który posiada masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000, jako materiał tworzący matrycę w wytwarzaniu stałej doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierającej składnik aktywny wybrany spośród opioidów do nadawania stałej doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu 2 odporności na ekstrakcję alkoholem. 11. Sposób wytwarzania stałej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu, obejmujący co najmniej etapy: (a) łączenia co najmniej

314 (1) co najmniej jednego tlenku polietylenu posiadającego, na podstawie pomiarów reologicznych, masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) co najmniej jednego środka aktywnego, w celu utworzenia kompozycji; (b) kształtowania kompozycji w celu utworzenia formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu; i (c) utwardzania formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu obejmującego co najmniej jeden etap utwardzania poddający formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu temperaturze, która jest co najmniej temperaturą mięknienia wymienionego tlenku polietylenu przez czas wynoszący co najmniej minut. 116. Sposób według punktu 11, w którym kompozycja jest 1 kształtowana w celu utworzenia formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki. 117. Sposób według punktu 116, w którym kompozycja jest kształtowana poprzez bezpośrednią kompresję wymienionej kompozycji. 118. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 117, w którym w etapie c) formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej 60 C. 119. Sposób według punktu 118, w którym formulacja matrycy 2 o przedłuŝonym uwalnianiu jest poddawana temperaturze od 6 C do 90 C. 1. Sposób według punktu 118, w którym formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej około 60 C lub od 6 C do 90 C przez czas

31 wynoszący co najmniej 1 minut lub co najmniej 30 minut. 121. Sposób według punktu 118, w którym postać dawkowania poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej 60 C lub od 6 C do 8 C przez czas wynoszący co najmniej 60 minut, co najmniej 7 minut, co najmniej 90 minut lub przez 1 minut. 122. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 121, w którym formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w etapie c) poddaje się temperaturze wynoszącej co najmniej 60 C, lecz niŝszej niŝ 90 C lub niŝszej niŝ 80 C. 123. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 122, w którym etap utwardzania c) odbywa się w piecu. 124. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 122, w którym etap utwardzania c) odbywa się na złoŝu swobodnie pływających formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu. 1 12. Sposób według punktu 124, w którym utwardzanie odbywa się w misie do powlekania. 126. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 12, obejmujący kolejny etap powlekania utwardzonej formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu. 127. Sposób według punktu 126, obejmujący etapy: (a) łączenia co najmniej (1) co najmniej jednego tlenku polietylenu posiadającego, na podstawie pomiarów reologicznych, masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i 2 (2) co najmniej jednego środka aktywnego, do utworzenia kompozycji; (b) kształtowania wymienionej kompozycji w celu utworzenia formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki poprzez bezpośrednią kompresję;

316 (c) utwardzania wymienionej tabletki poprzez - poddawanie złoŝa swobodnie przepływających tabletek temperaturze od 70 C do 90 C przez czas co najmniej 30 minut w misie do powlekania i - następnie ostudzenie złoŝa swobodnie przepływających tabletek do temperatury poniŝej 0 C; i następnie (d) powlekania postaci dawkowania w wymienionej misie do powlekania. 128. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 127, w którym środek aktywny jest analgetykiem opioidowym. 129. Sposób według punktu 128, w którym analgetyk opioidowy jest wybrany z grupy alfentanylu, allilprodyny, alfaprodyny, anilerydyny, benzylomorfiny, bezitramidu, buprenorfiny, 1 butorfanolu, klonitazenu, kodeiny, desomorfiny, dekstromoramidu, dezocyny, diampromidu,diamorfonu, dihydrokodeiny, dihydromorfiny, dimenoksadolu, dimepheptanolu, dimetylotiambutenu, maślanu dioksafetylu, dipipanonu, eptazocyny, etoheptazyny, etylometylotiambutenu, etylomorfiny, etonitazenu, etorfiny, dihydroetorfiny, fentanylu i pochodnych, hydrokodonu, hydromorfonu, hydroksypetydyny, izometadonu, ketobemidonu, leworfanolu, lewofenacylmorfanu, lofentanilu, meperydyny, meptazynolu, metazocyny, metadonu, metoponu, morfiny, myrofiny, narceiny, 2 nikomorfiny, norleworfanolu, normetadonu, nalorfiny, nalbufenu, normorfiny, norpipanonu, opium, oksykodonu, oksymorfonu, papaweretum, pentazocyny, fenadoksonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenoperidyny, piminodyny, piritramidu, profeptazyny, promedolu, properydyny,

317 propoksyfenu, sufentanilu, tilidyny, tramadolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, i mieszanin dowolnych z powyŝszych. 130. Sposób według punktu 128, w którym analgetyk opioidowy wybiera się z grupy kodeiny, morfiny, oksykodonu, hydrokodonu, hydromorfonu lub oksymorfonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, mieszanin dowolnych z powyŝszych. 131. Sposób według punktu 128, w którym analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek oksykodonu i postać dawkowania zawiera od mg do 00 mg chlorowodorku oksykodonu. 132. Sposób według punktu 131, w którym postać dawkowania zawiera mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku 1 oksykodonu. 133. Sposób według punktu 128, w którym analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek oksymorfonu i postać dawkowania zawiera od 1 mg do 00 mg chlorowodorku oksymorfonu. 134. Sposób według punktu 133, w którym postać dawkowania zawiera mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg, lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksymorfonu. 13. Sposób według punktu 128, w którym analgetykiem opioidowym jest chlorowodorek hydromorfonu i postać 2 dawkowania zawiera od 1 mg do 0 mg chlorowodorku hydromorfonu. 136. Sposób według punktu 13, w którym postać dawkowania zawiera 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg lub 64 mg chlorowodorku hydromorfonu.

318 137. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 136, w którym co najmniej jeden tlenek polietylenu ma przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą od 00000 do 8000000. 138. Sposób według punktu 136, w którym co najmniej jeden tlenek polietylenu ma przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą 00000, 4000000, 7000000 lub 8000000. 139. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 138, w którym kompozycja zawiera ponadto co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą mniej niŝ 00000. 140. Sposób według punktu 139, w którym kompozycja zawiera 1 ponadto co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą od 0000 do 900000. 141. Sposób według punktu 139, w którym kompozycja zawiera ponadto co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą 0000. 142. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 141, w którym całkowita zawartość tlenku polietylenu w kompozycji wynosi co najmniej 80 % (wagowo). 2 143. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 142, w którym zawartość w kompozycji co najmniej jednego tlenku polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą mniej niŝ 00000, wynosi co najmniej 80 % (wagowo).

319 144. Sposób według któregokolwiek z punktów od 11 do 143, w którym kompozycja zawiera co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000, i co najmniej jeden tlenek polietylenu, posiadający przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą mniej niŝ 00000, przy czym kompozycja zawiera co najmniej % (wagowo) lub co najmniej % (wagowo) tlenku polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, mniejszą niŝ 00000. 14. Sposób według punktu 144, w którym postać dawkowania jest poddawana temperaturze niŝszej niŝ 80 C lub niŝszej niŝ 77 C. 1 146. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu uzyskiwana sposobem według któregokolwiek z punktów od 11 do 14. 147. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ 60 % grubości 2 tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której wymieniona spłaszczona tabletka lub spłaszczone poszczególne multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu

3 Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro niespłaszczonej tabletki odniesienia lub multicząstek odniesienia. 148. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 147, w której tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ 0 %, lub nie więcej niŝ 40 %, lub nie więcej niŝ 30 %, lub nie więcej niŝ %, lub nie więcej niŝ 16 % grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed 1 spłaszczeniem, i w której wymieniona spłaszczona tabletka lub poszczególne multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ % punktów lub nie więcej niŝ 1 % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro niespłaszczonej tabletki odniesienia lub multicząstek odniesienia. 2 149. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu w postaci tabletki lub multicząstek, w której tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się

321 grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ 60% grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub spłaszczone lub niespłaszczone multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającego 40% etanolu w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro pomierzonej w instrumencie USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 1 37 C bez etanolu, odpowiednio przy uŝyciu spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki odniesienia lub spłaszczonych lub niespłaszczonych multicząstek odniesienia.. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 149, w której tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez pękania, charakteryzując się grubością tabletki lub poszczególnej multicząstki po spłaszczeniu, która odpowiada nie więcej niŝ 60 %, lub nie więcej niŝ 0%, lub nie więcej niŝ 40 %, lub nie więcej niŝ 30 %, lub nie więcej niŝ %, 2 lub nie więcej niŝ 16 % grubości tabletki lub poszczególnej multicząstki przed spłaszczeniem, i w której spłaszczona lub niespłaszczona tabletka lub poszczególne multicząstki zapewniają prędkość rozpuszczania in vitro, w przypadku pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0

322 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) zawierającego 40% etanolu w 37 C, charakteryzującą się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 0, godziny rozpuszczania, która odbiega o nie więcej niŝ % punktów lub nie więcej niŝ 1 % punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro pomierzonej w instrumencie USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C bez etanolu, odpowiednio przy uŝyciu spłaszczonej i niespłaszczonej tabletki odniesienia lub multicząstek odniesienia. 11. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera 1 kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (2) co najmniej jeden środek aktywny; i w której kompozycja zawiera co najmniej 80 % (wagowo) tlenku polietylenu. 12. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 11, w której kompozycja zawiera co najmniej 80 % (wagowo) tlenku 2 polietylenu, posiadającego przybliŝoną masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000. 13. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o

323 przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej: (1) co najmniej jeden środek aktywny; (2) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; i (3) co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, masę cząsteczkową mniejszą niŝ 00000. 14. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 13, w której kompozycja zawiera co najmniej 80 % (wagowo) tlenku polietylenu. 1. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według 1 któregokolwiek z punktów od 11 do 14, która jest w postaci tabletki utworzonej poprzez bezpośrednią kompresję kompozycji i jest utwardzana co najmniej poprzez poddanie wymienionej tabletki temperaturze wynoszącej co najmniej 60 C przez okres co najmniej 1 minut. 16. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów od 146 do 1, która jest w postaci tabletki i która jest powleczona warstwą sproszkowanego tlenku polietylenu w celu utworzenia tabletki, która posiada tabletkę rdzeniową i warstwę tlenku polietylenu otaczającą 2 tabletkę rdzeniową. 17. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z punktów od 146 do 1, która jest w postaci układanej dwu lub wielowarstwowej tabletki, w której jedna z warstw zawiera formulację o przedłuŝonym

324 uwalnianiu i jedna z pozostałych warstw zawiera formulację o natychmiastowym uwalnianiu. 18. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 17, w której formulacja o przedłuŝonym uwalnianiu i formulacja o natychmiastowym uwalnianiu zawierają ten sam lub róŝne środki aktywne. 19. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według punktu 17, w której formulacja o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera analgetyk opioidowy i formulacja o natychmiastowym uwalnianiu zawiera analgetyk nieopioidowy. 160. Sposób leczenia, w którym postać dawkowania według któregokolwiek z punktów od 146 do 1 jest podawana w celu leczenia bólu wymagającemu tego pacjentowi, przy czym postać dawkowania zawiera analgetyk opioidowy. 1 161. Zastosowanie postaci dawkowania według któregokolwiek z punktów od 146 do 1 do wytwarzania leku do leczenia bólu, w którym postać dawkowania zawiera analgetyk opioidowy. 162. Zastosowanie tlenku polietylenu o duŝej masie cząsteczkowej, który posiada masę cząsteczkową, na podstawie pomiarów reologicznych, wynoszącą co najmniej 00000, jako materiał tworzący matrycę w wytwarzaniu stałej doustnej postaci dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierającej składnik aktywny wybrany spośród opioidów do nadawania stałej doustnej formie dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu 2 odporności na ekstrakcję alkoholem. 163. Sposób według któregokolwiek z punktów od 1 do 8 i od 11 do 14, w którym utwardzanie przeprowadza się pod ciśnieniem atmosferycznym. 164. Sposób według któregokolwiek z punktów 23, 24, 124 i

32 12, w którym stearynian magnezu dodaje się podczas lub po etapie utwardzania. 16. Tabletka farmaceutyczna w szczególności według poprzednich punktów posiadająca siłę pękania wynoszącą co najmniej 1 N, korzystnie 1 N, korzystniej 130 N, i jeszcze korzystniej 140 N, w przypadku poddania badaniu metodą wciskania wgłębnika. 166. Tabletka farmaceutyczna w szczególności według poprzednich punktów posiadająca odgległość głębokości penetracji do pęknięcia wynoszącą co najmniej 1,0 mm, korzystnie 1,2 mm, korzystniej 1,4 mm, i jeszcze korzystniej 1,6 mm, w przypadku poddania badania metodą wciskania wgłębnika. 167. Tabletka farmaceutyczna w szczególności według 1 poprzednich punktów, zdolna do stawiania oporu pracy wynoszącej co najmniej 0,06 J bez pękania. 168. Tabletka farmaceutyczna w szczególności według poprzednich punktów posiadająca (a) siłę pękania wynoszącą co najmniej 1 N, korzystnie 1 N, korzystniej 130 N, i jeszcze korzystniej 140 N, w przypadku poddania badaniu metodą wciskania wgłębnika; (b) odległość głębokości penetracji do pęknięcia wynoszącą co najmniej 1,0 mm, korzystnie 1,2 mm, korzystniej 1,4 mm, i jeszcze korzystniej 1,6 mm, w przypadku poddania badaniu metodą wciskania 2 wgłębnika; i (c) zdolność do stawiania oporu pracy co najmniej 0,06 J bez pękania. 169. Tabletka farmaceutyczna w szczególności według poprzednich punktów któregokolwiek z punktów 1-4, posiadająca gęstość mniejszą niŝ 1, g/cm3, korzystnie

mniejszą niŝ 1,19 g/cm3. 326

327 ZastrzeŜenia patentowe 1. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu zawierająca formulację matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu, przy czym formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera kompozycję zawierającą co najmniej jeden środek aktywny oraz co najmniej jeden tlenek polietylenu posiadający, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000; gdzie formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu jest utwardzana w temperaturze wynoszącej co najmniej około 60 C przez okres co najmniej 1 minuty, w postaci tabletki lub multicząstek, przy czym tabletka lub poszczególne multicząstki mogą być 1 co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, znamienna tym, Ŝe grubość tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu, odpowiada nie więcej niŝ około 60% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i przy czym ta spłaszczona tabletka lub spłaszczone multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (koszyk) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzuje się procentową ilością uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie 2 rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ około % punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multicząstek porównawczych. 2. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o

328 przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 1, w której tabletka lub multicząstki mogą być co najmniej spłaszczone bez rozkruszenia, znamienna tym, Ŝe grubość tabletki lub poszczególnych multicząstek po spłaszczeniu, odpowiada nie więcej niŝ około 0%, lub nie więcej niŝ około 40%, lub nie więcej niŝ około 30%, lub nie więcej niŝ około %, lub nie więcej niŝ około 16% grubości tabletki lub poszczególnych multicząstek przed spłaszczeniem, i w której ta spłaszczona tabletka lub multicząstki zapewniają szybkość rozpuszczania in-vitro, zmierzoną w USP Apparatus 1 (koszyk) przy 0 obrotach na minutę w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w temperaturze 37 C, charakteryzującą się procentową ilością uwalniania środka aktywnego po 0, godzinie rozpuszczania, która odchyla się nie więcej niŝ 1 około % punktów lub nie więcej niŝ około 1% punktów od odpowiedniej szybkości rozpuszczenia in-vitro niespłaszczonej tabletki porównawczej lub multicząstek porównawczych. 3. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 1 albo 2, w której gęstość formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu jest równa lub mniejsza niŝ około 1, g/cm3, korzystnie równa lub mniejsza niŝ około 1,19 g/cm3. 4. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 1, 2 w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu po przechowywaniu w 2 C i 60% wilgotności względnej (RH), korzystnie w 40 C i 7% wilgotności względnej (RH), przez co najmniej 1 miesiąc zapewnia prędkość rozpuszczania, podczas pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0

329 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego bez enzymów (SGF) w 37 C, charakteryzująca się procentową ilością środka aktywnego uwolnionego po 1, 4 i 12 godzinach rozpuszczania, która odchyla się o nie więcej niŝ około 1% punktów od odpowiadającej prędkości rozpuszczania in vitro formulacji odniesienia przed przechowywaniem.. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 1, w której formulacja matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu po przechowywaniu w 2 C i 60% wilgotności względnej (RH), korzystnie w 40 C i 7% wilgotności względnej (RH), przez co najmniej 1 miesiąc zawiera ilość co najmniej jednego środka aktywnego w % (wagowo) względem składnika aktywnego według deklaracji na etykiecie dla formulacji matrycy o przedłuŝonym 1 uwalnianiu, która odchyla się o nie więcej niŝ około % punktów od odpowiadającej ilości składnika aktywnego w % (wagowo) względem składnika aktywnego według deklaracji na etykiecie dla formulacji matrycy o przedłuŝonym uwalnianiu formulacji odniesienia przed przechowywaniem. 6. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 1, w której postać dawkowania zapewnia prędkość rozpuszczania, która podczas pomiaru za pomocą instrumentu USP 1 (koszyk) przy 0 obr./min. w 900 ml symulowanego płynu Ŝołądkowego 2 bez enzymów (SGF) w 37 C, wynosi między 12, a % (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 1 godzinie, między 2 a 6% (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 2 godzinach, między 4 a 8% (wagowo) składnika aktywnego uwolnionego po 4 godzinach i między a 9% (wagowo) składnika aktywnego

330 uwolnionego po 6 godzinach. 7. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 1, w której aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu i, w której postać dawkowania, gdy badana w porównawczych badaniach klinicznych, jest biorównowaŝna z dostępnym na rynku produktem OxyContin. 8. Stała doustna farmaceutyczna postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 1, w której aktywny środek stanowi chlorowodorek oksykodonu i w której postać dawkowania zawierająca mg chlorowodorku oksykodonu, badana w porównawczych badaniach klinicznych, jest biorównowaŝna z tabletką porównawczą zawierającą mg chlorowodorku oksykodonu w formulacji matrycy zawierającej: 1 a) chlorowodorek oksykodonu:,0 mg/tabletka b) laktozę (suszoną rozpyłowo): 69,2 mg/tabletka c) Powidon:,0 mg/tabletka d) Eudragit RS 30D (części stałe):,0 mg/tabletka e) Triacetin : 2,0 mg/tabletka f) alkohol stearylowy: 2,0 mg/tabletka g) talk: 2, mg/tabletka h) stearynian magnezu: 1,2 mg/tabletka; oraz, w której tabletkę porównawczą wytwarza się według etapów: 2 1.Eudragit RS 30D i Triacetin łączy się podczas przepuszczania przez sito o numerze oczka (mesh) 60, i miesza, stosując małą siłę ścinania przez w przybliŝeniu minut lub aŝ do zaobserwowania jednorodnej dyspersji.

331 2.Chlorowodorek oksykodonu, laktozę, i powidon umieszcza się w misie fluidyzacyjnego granulatora/suszarki (FBD), i zawiesinę rozpyla się na proszek w złoŝu fluidalnym. 3.Po zakończeniu opryskiwania, granulat, jeśli to konieczne, przepuszcza się przez sito o nr 12, w celu zmniejszenia wielkości grudek. 4.Suchy granulat umieszcza się w mieszalniku..jednocześnie, alkohol stearylowy w wymaganej ilości topi się w temperaturze około 70 C. 6.Stopiony alkohol stearynowy, mieszając, dodaje się do granulatu. 7.Woskowany granulat przenosi się do fluidyzacyjnego granulatora/suszarki lub na tacę i pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej lub niŝszej. 1 8.Ochłodzony granulat następnie przepuszcza się przez sito o nr 12. 9.Woskowany granulat umieszcza się w mikserze/mieszalniku i traktuje się talkiem i stearynianem magnezu w wymaganych ilościach przez około 3 minuty..granulat prasuje się na 12 mg tabletki za pomocą odpowiedniego urządzenia do tabletkowania. 9. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z zastrzeŝeń 1 do 8, w której kompozycja składa się z co najmniej około 80% (wagowo) tlenku 2 polietylenu, korzystnie co najmniej około 80% (wagowo) tlenku polietylenu posiadającego, na podstawie pomiarów reologicznych, przybliŝoną masę cząsteczkową wynoszącą co najmniej 00000.. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według

332 któregokolwiek z zastrzeŝeń 1 do 9, w której aktywny środek stanowi analgetyk opioidowy. 11. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz., w której analgetyk opioidowy jest wybrany z grupy alfentanylu, allilprodyny, alfaprodyny, anilerydyny, benzylomorfiny, bezitramidu, buprenorfiny, butorfanolu, klonitazenu, kodeiny, desomorfiny, dekstromoramidu, dezocyny, diampromidu, diamorfonu, dihydrokodeiny, dihydromorfiny, dimenoksadolu, dimepheptanolu, dimetylotiambutenu, maślanu dioksafetylu, dipipanonu, eptazocyny, etoheptazyny, etylometylotiambutenu, etylomorfiny, etonitazenu, etorfiny, dihydroetorfiny, fentanylu i pochodnych, hydrokodonu, hydromorfonu, hydroksypetydyny, izometadonu, ketobemidonu, leworfanolu, lewofenacylmorfanu, lofentanilu, meperydyny, 1 meptazynolu, metazocyny, metadonu, metoponu, morfiny, myrofiny, narceiny, nikomorfiny, norleworfanolu, normetadonu, nalorfiny, nalbufenu, normorfiny, norpipanonu, opium, oksykodonu, oksymorfonu, papaweretum, pentazocyny, fenadoksonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenoperidyny, piminodyny, piritramidu, profeptazyny, promedolu, properydyny, propoksyfenu, sufentanilu, tilidyny, tramadolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, mieszanin dowolnych z powyŝszych. 12. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według 2 zastrz., w której analgetyk opioidowy jest wybrany z grupy kodeiny, morfiny, oksykodonu, hydrokodonu, hydromorfonu, lub oksymorfonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, mieszanin dowolnych z powyŝszych. 13. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według

333 zastrz. 11, w której analgetyk opioidowy stanowi chlorowodorek oksykodonu i postać dawkowania zawiera od około mg do około 00 mg chlorowodorku oksykodonu, korzystnie mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksykodonu. 14. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz., w której analgetyk opioidowy stanowi chlorowodorek oksykodonu o poziomie 14-hydroksykodeinonu poniŝej około 2 ppm, korzystnie poniŝej około 1 ppm, poniŝej około ppm, lub poniŝej około ppm. 1. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz., w której analgetyk opioidowy stanowi chlorowodorek oksymorfonu i postać dawkowania zawiera od około 1 mg do około 00 mg chlorowodorku oksymorfonu, 1 korzystnie mg, 7, mg, mg, 1 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 4 mg, 60 mg lub 80 mg, 90 mg, 1 mg lub 160 mg chlorowodorku oksymorfonu. 16. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz., w której analgetyk opioidowy stanowi chlorowodorek hydromorfonu i postać dawkowania zawiera od około 1 mg do około 0 mg chlorowodorku hydromorfonu, korzystnie 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg, lub 64 mg chlorowodorku hydromorfonu. 17. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według 2 któregokolwiek z zastrzeŝeń 1 do 16, która jest w postaci tabletki utworzonej poprzez bezpośrednią kompresję kompozycji i jest utwardzana co najmniej poprzez poddanie wymienionej tabletki temperaturze wynoszącej co najmniej około 60 C lub co najmniej około 62 C przez okres czasu co najmniej 1

334 minuty, korzystnie co najmniej około minut lub co najmniej około 1 minut. 18. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z zastrzeŝeń 1 do 17, która jest w postaci tabletki i która jest powleczona warstwą sproszkowanego tlenku polietylenu w celu utworzenia tabletki, która posiada tabletkę rdzeniową i warstwę tlenku polietylenu otaczającą tabletkę rdzeniową. 19. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według któregokolwiek z zastrzeŝeń 1 do 17, która jest w postaci piętrowej dwu- lub wielowarstwowej tabletki, w której jedna z warstw zawiera formulację o przedłuŝonym uwalnianiu i jedna z pozostałych warstw zawiera formulację o natychmiastowym uwalnianiu. 1. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 19, w której formulacja o przedłuŝonym uwalnianiu i formulacja o natychmiastowym uwalnianiu zawierają ten sam lub róŝne środki aktywne. 21. Postać dawkowania o przedłuŝonym uwalnianiu według zastrz. 19, w której formulacja o przedłuŝonym uwalnianiu zawiera analgetyk opioidowy i formulacja o natychmiastowym uwalnianiu zawiera analgetyk nieopioidowy. 22. Zastosowanie postaci dawkowania według któregokolwiek z zastrzeŝeń 1 do 21 do wytwarzania leku do leczenia bólu, w 2 którym postać dawkowania zawiera analgetyk opioidowy. 23. Tabletka farmaceutyczna zwłaszcza według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, posiadająca siłę pękania wynoszącą co najmniej 1 N, korzystnie 1 N, korzystniej 130 N, i jeszcze korzystniej 140 N, podczas poddania badaniu metodą

33 wciskania wgłębnika. 24. Tabletka farmaceutyczna zwłaszcza według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, posiadająca odległość głębokości penetracji do pęknięcia co najmniej 1,0 mm, korzystnie 1,2 mm, korzystniej 1,4 mm, i jeszcze korzystniej 1,6 mm, podczas poddania badaniu metodą wciskania wgłębnika. 2. Tabletka farmaceutyczna zwłaszcza według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, zdolna do stawiania oporu pracy co najmniej 0,06 J bez pękania. 26. Tabletka farmaceutyczna zwłaszcza według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, posiadająca (a) siłę pękania wynoszącą co najmniej 1 N, korzystnie 1 N, korzystniej 130 N, i jeszcze korzystniej 140 N, podczas poddania badaniu metodą wciskania wgłębnika; (b) odległość głębokości 1 penetracji do pęknięcia co najmniej 1,0 mm, korzystnie 1,2 mm, korzystniej 1,4 mm, i jeszcze korzystniej 1,6 mm, podczas poddania badaniu metodą wciskania wgłębnika; i (c) zdolność do stawiania oporu pracy co najmniej 0,06 J bez pękania. 27. Tabletka farmaceutyczna zwłaszcza według któregokolwiek z zastrzeŝeń 23 do 26, posiadająca gęstość mniejszą niŝ 1, g/cm3, korzystnie mniejszą niŝ 1,19 g/cm3.

336 Fig. 1 Fig. 2

337 Fig. 3 Fig. 4

338 Fig. Fig. 6

339 Fig. 7 Fig. 8

340 Fig. 9

341 Utwardzanie według przykładu 13.1 Profil temperaturowy Fig. Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet set ustawiona temperatura powietrza na wlocie Actual faktyczna temperatura Probe temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy Exhaust temperatura powietrza na wylocie

342 Utwardzanie według przykładu 13.2 Profil temperaturowy Fig. 11 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet set ustawiona temperatura powietrza na wlocie Actual faktyczna temperatura Probe temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy Exhaust temperatura powietrza na wylocie

343 Utwardzanie według przykładu 13.3 Profil temperaturowy Fig. 12 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet set ustawiona temperatura powietrza na wlocie Actual faktyczna temperatura Probe temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy Exhaust temperatura powietrza na wylocie

344 Utwardzanie według przykładu 13.4 Profil temperaturowy Fig. 13 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet set ustawiona temperatura powietrza na wlocie Actual faktyczna temperatura Probe temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy Exhaust temperatura powietrza na wylocie

34 Utwardzanie według przykładu 13. Profil temperaturowy Fig. 14 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet set ustawiona temperatura powietrza na wlocie Actual faktyczna temperatura Probe temperatura zmierzona z zastosowaniem sondy Exhaust temperatura powietrza na wylocie

346 Utwardzanie według przykładu 14.1 Profil temperaturowy Fig. 1 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet temperatura powietrza na wlocie Exhaust set ustawiona temp. powietrza na wylocie Exhaust actual faktyczna temp. powietrza na wylocie

347 Utwardzanie według przykładu 14.2 Profil temperaturowy Fig. 16 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet temperatura powietrza na wlocie Exhaust set ustawiona temp. powietrza na wylocie Exhaust actual faktyczna temp. powietrza na wylocie

348 Utwardzanie według przykładu 14.3 Profil temperaturowy Fig. 17 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet temperatura powietrza na wlocie Exhaust set ustawiona temp. powietrza na wylocie Exhaust actual faktyczna temp. powietrza na wylocie

349 Utwardzanie według przykładu 14.4 Profil temperaturowy Fig. 18 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet temperatura powietrza na wlocie IR Gun temperatura zmierzona z zastosowaniem termometru na podczerwień typu pistoletowego Exhaust set ustawiona temp. powietrza na wylocie Exhaust actual faktyczna temp. powietrza na wylocie

30 Utwardzanie według przykładu 14. Profil temperaturowy Fig. 19 Temperature - temperatura Time (min) czas (minuty) Inlet temperatura powietrza na wlocie IR Gun temperatura zmierzona z zastosowaniem termometru na podczerwień typu pistoletowego Set ustawiona temp. powietrza na wylocie Actual faktyczna temp. powietrza na wylocie

31 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 13.1. Force siła Distance - odległość Fig.

32 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 13.2 Force siła Distance - odległość Fig. 21

33 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 13.3 Force siła Distance - odległość Fig. 22

34 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 13.4 Force siła Distance - odległość Fig. 23

3 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 13. Force siła Distance - odległość Fig. 24

36 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 17.1 Force siła Distance - odległość Fig. 2

37 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 18.2 Force siła Distance - odległość Fig. 26

38 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 14.1 Force siła Distance - odległość Fig. 27

39 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 14.2 Force siła Distance - odległość Fig. 28

360 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 14.3 Force siła Distance - odległość Fig. 29

361 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 14.4 Force siła Distance - odległość Fig. 30

362 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 14. Force siła Distance - odległość Fig. 31

363 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 16.1 Force siła Distance - odległość Fig. 32

364 Przykład Próba twardości metodą wciskania wgłębnika tabletki według przykładu 16.2 Force siła Distance - odległość Fig. 33

36 Przykład 21 Próba twardości metodą wciskania wgłębnika Porównanie OxyContinu 60 mg i tabletki według przykładu 16.1 Force siła Distance - odległość Example - przykład Fig. 34

366 Przykład 21 Próba twardości metodą wciskania wgłębnika Porównanie OxyContinu 80 mg i tabletki według przykładu 16.2 Force siła Distance - odległość Example - przykład Fig. 3

367 Skala liniowa Fig. 36 Concentration stęŝenie Time after dosing czas po podaniu Mean plasma oxycodone concentration versus time profile on linear scale. Population: full analysis (fed state) średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali liniowej. Populacja: pełna analiza (stan po posiłku)

368 Skala logarytmiczno-liniowa Fig. 37 Concentration stęŝenie Time after dosing czas po podaniu Mean plasma oxycodone concentration versus time profile on linear scale. Population: full analysis (fed state) średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali liniowej. Populacja: pełna analiza (stan po posiłku)

369 Skala liniowa Fig. 38 Concentration stęŝenie Time after dosing czas po podaniu Mean plasma oxycodone concentration versus time profile on linear scale. Population: full analysis (fed state) średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali liniowej. Populacja: pełna analiza (stan na czczo)

370 Skala logarytmiczno - liniowa Fig. 39 Mean plasma oxycodone concentration versus time profile on log-linear scale. Population: full analysis (fasted state) średnie stęŝenie oksykodonu w osoczu w zaleŝności od czasu w skali logarytmiczno-liniowej. Populacja: pełna analiza (stan na czczo)

371 Przykład 27: Reprezentatywne obrazy rozkruszonej tabletki Rozkruszony OxyContin ( mg) Rozkruszona tabletka według przykładu 7.2 Fig. 40 Przykład 27: Reprezentatywne obrazy zmielonych tabletek według przykładu 7.2 i OxyContinu mg przed i po 4 minutach rozpuszczenia Zmielony OxyContin ( mg) Zmielona tabletka według przykładu 7,2 1 Zmielony OxyContin ( mg) po 4 minutach rozpuszczenia Zmielona tabletka według przykładu 7,2 po 4 minutach rozpuszczenia Fig. 41