Vol. 5/2006 Nr 4(17) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Guz niezróżnicowany OUN wydzielający hcg jako przyczyna GnRH-niezależnego przedwczesnego dojrzewania płciowego i moczówki prostej u 7-letniego chłopca Suprasellar germ cell tumor secreting hcg as a cause Gn-RH-independent precocious puberty and diabetes insipidus in a 7-years-old boy Teresa Żak, Anna Noczyńska Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego AM we Wrocławiu Adres do korespondencji: Teresa Żak, Katedra ii Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej, ul. Wrońskiego 13 c, 50-736 Wrocław, e-mail: teresaz@ak.am.wroc.pl Słowa kluczowe: germinoma, przedwczesne dojrzewanie, β- hcg Key words: germinoma, sexual precocity, β - hcg STRESZCZENIE/ABSTRACT Przedstawiamy przypadek 7- letniego chłopca z GnRH niezależnym izoseksualnym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym i moczówką prostą w przebiegu germinalnego guza śródsiodłowego, wydzielającego hcg. W wywiadzie: od 6 miesięcy u chłopca pojawiły się cechy przedwczesnego dojrzewania płciowego w postaci powiększenia prącia, owłosienia łonowego, mutacji głosu, a ponadto poliuria oraz zwiększone pragnienie (wypijał ponad 4 l płynów/dobę). Badanie fizykalne: wzrost 135 cm (90 c), waga 30,5 kg (75 90 c), powiększenie prącia, owłosienie łonowe (odpowiadającego stadium III według Tannera), jądra obustronnie o objętości 3 ml, wyraźna mutacja głosu. Badania dodatkowe: ciężary właściwe moczu 1003, 1004, 1005, osmolarność moczu 143 mosm/kg H 2 O, osmolarność surowicy: 286 mosm/kg H 2 O, LH 0,65 miu/ml, FSH < 0,1 miu/ml, PRL 53 ng/ml, ACTH 11,8 pg/ml, TTE 11,2 ng/ml, DHEA-s < 15,0 µg/dl, 17-OHP 2,7 ng/ml, β-hcg 259 miu/ml (n: 0,0 1,1 miu/ml), AFP 1,85 ng/ml, wiek szkieletowy: 13 lat. Badanie MR głowy wykazało duży guz okolicy siodłowo-nadsiodłowej, o średnicy 1 x 1,5 cm, w całości wypełniający siodełko tureckie. Wynik biopsji: guz zarodkowy wydzielający hcg. Po czterech cyklach chemioterapii kontrolne badanie MR wykazało całkowitą regresję guza, a β-hcg jest obecnie nieoznaczalne. We are presenting a 7-year-old boy with GnRH- independent sexual precocity and diabetes insipidus cansed by the suprasellar hcg-secreting tumor. Medical history: for 6 months signs of puberty such as penis enlargment, pubic hair and voice break and additionally big thirst (4 liters of liquid daily) have occurred. Physical examination: height 135 cm (90 c), weight 30.5 kg (75 90 c), penis enlargment, pubic hair (III o according to Tanner), volume of 67
Praca kazuistyczna testicles bilaterally about 3 ml, voice break. Additional findingsinvestigations: urine specific gravidity 1003, 1004, 1005, osmolarity of urine 143 mosm/kg H 2 O, osmolarity of serum 286 mosm/kg H 2 O, LH 0.65 miu/ml, FSH < 0.1 miu/ml, PRL 53 ng/ml, ACTH 11.8 pg/ml, TTE 11.2 ng/ml, DHEA-s < 15.0 µg/dl, 17-OHP 2.7 ng/ml, β- hcg 259 miu/ml (n: 0.0 1.1 miu/ml), AFP 1.85 ng/ml, skeletal age: 13 years. MR of head has shown a big tumor of sella turcica (diameter 1 x 1.5 cm). Biopsy result: germinoma secreting hcg. After 4 cycles of chemiotherapy the tumor disappeared and β- hcg is at present undetectable. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;4(17):67-71 Wstęp Do guzów wydzielających gonadotropinę kosmówkową (hcg) należą: hepatoblastoma, teratoma, polyembrioma klatki piersiowej, seminoma, guzy OUN (germinoma i chorioepithelioma). Guzy te wywołują u chłopców Gn-RH niezależne przedwczesne dojrzewanie płciowe, a u dziewcząt mogą pozostać długo nierozpoznane, ponieważ pęcherzyki jajników dziecięcych nie reagują lub reagują tylko nieznacznie na działanie hcg [1]. Pierwszymi objawami guza mózgu u dziewcząt są objawy uciskowe OUN (bóle głowy, zaburzenia ruchowe gałek ocznych) lub Gn- RH zależne przedwczesne dojrzewanie płciowe [2]. U chłopców przedwczesne dojrzewanie płciowe może wystąpić na skutek stymulacji komórek Leydiga do produkcji testosteronu przez hcg. Również autonomiczne wydzielanie androgenów przez guzy zlokalizowane w jądrach lub w nadnerczach, aktywna mutacja receptora dla LH ( testotoksykoza) oraz leczenie preparatami androgenów może indukować przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców [3, 4]. Guzy hormonalnie czynne mogą być zlokalizowane w obrębie mózgowia, ale także w jajnikach, jądrach, śródpiersiu i przestrzeni zaotrzewnowej [3, 5 7]. Guzom zlokalizowanym śródsiodłowo często towarzyszy moczówka prosta [8]. Badanie fizykalne: wzrost 135 cm 90 centyl, masa ciała 30,5 kg 75 90 centyl, powiększenie prącia, pubrche III stadium według Tannera, jądra obustronnie o objętości ok. 3 ml (ryc. 1), wyraźna mutacja głosu. Opis przypadku i omówienie wyników Pacjent E.P. ur. 13.02.1998 r., nr hist. chor. 798/ 05. Dziecko z CII, PII, przedwczesnego (37 hbd), siłami natury z masą ciała 3340 g, długością 56 cm, 10 pkt. Apgar. Do Poradni Endokrynologicznej zgłosił się w dniu 08.08.2005 r. z rozpoznaniem przedwczesnego dojrzewania płciowego. Wywiad: od około 6 miesięcy obserwowano powiększenie prącia, owłosienie łonowe, mutację głosu, wzmożone pragnienie wypijał ok. 4 l płynów /dobę, częstomocz i wielomocz. Badania wykonane przed przyjęciem do kliniki: wiek kostny zgodny z kalendarzowym, FSH <0,10 miu/ml, LH 0,56 miu/ml; TTE 864,0 ng/dl, c. wł. moczu <1005. Przy przyjęciu stan ogólny chłopca był dobry. Rycina 1. Pacjent lat 7,5 z Gn-RH-niezależnym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym Figure 1. A patient aged 7,5 with Gn-RH-independent precocious puberty Badania laboratoryjne: OB 13 po 1 godz, CRP 11,9 mg/l (0 10 mg/l), Hb 11,5 g%, c. wł. moczu 1003, 1004, 1005, osmolarność moczu 143 mosm/ kg H 2 O (n: 260 1300 mosm/kg H 2 O). Osmolarność surowicy 286 mosm/kg H 2 O (n: 250 370 mosm/ kgh 2 0) LH 0,65 miu/ml (n: 0,7 3,8 miu/,l); FSH <0,1 miu/ml (n: 0,1 1,9); PRL 53 ng/ml (n: 0,6 2,9 ng/ml), ACTH 11,8 pg/ml (n: 0 46 pg/ml), TTE 11,2 ng/ml (n: 0 10 ng/ml); DHEAs < 15,0 ug/dl (n: 50 560 ug/dl), 17-OHP 2,7 ng/ml (n: 059 5,0 68
Żak T. i inni Guz niezróżnicowany OUN wydzielający hcg jako przyczyna GnRH-niezależnego przedwczesnego dojrzewania płciowego... ng/ml), TSH 2,32 uiu/ml (n: 0,35 5,6 uiu/ml), ft4 0,6 ng/dl (n: 0,65 2,3 ng/dl), ATPO < 10 IU/ml (n: 0 35 IU/ml), β-hcg 259 miu/ml (n: 0,0 1,1 miu/ ml), AFP 1,85 ng/ml (n: 0 10,0 mg/ml), CEA 0,6 ng/ml (n: < 4,6 ng/ml). Przeprowadzony u chłopca test odwodnieniowo-wazopresynowy potwierdził moczówkę prostą. Test z Decapeptylem: LH (miu/ml): 0 0,64; 30 87,9; 60 0,56; 120 0,6; FSH (miu/ml): 0 <0,1; 30 < 0,1; 60 < 0,1. Test z ACTH: 17-OHP (ng/ml): 0 2,6; 30 2,5; 60 3,2. Profil steroidowy moczu: znacznie zwiększona aktywność 5α-reduktazy, nietypowy metabolizm kortyzolu zmniejszone wydalanie THE, zwiększone wydalanie THF. Badania USG narządów jamy brzusznej, jąder, tarczycy były prawidłowe. Posiew moczu: Staphylococcus koagulazoujemny metycylinowrażliwy. Wiek kostny: 13 lat / kalendarzowy 7 lat i 6 miesięcy. Rtg klatki piersiowej: zagęszczenie pasmowate w prawym dolnym polu płucnym o charakterze zmian zapalnych. MR głowy: duży guz okolicy siodłowo-nadsiodłowej, który w płaszczyźnie czołowej przyjmuje kształt zbliżony do klepsydry. Jego część położona śródsiodłowo osiąga wymiary 1x1,5cm i w całości wypełnia siodełko tureckie. Część nadsiodłowa guza wykazuje średnicę 1cm i przylega górnym zarysem do podwzgórza i skrzyżowania wzrokowego. Ku dołowi masa guza nacieka stok na przestrzeni o średnicy ok. 1,5 cm i penetruje do sklepienia gardła. Lejek przysadki nie identyfikuje się wśród masy guza. Guz nie penetruje w kierunku tylnego dołu czaszki. Nie towarzyszy mu wodogłowie. Ze względu na zajęcie stoku i penetrację w kierunku sklepienia gardła obraz przemawia za craniopharyngeoma. Płyn i zgrubienia błony śluzowej w sitowiu i w zatoce klinowej przemawiają za aktywnym procesem zapalnym (ryc. 2). TK głowy: w badaniu TK widoczny jest wewnątrz i nadsiodłowo guz o wymiarach: 2,0 x 1,1 x 1,1 cm o podwyższonej gęstości przed podaniem kontrastu, po podaniu kontrastu ulega niejednorodnemu wzmocnieniu. Guz przemieszcza ku tyłowi skrzyżowanie wzrokowe. Lejek przysadki nie jest Rycina 2. Obraz MR germinoma wydzielającego hcg Figure 2. A MR image of germ cell tumor hcg secreting 69 Endokrynologia_17.indd 69 2007-01-02, 09:56
Praca kazuistyczna widoczny. Siodło tureckie wielkości i konfiguracji prawidłowej. Na dnie siodła widoczna przysadka mózgowa. Obraz TK może odpowiadać 1) germinoma 2) hamatroma 3) craniopharyngeoma. W leczeniu zastosowano Minirin, po którym objawy moczówki ustąpiły. Chłopca skierowano do Kliniki Onkologii CZD, gdzie zastosowano leczenie skojarzone (chemio- i radioterapię). Po pierwszym cyklu nastąpiła normalizacja stężenia β-hcg, zaś po czterech cyklach chemioterapii oraz napromienieniu okolicy siodełka tureckiego w kontrolnym badaniu MR i TK obserwowano całkowitą regresję guza, natomiast podjednostka β-hcg była nieoznaczalna. Dyskusja Pierwotne guzy OUN występują rzadko i stanowią ok. 2% nowotworów rozpoznawanych u osób poniżej 20 r.ż. [9]. Germinoma występuje z częstością 0,5%, najczęściej u dzieci i młodzieży niezależnie od płci. Przebieg kliniczny cechuje się trzema okresami: (a) wczesnym, manifestującym się bólami głowy oraz wymiotami, (b) pośrednim, w którym dominują porażenia mięśni ruchowych gałek ocznych oraz przedwczesne dojrzewanie płciowe oraz (c) późnym z objawami wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego [6]. Opisywane są przypadki guzów, w których dominującymi objawami były zaburzenia funkcji przedniego i tylnego płata przysadki mózgowej [9]. U prezentowanego pacjenta pierwszym objawem klinicznym była moczówka prosta, natomiast w kolejnych miesiącach dołączyło się bardzo szybko postępujące dojrzewanie płciowe, w którym dominowało powiększenie prącia i mutacja głosu. Takahashi i wsp. [6] oraz Hsiao [1] opisali guzy przysadki wydzielające β-hcg u 7-letnich chłopców, u których objawy kliniczne były podobne do objawów stwierdzanych u prezentowanego pacjenta. Inni autorzy opisują guzy produkujące hcg zlokalizowane w śródpiersiu [7]. Markerami świadczącymi o obecności guza są: β-hcg oraz α-fetoproteina oznaczane w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Guzy wydzielające hcg są odpowiedzialne głównie za GnRH niezależne izoseksualne przedwczesne dojrzewanie płciowe. Ze względu na częstą lokalizację śródsiodłową pierwszymi objawami obecności guza mogą być moczówka prosta i niedobór wzrostu [5, 10, 11]. U dzieci, u których występują zaburzenia ze strony CUN, obowiązuje wykonanie badań obrazowych, a w przypadku stwierdzenia guza jego biopsja. W opisywanym przypadku wskazaniem do wykonania pełnej diagnostyki obrazowej był stan kliniczny oraz wysokie wartości β-hcg, oraz obraz kliniczny. Terapia germinoma najczęściej obejmuje kilka kursów chemioterapii oraz radioterapii. Takie postępowanie zawsze jest obowiązkowe przed leczeniem chirurgicznym, ponieważ jak podkreślają inni autorzy zapobiega to powstawaniu przerzutów, a nawet może spowodować całkowitą regresję guza, ustąpienie objawów moczówki prostej oraz zahamowanie cech dojrzewania płciowego [1, 8, 12, 13]. U prezentowanego pacjenta po zastosowaniu chemio- i radioterapii stężenie β-hcg wróciło do wartości prawidłowych, a wyniki badania TK mózgu wskazują na całkowitą regresję guza, natomiast chłopiec wymaga jeszcze podawania Minirinu w dawce zredukowanej z 2 tabletek do 1 4 tabletki na dobę. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Hsiao P.H.: Sexual precocity due to intracranial human chorionic gonadotropin-secreting tumor: report of a case. J. Formos. Med. Assoc., 1994:93, 346 348. [2] Metera M., Romer T.E.: GnRH niezależne przedwczesne dojrzewanie płciowe. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży (Romer TE, ed). Omnitech Press, Warszawa 1993, 124-129. [3] Schwabe J., Calaminus G., Vorhoff W. Et al.: Sexual precocity and reccurrent beta-human chorionic gonadotropin upsurges preceding the diagnosis of a malignant mediastinal germ-cell tumor in a 9-year-old boy. Ann. Oncol., 2002:13, 975 977. [4] Styne D.: Dojrzewanie. [w:] Endokrynologia ogólna i kliniczna. (Greenspan FS, ed). Wyd. Czelej Sp. z o.o., Lublin 2004, 606 616. [5] Pomerade R., Finidori J., Czernichow P. et al.: Germinoma in a boy with precocious puberty: evidence of hcg secretion by the tumoral cells. Child Brain, 1984:11, 298 303. [6] Takahashi H., Tokuda N., Kariya H.: Precocious puberty in a seven-years-old boy due to human chorionic gonadotropin producing pineal tumor detected by nuclear magnetic resonance computed tomographic scanning. Acta Paediatr. Jpn., 1990: 32, 88 93. [7] Derenoncourt A.N., Castro-Magana M., Jones K.L.: Mediastinal teratoma and precocious puberty in a boy with mosaic Klinefelter syndrome. Am. J. Med. Genet., 1995:55, 38 42. 70
Żak T. i inni Guz niezróżnicowany OUN wydzielający hcg jako przyczyna GnRH-niezależnego przedwczesnego dojrzewania płciowego... [8] Cho D.Y., Wang Y.C., Ho W.L.: Primary intrasellar mixed germ-cell tumor with precocious puberty and diabetes insipidus. Child Nerv. Syst., 1997:13, 42 46. [9] Diez B., Balmaceda C.. Matsutani M. et al.: Germ cell tumors of the CNS in children: recent adwances in therapy. Childs Nerv. Syst., 1999:15, 578 585. [10] Ghirardello S., Malattia C., Scagnelli P. et al.: Current perspective on the pathogenesis of central diabetes insipidus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2005:6, 631 645. [11] Starzyk J., Starzyk B., Bartnik-Mikuta A., Urbanowicz W., Dziatkowiak H.: Gonadotropin releasing hormone-independent precocious puberty in a 5-year old girl with suprasellar germ cell tumor secreting beta-hcg and alpha-fetoprotein. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001:14, 789 796. [12] Shinoda J., Sakai N., Yano H. et al.: Prognostic factors and therapeutic problems of primary intracranial choriocarcinoma / germ-cell tumors with high levels of hcg. J. Neurooncol., 2004:66, 225 240. [13] Bajpai A., Singhal T., Kabara M. et al.: CNS germinoma in a boy with simple virilizing 21-hydroxylase deficiency and precocious puberty. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2002:15, 335 337. 71