Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 5/2006 Nr 2(15) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Czy niehomogenna struktura jajników u dziewcząt z thelarche praecox (TP) jest czynnikiem ryzyka przedwczesnego dojrzewania prawdziwego? Are the girls with premature thelarhe (PT) and nonhomogeneous ovarian strukture in ultrasound at risk for precocious puberty? Agnieszka Zachurzok-Buczyńska, Aleksandra Januszek-Trzciąkowska, Ewa Małecka-Tendera Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach Adres do korespondencji: Agnieszka Zachurzok-Buczyńska, Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach Ligocie, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. Medyków 16, Katowice, tel. (32) ; fax (32) , agnieszkazachurzok@poczta.onet.pl Słowa kluczowe: dziewczęta, thelarche praecox, niehomogenna struktura jajników Key words: girls, precocious thelarche, nonhomogeneous ovarian structure STRESZCZENIE/ABSTRACT U 18 dziewcząt z TP i niehomogenną strukturą jajników zobrazowaną w badaniu USG (grupa badana) oraz u 51 dziewcząt z TP i homogenną strukturą jajników (grupa kontrolna) oznaczono podstawowe i stymulowane analogiem GnRH stężenia LH, FSH i estradiolu w surowicy krwi. W grupie badanej obserwowano istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej stosunek LH/FSH w 120 po stymulacji. Ponadto różnica stężeń estradiolu pomiędzy grupami miała tendencję do istotności statystycznej. U 7 dziewcząt z grupy badanej i 16 z grupy kontrolnej prześledzono przebieg dojrzewania płciowego oraz tempo wzrastania. Trzy dziewczęta z grupy badanej i 10 z grupy kontrolnej weszły w okres dojrzewania (2 3 stopień wg skali Tannera). U 3 dziewcząt z grupy badanej i 5 z grupy kontrolnej wystąpiła pierwsza miesiączka. U żadnej z obserwowanych dziewcząt nie stwierdzono wczesnego dojrzewania. Również różnica SDS wzrostu notowanego po okresie obserwacji pomiędzy grupami nie była statystycznie istotna. Stwierdzono, że tempo wzrastania oraz przebieg dojrzewania płciowego u dziewcząt z TP i niehomogenną strukturą jajników, pomimo ich bardziej dojrzałego wyglądu, nie odbiegają od obserwowanego u dziewcząt z TP i homogennymi jajnikami w badaniu USG. Endokrynol. Ped., 5/2006;2(15):17-21 In 18 girls with PT and nonhomogeneous ovarian structure in ultrasound (study group) and in 51 girls with PT with homogeneous ovaries (control group) basal and GnRH analog stimulated LH, FSH and estradiol levels were measured. LH/FSH ratio in 120 after stimulation was significantly higher in study group than in control group. Estradiol level was higher in study group than in control group with a tendency to statistical significance. 7 girls from study group and 16 from control group were followed up and their height and pubertal progression was recorded until the age in which normal Vol. 5/2006, Nr 2(15) 17

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;2(15):17-21 kontrolną stanowiło 51 dziewcząt z TP zdiagnozowanym pomiędzy 0,7 a 7,3 rokiem życia (średnia 1,9 ± 2,3 lat) oraz homogenną strukturą jajników. Różnica wieku chronologicznego pomiędzy grupą badaną a kontrolną nie była statystycznie istotna. Kryteriami włączenia do badania było stwierdzenie powiększenia jednego lub obu gruczołów piersiowych u dziewczynki poniżej ósmego roku życia (M 2 M 3 wg skali Tannera), brak innych klinicznych objawów przedwczesnego dojrzewania (obecności włosów łonowych, pachowych, krwawienia z dróg rodnych) czy przyspieszenia wieku kostnego powyżej dwu lat w porównaniu z wiekiem chronologicznym. U każdej z badanych dziewcząt wykluczono wpływ estrogenów egzogennych, guza wydzielającego estrogeny, a na podstawie testu z analogiem GnRH (Decapeptyl, Ferring) centralne przedwczesne dojrzewanie. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Śląskiej AM. Zgodę na badania uzyskano również od rodziców lub opiekunów prawnych dziewcząt. U dziewcząt przeprowadzono badanie fizykalne z oceną dojrzewania według Tannera oraz pomiarem wzrostu i masy ciała. Wiek kostny określono na podstawie zdjęcia dłoni i nadgarstka, ocenionego metodą Greulich-Pyle a. Wykonano USG miednicy małej metodą przez powłoki brzucha, posługując się głowicą konweksową 5 MHz. Określono strukturę jajników jako homogenną, gdy ich budowa była lita, lub jako niehomogenną, w przypadku stwierdzenia w ich obrębie obecności pęcherzyków. U wszystkich dziewcząt oznaczono podstawowe stężenia LH, FSH i estradiolu. Następnie wykonano test z analogiem GnRH (Decapeptyl, Ferring), podając go podskórnie w dawce 0,1 mg, i oznaczono stężenia LH i FSH 30, 60, 90 i 120 minut po stymulacji. Siedem dziewcząt z grupy badanej oraz szesnaście z grupy kontrolnej było obserwowanych średnio przez 8,4±1,0 lat (zakres 7,3 11,3 lat). Obecny wiek chronologiczny dziewcząt wynosi od 8 do 17 lat (średnia 11,5 ± 2,7 lat). Na podstawie danych uzyskanych z dokumentacji Przyszpitalnej Poradpuberty appears. Three girls from study group and 10 from control group entered spontaneous puberty (Tanner stage 2 3). In 3 girls from study group and 5 from control group menarche occurred and none of them had an early puberty. The difference of height SDS at the end of follow-up period between groups was statistically insignificant. It is concluded that despite of more mature ovarian appearance, growth and pubertal pattern in girls with PT and nonhomogeneous ovaries is no different from the girls with PT and homogeneous ovarian structure. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;2(15):17-21 Wstęp Przedwczesny rozwój gruczołów piersiowych (thelarche praecox, TP) jest uważany za łagodną, izolowaną formę przedwczesnego dojrzewania, pojawiającą się najczęściej u dziewcząt przed 2 3 rokiem życia [1]. Zazwyczaj traktowany jest jako proces samoograniczający się, wynikający z przemijającej niedojrzałości mechanizmów sprzężenia zwrotnego osi podwzgórze przysadka gonady [1 3]. Niektórzy autorzy jednak mówią o możliwości przejścia TP w centralne przedwczesne lub wczesne dojrzewanie, szczególnie gdy powiększenie gruczołów piersiowych pojawia się po drugim roku życia [1, 4 6]. Typowo w TP nie obserwuje się innych objawów dojrzewania płciowego ani przyspieszenia tempa wzrastania czy też wieku kostnego. Struktura jajników w badaniu ultrasonograficznym jest zazwyczaj homogenna, rzadziej pęcherzykowa z niewielką ilością pęcherzyków [1, 7]. Taki obraz jajników w dzieciństwie, przed wejściem w okres dojrzewania, jest uważany za prawidłowy [4, 8]. Objętość jajników u dziewcząt z TP jest podobna jak u zdrowych rówieśniczek, ale ich struktura wydaje się często bardziej zróżnicowana [7]. Obraz gonad w badaniu USG nie jest aż tak dojrzały, jak tuż przed wejściem w okres dojrzewania, kiedy jajniki przyjmują strukturę wielopęcherzykową [7]. Pojawiające się w obrębie jajników pęcherzyki mogą być jednak odpowiedzialne za zwiększoną syntezę estrogenów, które pobudzają rozwój gruczołów piersiowych. Celem pracy była ocena hormonalna dziewcząt z TP oraz niehomogenną strukturą jajników oraz prześledzenie ich tempa wzrastania i przebiegu dojrzewania płciowego. Pacjentki i metody Badaniem objęto 18 dziewcząt z TP zdiagnozowanym pomiędzy 0,75 a 7 rokiem życia (średnia 3,9 ± 2,1 lat) oraz niehomogenną strukturą jajników zobrazowaną w badaniu USG (grupa badana). Grupę 18

3 Zachurzok-Buczyńska A. i inni Czy niehomogenna struktura jajników u dziewcząt z thelarche praecox (TP) jest czynnikiem ryzyka... ni Endokrynologicznej oraz informacji podanych przez rodziców pacjentek prześledzono przebieg dojrzewania płciowego i tempo wzrastania. Analizę statystyczną przeprowadzono wykorzystując pakiet statystyczny CSS STATISTICA 5,0. Za wyniki statystycznie istotne przyjęto te, dla których wartość p była mniejsza od 0,05. Wyniki wzrostu pomiędzy grupami. Podstawowe stężenia LH, FSH oraz stosunek LH/FSH również nie różniły się istotnie pomiędzy grupami. Różnica stężeń estradiolu między grupą badaną a kontrolną miała jedynie tendencję do istotności statystycznej (0,034 ± 0,019 nmol/l vs. 0,026 ± 0,013 nmol/l; p = 0,06). W teście z analogiem GnRH stwierdzono w grupie badanej istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej stosunek stężeń LH/FSH w 120 po stymulacji (0,25 ± 0,15 vs. 0,16 ± 0,06; p = 0,04), nie obserwowano natomiast istotnej statystycznie różnicy w stymulowanych stężeniach LH i FSH (p>0,05). Spośród siedmiu dziewcząt z grupy badanej oraz szesnastu z grupy kontrolnej, obserwowanych średnio przez 8,4 ± 1,0 lat (zakres 7,3 11,3 lat), trzy Tabela I. Charakterystyka kliniczna i hormonalna dziewcząt z TP i niehomogenną strukturą jajników (grupa badana) i TP i homogennymi jajnikami w badaniu USG (grupa kontrolna) w momencie postawienia diagnozy Table I. Clinical and hormonal characteristics of girls with PT and nonhomogeneous ovarian structure (study group) and girls with PT and homogeneous ovaries (control group) at the diagnosis Grupa badana, n = 18 Grupa kontrolna, n = 51 p Wiek wystąpienia thelarche (lata) 3,0 ± 2,08 (0 6,5) 0,83 ± 2,46 (0 6,8) ns SDS wzrostu w momencie diagnozy 0,6 ± 1,38 ( 2,4 3) 0,66 ± 1,54 ( 2,3 5,5) ns LH 0 (IU/l) 0,83 ± 0,7 (0,06 2,2) 0,99 ± 0,54 (0 3,9) ns FSH 0 (IU/l) 3,4 ± 1,7 (0,41 8,08) 3,65 ± 1,3 (0,43 10,2) ns LH 120 (IU/l) 4,1 ± 2,9 (0,12 11,1) 3,76 ± 1,2 (0,72 15,0) ns FSH 120 (IU/l) 16,3 ± 7,1 (0,89 66,1) 24,5 ± 6,6 (3,8 56,6) ns LH/FSH 0 0,29 ± 0,29 (0,01 1,15) 0,2 ± 0,17 (0 1,4) ns LH/FSH 120 0,25 ± 0,15 (0,11 0,62) 0,16 ± 0,06 (0,16 0,64) 0,04 Estradiol (nmol/l) 0,034 ± 0,019 (0,01 0,075) 0,026 ± 0,013 (0 0,06) 0,063 LH 0, FSH 0 podstawowe stężenia gonadotropin; LH 120, FSH 120 stężenia gonadotropin po 120 minutach od stymulacji; LH/FSH 0 podstawowy stosunek stężeń LH do FSH; LH/FSH 120 stymulowany stosunek stężeń LH do FSH. Dane liczbowe zostały przedstawione jako miary tendencji centralnej±miary zmienności (średnia arytmetyczne±odchylenie standardowe dla rozkładów normalnych, mediana±połowa rozstępu międzykwartylowego dla rozkładów odbiegających od normalnego), w nawiasach podano zakres zmiennej. Charakterystykę dziewcząt z grupy badanej i kontrolnej w momencie postawienia diagnozy przedstawia tabela I. U 7 (39%) dziewcząt z grupy badanej TP było zdiagnozowane przed drugim rokiem życia, u pozostałych 11 (61%) po ukończeniu dwóch lat. W grupie kontrolnej natomiast TP było zdiagnozowane przed ukończeniem drugiego roku życia u 31 (61%) dziewcząt, po drugim roku u 20 (39%) dziewcząt. U 10 (56%) dziewcząt z TP i niehomogenną strukturą jajników i 32 (63%) dziewcząt z TP i jajnikami homogennymi powiększenie gruczołów piersiowych było obustronnie symetryczne. U jednej (5,6%) dziewczynki z grupy badanej i u siedmiu (14%) dziewcząt z grupy kontrolnej rozwój przynajmniej jednego gruczołu piersiowego został oceniony na M 3 w skali Tannera. Nie obserwowano istotnej statystycznie różnicy w SDS (43%) dziewczęta z TP i niehomogennymi jajnikami i dziesięć (63%) z TP i homogenną strukturą jajników weszło w 2 3 fazę dojrzewania wg skali Tannera. Natomiast cztery (57%) dziewczęta z grupy badanej i sześć (37%) z grupy kontrolnej nie rozpoczęło jeszcze dojrzewania. Poza dwoma (13%) dziewczętami z grupy kontrolnej, u których w siódmym roku życia pojawiło się pubarche, wszystkie pozostałe dziewczęta weszły w okres fizjologicznego dojrzewania po ukończeniu ósmego roku życia. U trzech (43%) dziewcząt z grupy badanej i pięciu (31%) z grupy kontrolnej wystąpiła pierw- 19

4 Praca oryginalna sza miesiączka. U żadnej z obserwowanych dziewcząt nie stwierdzono wczesnego dojrzewania, zdefiniowanego jako pojawienie się pierwszej miesiączki przed jedenastym rokiem życia [1]. Różnica SDS wzrostu notowanego po okresie obserwacji pomiędzy grupami nie była statystycznie istotna. Dyskusja Endokrynol. Ped., 5/2006;2(15):17-21 Jajniki są organami o strukturze podlegającej dynamicznym zmianom już od okresu niemowlęcego. Ilość podścieliska wzrasta w nich od urodzenia do osiągnięcia dojrzałości [4, 7, 9]. Uważa się również, że fizjologicznie już w okresie dzieciństwa grupy pęcherzyków mogą zacząć dojrzewać i gwałtownie wejść w fazę zanikową, co w USG daje obraz jajników ubogopęcherzykowych [7]. Zasadniczo rozwój komponenty pęcherzykowej jest zależny od wydzielania gonadotropin [4, 7]. Jednak bardzo wczesny etap rozwoju pęcherzyków jest niezależny od ich działania [10]. Pęcherzyki stają się wrażliwe na stymulację gonadotropinami, szczególnie FSH, gdy osiągają rozmiar 2 3 mm, ale dalszy ich rozwój odbywa się również pod wpływem innych czynników humoralnych wewnątrz i zewnątrzjajnikowych [9, 11]. Z pojawieniem się pulsacyjnego wydzielania LH i FSH na początku dojrzewania, jeszcze przed pojawieniem się wtórnych cech płciowych, struktura jajników staje się pęcherzykowa [7]. U dziewcząt z TP obserwuje się istotnie wyższe stężenie FSH aniżeli u ich rówieśniczek, dominujące nad stężeniem LH [12]. Można się więc spodziewać, że ta konstelacja hormonalna może wyindukować rozwój pojedynczych lub nawet kilku pęcherzyków w każdym jajniku [12]. Podobnie jak w centralnym dojrzewaniu płciowym, w TP istnieją cykle rozwoju i zaniku pęcherzyków jajnikowych zależne w pewnym stopniu od zmian stężenia FSH [10]. W naszych badaniach podstawowe i stymulowane stężenia gonadotropin nie różniły się istotnie u dziewcząt z TP i niehomogenną strukturą jajników w porównaniu z dziewczętami z TP i homogennymi jajnikami w badaniu USG. Croton i wsp. [10] również nie stwierdzili różnicy w stężeniu FSH między dziewczętami z TP oraz homogenną i pęcherzykową strukturą jajników. Natomiast obecność struktury pęcherzykowej jajników u dziewcząt z TP wiązała się z istotnie wyższym stymulowanym stosunkiem stężeń LH do FSH. FSH pobudza proliferację komórek ziarnistych oraz aktywność aromatazy jajnikowej enzymu odpowiedzialnego za aromatyzację powstałych pod wpływem LH prekursorów do estrogenów. Wyższy stymulowany stosunek stężeń LH/FSH może świadczyć o bardziej dojrzałym wzorcu wydzielania gonadotropin, prowadzącym do syntezy estrogenów z ich prekursorów. Wzrost pęcherzyków w jajnikach wiąże się z proliferacją komórek ziarnistych i syntezą inhibiny B i estrogenów [10]. Nawet u dziewcząt z TP i homogennymi jajnikami stężenie inhibiny B jest podwyższone, co może mieć znaczenie w rozwoju pęcherzyków [10]. U badanych przez nas dziewcząt z TP i jajnikami pęcherzykowymi stężenie estradiolu było wyższe niż u dziewcząt z TP i jajnikami homogennymi, choć różnica ta nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej, a miała jedynie ku niej tendencję. Obserwowana w TP synteza estrogenów może być odpowiedzialna za pobudzenie tkanki gruczołu piersiowego do rozwoju [12]. Można więc podejrzewać, że u dziewcząt z wyższym stężeniem estrogenów rozwój gruczołów piersiowych będzie bardziej zaawansowany. Mimo wyższego stężenia estradiolu u dziewcząt z TP i jajnikami niehomogennymi nie obserwowano u nich większego zaawansowania rozwoju gruczołów piersiowych w porównaniu z dziewczętami z TP i jajnikami homogennymi. Inni autorzy również nie stwierdzili korelacji pomiędzy stężeniem estradiolu a obecnością pęcherzyków w jajniku u dziewcząt z TP [13]. Chociaż TP jest uważane z proces samoograniczający się, Pasquino i wsp [5] stwierdzili u 14% dziewcząt z TP wystąpienie wczesnego lub przedwczesnego dojrzewania. U żadnej z obserwowanych przez nas dziewcząt z TP, zarówno z jajnikami homogennymi jak i pęcherzykowymi, nie stwierdziliśmy wczesnego lub przedwczesnego dojrzewania. Jedynie u dwóch dziewcząt z grupy kontrolnej około siudmego roku życia pojawiło się pubarche. U wszystkich dziewcząt, które weszły w okres dojrzewania, pojawiło się ono po ósmym roku życia, a pierwsza miesiączka po jedenastym roku życia. Również SDS wzrostu notowanego po okresie obserwacji nie różnił się istotnie pomiędzy grupami. Nasza praca wskazuje na to, że pęcherzykowa struktura jajników u dziewcząt z TP może wiązać się z istotnie wyższym stosunkiem LH/FSH po stymulacji analogiem GnRH, a nieco wyższe stężenie estradiolu może być związane z rozwojem pęcherzyków w obrębie gonad. Pomimo bardziej dojrzałego wyglądu struktury jajników u dziewcząt z TP i niehomogenną ich strukturą tempo wzrastania oraz przebieg dojrzewania płciowego nie odbiegają od obserwowanego u dziewcząt z TP i homogennymi jajnikami w badaniu USG. 20

5 Zachurzok-Buczyńska A. i inni Czy niehomogenna struktura jajników u dziewcząt z thelarche praecox (TP) jest czynnikiem ryzyka... PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Salardi S., Cacciari E., Mainetti B et al.: Outcome of premature thelarche: relation to puberty and final height. Arch. Dis. Child., 1998:79, [2] Van Winter J., Noller K., Zimmerman D., Melton L.: Natural history of premature thelarche in Olmsted County, Minnesota, 1940 to J. Pediatr., 1990,2, [3] Gajko-Metera M., Romer T.: Test stymulacji gonadortopin w różnicowaniu przedwczesnego dojrzewania płciowego. Pediatr. Pol., 1993:68, [4] Herter L., Golendziner E., Flores J. et al.: Ovarian and uterine findings in pelvic sonography. J. Ultrasound. Med., 2002:21, [5] Pasquino A., Pucarelli I., Passeri F. et al.: Progression of premature thelarche to central precocious puberty. J. Pediatr., 1995: 126, [6] Pasquino A., Tebaldi L., Cioschi L. et al.: Premature thelarche : a follow up study of 40 girls. Arch. Dis. Child., 1985:60, [7] Buzi F., Pilotta A., Dordoni D. et al.: Pelvic ultrasonography in normal girls and in girls with pubertal precocity. Acta Paediatr., 1998:87, [8] Garel L., Dubois J., Grignon A. et al.: US of the pediatric female pelvis: a clinical perspective. RadioGraphics, 2001:21, [9] Stanhope R., Brook C.: Thelarche variant: a new syndrome of precocious sexual maturation? Acta Endocrinol., 1990:123, [10] Crofton P., Evans N., Wardhaugh B. et al.: Evidence for increased ovarian follicular activity in girls with premature thelarche. Clin. Endocrinol., 2005:62, [11] Garibaldi L., Aceto T., Weber C., Pang S.: The relationship between luteinizing hormone and estradiol secretion in female precocious puberty: evaluation by sensitive gonadotropin assays and the leuprolide stimulation test. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, [12] Stanhope R., Abdulwahid N., Adams J., Brook C.: Studies of gonadotrophin pulsatility and pelvic ultrasound examinations distinguish between isolated premature thelarche and central precocious puberty. Eur. J. Pediatr., 1986:145, [13] Oeter-Klein K., Mericq V., Brown-Dawson J. et al.: Estrogen levels in girls with premature thelarche compared with normal prepubertal girls as determined by an ultrasensitive recombinant cell bioassay. J. Pediatr., 1999:134,