Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Robert Krysiak 1 Witold Szkróbka 1 Beata Kowalska 1,2 Bogusław Okopień 1 Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców Precocious puberty in boys 1 Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. Bolesław Okopień 2 Oddział Chorób Wewnętrznych Pododdział Endokrynologii Szpitala Wojewódzkiego w Opolu Kierownik: Lek. Elżbieta Łomna-Bogdanov Dodatkowe słowa kluczowe: przedwczesne dojrzewanie płciowe podział etiopatogeneza obraz kliniczny diagnostyka leczenie Additional key words: precocious puberty classification etiopathogenesis clinical picture diagnosis treatment Adres do korespondencji: Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. Medyków 18, Katowice, tel./fax , r.krysiak@interia.pl Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców jest definiowane jako początek pokwitania poniżej 9 roku życia. Jest dzielone na dwa główne typy: ośrodkowe przedwczesne dojrzewanie płciowe, które charakteryzuje przedwczesna aktywacja osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej, oraz obwodowe przedwczesne dojrzewanie płciowe, określane jako wcześniejszy rozwój płciowy w następstwie zwiększonej produkcji hormonów płciowych, niezależnej od wytwarzania gonadotropin. Chociaż przedwczesne dojrzewanie płciowe występuje częściej u dziewcząt, w przypadku chłopców jego obecność częściej kojarzy się z identyfikowalną chorobą organiczną ośrodkowego układu nerwowego, nadnerczy lub gonad. Postępowanie diagnostyczne powinno obejmować: szczegółowy wywiad, dokładne badanie fizykalne, ocenę stężenia hormonów przysadkowych i płciowych, określenie wieku kostnego oraz diagnostykę obrazową podwzgórza, przysadki, nadnerczy i jąder. Wskazania do leczenia zależą od typu przedwczesnego dojrzewania płciowego i szybkości jego progresji, wieku kostnego, przewidywanego wzrostu ostatecznego oraz oceny psychologicznej. Celem artykułu jest omówienie etiopatogenezy przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców oraz przedstawienie zaleceń dotyczących jego rozpoznawania, różnicowania i leczenia. Pojęcie przedwczesnego dojrzewania płciowego Choć przedwczesne dojrzewanie płciowe stanowi częstą, gdyż rozwijającą się u jednego dziecka na , jednostkę endokrynologiczną, jest ono problemem zdrowotnym 10-krotnie częściej dotykającym dziewcząt niż chłopców [1,2]. Fakt ten może tłumaczyć mniejsze zainteresowanie wielu autorów problematyką przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców. Trzeba jednak pamiętać, iż pomimo swojej rzadkości, wystąpienie przedwczesnego dojrzewania u chłopców jest związane ze znacznie większym niż u dziewcząt ryzykiem współistniejącej patologii [1]. Zgodnie z obecnie przyjmowanymi kryteriami warunkiem rozpoznania przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców jest wykazanie zwiększenia objętości jąder powyżej 4 ml (stadium G2 według Tannera) poniżej 9 roku życia, czemu zwykle towarzyszy długość Precocious puberty in boys is defined as the onset of puberty before the age of 9 years. It is divided into two categories: central precocious puberty, characterized by the premature activation of the hypothalamicpituitary-gonadal axis, and peripheral precocious puberty presents when premature sexual development is dependent on steroid production regardless of gonadotropin secretion. Although precocious puberty occurs more frequently in girls, in the case of boys it is more often associated with identifiable organic disorders of the central nervous system, adrenal glands or testes. The diagnosis should include detailed anamnesis and clinical examination, measurement of pituitary and sex hormones, assessment of bone age, and imaging of the hypothalamus, pituitary gland, adrenal glands and testes. Indications for treatment are based on the type of precocious puberty and its progression rate, advancement of bone age, predicted adult height and psychological evaluation. The purpose of this article was to discuss the etiopathogenesis of precocious puberty in boys and to provide the approach to its diagnosis, differentiation and treatment. jądra powyżej 2,5 cm [3,4]. Powszechnie wyróżnia się podział przedwczesnego dojrzewania płciowego na postać ośrodkową, określaną niekiedy nazwą gonadoliberynozależnej lub gonadotropinozależnej, oraz postać obwodową, określaną nazwą gonadoliberynoniezależnej, gonadotropinoniezależnej lub rzekomej. W przypadku pierwszej z nich dochodzi do przedwczesnej aktywacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, natomiast w drugiej wzrost androgenemii nie tylko nie jest związany z aktywacją powyższej osi, ale nawet wtórnie hamuje jej aktywność [5,6]. W niewyselekcjonowanej pod względem płci populacji postać ośrodkowa stanowi 80%, zaś obwodowa 20% przypadków przedwczesnego dojrzewania płciowego [6,7]. Wiek wystąpienia oraz szybkość progresji są zmienne i mają istotne znaczenie w określeniu podłoża przedwczesnego dojrzewania płciowego. Przegląd Lekarski 2014 / 71 /

2 Postać ośrodkowa przedwczesnego dojrzewania płciowego Hamartoma podwzgórza Hamartoma jest zmianą nienowotworową, którą w badaniu histopatologicznym charakteryzuje występowanie heterotopowej masy tkankowej. Pod względem budowy przypomina istotę szarą, zaś w jej skład wchodzą duże i małe neurony, częściowo wykazujące tendencję do skupiania się, ale częściowo rozproszone, zawierającą ponadto komórki glejowe (astrocyty, ependymocyty), przy czym elementy komórkowe hamartoma nie wykazują cech dysplazji [8,9]. Zmiana lokalizuje się w obrębie podwzgórza w obszarze pomiędzy szypułą przysadki a ciałami suteczkowatymi [10]. Ma najczęściej kształt owalny, zaś jej wielkość mieści się w przedziale 5-50 mm (najczęściej mm) [11]. W większości przypadków hamartoma nie wykazuje tendencji do powiększania swoich wymiarów i dlatego wzrost wielkości zmiany przemawia zwykle za innym jej charakterem [9,11]. Z anatomicznego punktu widzenia hamartoma może przylegać do dna trzeciej komory na wąskiej lub szerokiej podstawie, być połączona z podwzgórzem przez konary lub też wpuklać się do podwzgórza [9,11]. Częstość występowania hamartoma podwzgórza jest szacowana na 1-2 przypadki na osób, przy czym przyjmuje się, iż wyżej podana wartość może być zaniżona [10]. Istnieją nawet przypuszczenia, iż bardzo małe zmiany hamartomatyczne (o średnicy 0,5-1 mm), niepowodujące objawów klinicznych, są stwierdzane powszechnie (nawet u co 5 osoby) w badaniach autopsyjnych [11]. Choć przypadki hamartoma były opisywane u osób obu płci, częściej rozwijają się one u chłopców niż dziewcząt [12]. U większości pacjentów hamartoma jest zmianą izolowaną, jednak w nielicznych przypadkach współistnieje ona z innymi wykładnikami zespołu Pallistera- Halla, schorzenia o podłożu genetycznym, dziedziczącego się autosomalnie dominująco [10]. Przedwczesne dojrzewanie płciowe dotyczy połowy przypadków udokumentowanego hamartoma oraz jeszcze większego odsetka (powyżej 80%) tego guza, w przypadku wystąpienia jego manifestacji klinicznej [11,13]. Hamartoma jest odpowiedzialna za 14-36% wszystkich organicznych przyczyn przedwczesnego dojrzewania płciowego o charakterze ośrodkowym, co czyni ją najczęstszą przyczyną tej formy przedwczesnego pokwitania u chłopców [11]. Zwraca uwagę wczesny początek dojrzewania, który w 80% ma miejsce do końca 2 roku życia, a prawie zawsze poniżej 4 roku życia [14]. Pokwitanie jest więc w tych przypadkach znacznie wcześniejsze niż w postaciach idiopatycznych [15,16]. Dochodzi do równoległego powiększenia jąder i prącia oraz obniżenia tembru głosu, którym towarzyszy nadmierny szybki rozwój szkieletu, mięśni oraz pojawienie się owłosienia łonowego [11]. Postęp pokwitania jest znacznie szybszy niż w postaci idiopatycznej i większa jest różnica pomiędzy wiekiem metrykalnym a wiekiem kostnym [17]. Do rzadszych manifestacji endokrynologicznych obserwowanych w przypadku hamartoma podwzgórza należą: współistnienie hipogonadyzmu hipogonadotropowego z niedoborem hormonu wzrostu (growth hormone - GH), akromegalia, uwarunkowana nadmierną sekrecją somatoliberyny, oraz objawy podwzgórzycy [11]. Mogą one powodować rzadkie przypadki opóźnienia rozwoju płciowego lub osiągnięcie wyższego wzrostu ostatecznego [18]. Czynnikami zwiększającymi ryzyko przedwczesnego dojrzewania płciowe w przypadku hamartoma są: duże wymiary zmiany oraz kontakt z guza popielatym lub lejkiem, a także połączenie guza z podwzgórzem za pomocą konarów [16,19]. Przedwczesne dojrzewanie płciowe w przypadku hamartoma ma charakter ośrodkowy za czym przemawia obecność pulsacyjnego wzorca wydzielania LH, charakterystycznego dla okresu pokwitania, jak również pokwitaniowy wzorzec odpowiedzi LH na podanie gonadoliberyny, bądź jej analogu [18]. Przyczyna przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców z hamartoma jest najprawdopodobniej złożona. U części chorych może ono wynikać z obecności w obrębie guza komórek, będących ektopowym źródłem gonadoliberyny [18]. U innych stanowić ono może konsekwencję wytwarzania przez komórki glejowe (a być może również nerwowe) substancji aktywujących neurony produkujące gonadoliberynę w podwzgórzu, takich jak transformujący czynnik wzrostu-α [16,19]. Bierze się również pod uwagę aktywację komórek podwzgórza przez zmielinizowane włókna nerwowe, których ciała komórkowe zlokalizowane są w obrębie hamartoma lub też mechaniczny ucisk guza na podwzgórze [9]. Drugą charakterystyczną manifestacją kliniczną hamartoma jest obecność nietypowych objawów padaczkowych, o charakterze kilku- lub kilkunastosekundowych napadów śmiechu z niepamięcią wsteczną, które niejednokrotnie kojarzą się z rozszerzeniem źrenicy, zaczerwienienie twarzy, różnymi objawami motorycznymi i napadami przymusowego patrzenia się w stały punkt [10]. Zmiany elektroencefalograficzne są słabiej wyrażone niż w przypadku innych typów padaczki i często niecharakterystyczne [10]. Rzadziej hamartoma kojarzy się z obecnością innych postaci padaczki, takich jak napady krzyku, padaczka wtórnie uogólniona o charakterze zbliżonym do zespołu Lennox-Gastaut, napady atoniczne, napady toniczne, napady toniczno-kloniczne, atypowe napady nieświadomości, napady częściowe ruchowe proste oraz napady częściowe złożone [10,20]. Ryzyko napadów padaczkowych jest proporcjonalne do wielkości zmiany, występując głównie w zmianach o średnicy przekraczającej 10 mm [19]. Jak przemawiają za tym zestawienia zbiorcze prawdopodobieństwo napadów śmiechu u chłopców jest dwukrotne większe niż dziewcząt (u chłopców, u których wystąpiło przedwczesne dojrzewanie płciowe ocenia się je na 2/3) [16]. W przypadku obecności zespołu Pallistera-Halla, w którym to zespole hamartoma jest stwierdzana zawsze, obserwuje się ponadto obecność: wielopalczastości, hipoplazji przysadki i opuszek węchowych, przodomózgowia jednokomorowego, dysplazji paznokci, niewykształcenia odbytu oraz wad rozwojowych nagłośni i nerek [9,20]. W przypadku podejrzenia hamartoma kluczowe znaczenie przypada diagnostyce obrazowej (biopsja ze względu na lokalizację jest trudna do przeprowadzenia). Tym bardziej, iż w świetle dostępnych danych w takich przypadkach uzasadnione jest leczenie farmakologiczne analogami gonadoliberyny, co oznacza możliwość zrezygnowania z leczenia zabiegowego [10]. W badaniu rezonansu magnetycznego hamartoma jest zmianą zlokalizowaną w dnie komory trzeciej, pomiędzy guzem popielatym a ciałami suteczkowatymi. Intensywność sygnału w obrazach T1-zależnych jest zbliżona do intensywności sygnału istoty szarej, zaś w obrazach T2-zależnych jest ona zbliżona do intensywności sygnału istoty szarej lub nieco od niej większa [21]. Zmiana nie ulega wzmocnieniu po podaniu kontrastu [11]. Powiększanie się zmiany, jak również występowanie zwapnień, przestrzeni wypełnionych płynem, wzmocnienia kontrastowego oraz niejednorodnego obrazu zmiany sugeruje inne rozpoznanie [21]. Poza powyższymi objawami hamartoma znamiennie częściej kojarzy się z otyłością, zaburzeniami rozwoju intelektualnego, zaburzeniami behawioralnymi oraz zmianami pola widzenia [11]. Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego na tle innych zmian organicznych ośrodkowego układu nerwowego U chłopców schorzenia ośrodkowego układu nerwowego odpowiadają za 2/3 przypadków przedwczesnego dojrzewania pochodzenia ośrodkowego, w tym same zmiany ogniskowe za prawie 50% [13]. Dlatego w każdym przypadku przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców należy bezwzględnie wykluczyć obecność zmiany ekspansywnej w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Przypadki przedwczesnego dojrzewania opisywano na tle różnych nowotworów: czaszkogardlaka, glejaków (gwiaździak, wyściółczak, glejak nerwu wzrokowego), jak również guzów przysadki wydzielających gonadotropiny (gonadotropinoma) [17]. Ryzyko takiej zmiany jest szczególnie duże w przypadku początku dojrzewania poniżej 4 roku życia, przy dużej szybkości postępu dojrzewania oraz w przypadku obecności jakichkolwiek objawów klinicznych sugerujących istnienie procesu ekspansywnego w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [22]. Poza zmianami nowotworowymi przedwczesne dojrzewanie płciowe może być konsekwencją zmian zapalnych ośrodkowego układu nerwowego (w tym ropni), wodogłowia, zespołu pustego siodła, torbieli nadsiodłowych, torbieli pajęczynówki, innych przyczyn nadciśnienia śródczaszkowego, urazu, niedotlenienia (w tym okołoporodowego), przepukliny oponowo-rdzeniowej, dysplazji przegrodowo-ocznej, czy też krwawienie śródczaszkowego w okresie noworodkowym [9, 23, 24]. Z bliżej nieokreślonych względów ryzyko wystąpienia przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego jest również zwiększone w nerwiakowłókniakowatości typu I oraz zespole Williams- Beurena [25,26]. 550 R. Krysiak i wsp.

3 W przypadku guzów wydzielających gonadotropiny przedwczesne dojrzewanie płciowe stanowi konsekwencję sekrecji tych hormonów lub ich fragmentów wykazujących aktywność hormonalną [6]. W pozostałych przypadkach zmian ekspansywnych przedwczesne pokwitanie najprawdopodobniej wynika z ucisku lub nacieczenia przez proces nowotworowy komórek wydzielających gonadoliberynę, bądź też wytwarzania przez komórki guza substancji aktywujących neurony wydzielające gonadoliberynę [5,27]. Natomiast w przypadkach nienowotworowych jest ono najprawdopodobniej uwarunkowane niespecyficzną aktywacją otaczającej tkanki podwzgórza [17]. Przedwczesne dojrzewanie płciowe po radioterapii W przeciwieństwie do hamującego wpływu wysokich (powyżej 40 Gy) dawek radiacji na aktywność osi podwzgórze-przysadkagonady, w przypadku zastosowania mniejszych dawek może dochodzić, zwłaszcza w najmłodszych przedziałach wiekowych, do o podłożu ośrodkowym [28]. Rozwija się ono najczęściej w wyniku prewencyjnego napromieniowania mózgowia z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej oraz rzadziej w przypadku guzów litych. Przy dawkach poniżej 24 Gy przedwczesne dojrzewanie dotyczy głównie dziewcząt, jednak po zastosowaniu wyższych dawek nie stwierdza się różnic pomiędzy osobami obu płci [29]. Należy pamiętać, że przedpokwitaniowy wzrost szybkości wzrastania może u chłopców maskować objawy niedostatecznej sekrecji GH [30]. Patomechanizm tej postaci przedwczesnego pokwitania nie jest znany. Najprawdopodobniej jest on podobny do postulowanego w postaci idiopatycznej zaburzenia równowagi pomiędzy czynnikami pobudzającymi oraz hamującymi funkcję generatora pulsów endogennej gonadoliberyny [17]. Inne postacie przedwczesnego dojrzewania płciowego o charakterze ośrodkowym Wystąpienie przedwczesnego dojrzewania opisano w nielicznych przypadkach chłopców (znacznie częściej u dziewcząt) z krajów trzeciego świata, którzy zostali adoptowani przez rodziny z krajów rozwiniętych. Przypisuje się, iż w jego powstawaniu istotne znacznie odgrywać mogą: poprawa stanu odżywienia i normalizacja masy ciała, jak również uwarunkowania środowiskowe lub psychologiczne [15,31]. W pojedynczych przypadkach do przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców dochodziło również w wyniku chemioterapii lub leczenia chirurgicznego nowotworów ośrodkowego układu nerwowego [23]. Idiopatyczne przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego u chłopców, w których nie można ustalić czynnika etiologicznego, określane niekiedy nazwą idiopatycznego przedwczesnego dojrzewania płciowego, są znacznie rzadsze niż u dziewcząt i stwierdza się je u 10-50% chłopców z ośrodkową postacią przedwczesnego dojrzewania [1,27]. W etiologii idiopatycznej postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego o podłożu ośrodkowym postuluje się udział zwiększonej produkcji substancji endogennych pobudzających komórki wytwarzające gonadoliberynę, bądź też zmniejszenia sekrecji związków hamujących aktywność neuronów zawierających gonadoliberynę. Rolę takich związków spełniać mogą neuroprzekaźniki, czynniki wzrostowe, bądź też peptydy sygnałowe [5,6]. Do pierwszej grupy należą przede wszystkim: kisspeptyna, neuropeptyd Y, α-melanotropina, aminokwasy pobudzające (zwłaszcza glutaminian) oraz niektóre czynniki wzrostowe, szczególnie transformujący czynnik wzrostu-α, czynnik wzrostu fibroblastów, czy insulinopodobny czynnik wzrostu-1 [32]. Natomiast najważniejszymi czynnikami hamującymi sekrecję gonadoliberyny są: kwas γ-aminomasłowy, β-endorfiny oraz prolaktyna [32]. W ostatnich latach opisano ponadto pojedyncze przypadki ośrodkowego dojrzewania płciowego na tle aktywującej mutacji (R386P) receptora dla kisspeptyny - GPR54 [10]. W przypadku przedwczesnego dojrzewania płciowego o podłożu idiopatycznym rozwój jego dotyczy zwykle chłopców w wieku starszym niż w większości zmian organicznych, zaś postęp dojrzewania jest tylko nieznacznie przyspieszony [1]. Postać obwodowa przedwczesnego dojrzewania płciowego Rodzinne męskie przedwczesne dojrzewanie płciowe (testotoksykoza) Rzadką, ale bardzo charakterystyczną do chłopców, jednostką chorobową, której obecność doprowadza do wystąpienia o charakterze obwodowym jest tzw. rodzinne męskie przedwczesne dojrzewanie płciowe (familial male precocious puberty), inaczej nazywane testotoksykozą. U jego podłoża leży mutacja punktowa receptora genu receptora dla LH/β-gonadotropiny kosmówkowej, który jest obecny w rejonie p21 chromosomu 2. W wyniku mutacji dochodzi do konstytutywnej aktywacji białka Gsα i zwiększonej produkcji camp nawet w warunkach znikomych stężeń LH [33,34]. W skrajnych przypadkach aktywacja tego receptora nie wymaga obecności nawet śladowych stężeń tego hormonu [35]. Do występowania objawów klinicznych dochodzi u zdecydowanej większości, gdyż ponad 90%, chłopców z obecnością omówionej mutacji [34]. Pewnym paradoksem rodzinnego męskiego jest obecność jego manifestacji fenotypowej wyłącznie u chłopców pomimo autosomalnie dominującego charakteru dziedziczenia [36]. Przyczyna nieobecności manifestacji klinicznej u dziewcząt jest złożona i składa się na nią: śladowa ekspresję receptora dla LH/β-gonadotropiny kosmówkowej u dziewcząt przed pokwitaniem, zmniejszona aktywność liazy w komórkach ziarnistych, jak również degradujący wpływ temperatury jamy brzusznej na aktywność białek Gsα, pośredniczących w efektach pobudzenia tego receptora (temperatura w jamie brzusznej wynosi 37 0 C i jest o około 4 0 C wyższa niż w worku mosznowym) [36]. Rodzinne męskie przedwczesne dojrzewanie płciowe charakteryzuje się wczesnym początkiem występowania, najczęściej pomiędzy 2 a 4 rokiem życia [13]. Klinicznie u dotkniętych procesem chorobowym pacjentów dochodzi do wystąpienia przedwczesnego owłosienia płciowego oraz zwiększenia wymiarów prącia [35]. Choć również jądra ulegają zwykle niewielkiemu lub umiarkowanemu symetrycznemu powiększeniu, jednak jest ono stosunkowo niewielkie w stosunku do powiększenia prącia [2,36]. Powyższe objawy mogą być stwierdzane nawet w chwili urodzenia [37]. Konsekwencją konstytutywnej aktywacji receptora dla LH/β-gonadotropiny kosmówkowej jest obecność wykazywanego w badaniu biopsyjnym jąder rozrostu komórek Leydiga [37]. Niejednokrotnie stwierdza się ponadto cechy przedwczesnej spermatogenezy [35]. Chociaż u części osób dochodzi z czasem do rozwoju oligospermii, w większości przypadków płodność jest zachowana, co sprzyja przekazywaniu genów [36]. Choć we wczesnym dzieciństwie wzrost kostny jest przyspieszony, jednak wskutek przedwczesnego zarastania chrząstek stawowych wzrost końcowy jest mniejszy niż u osób zdrowych [2,34]. Za możliwą obecnością rodzinnego męskiego przedwczesnego dojrzewania płciowego przemawia dodatni wywiad, choć jego nieobecność nie wyklucza istnienia powyższej choroby z uwagi na możliwość występowania mutacji de novo [13,34]. Zespół McCune-Albrighta Zespół McCune-Albrighta cechuje obecność trzech objawów klinicznych: przebarwień skóry w postaci plam o zabarwieniu kawy z mlekiem (cafe au lait), włóknistej dysplazji kości oraz przedwczesnego dojrzewania płciowego o charakterze izoseksualnym [38]. Ocenia się, że schorzenie dotyka 1 osobę na [39]. W zdecydowanej większości przypadków u podłoża schorzenia leży substytucja argininy przez histydynę lub cysteinę w pozycji 201 genu GNAS-1 [40], obecnego na długim ramieniu chromosomu 20 i kodującego powstawanie heterotrimerycznego białka Gsα [5,41]. W konsekwencji mutacji dochodzi do przewlekłego utrzymywania się aktywnej konformacji niektórych receptorów oraz konstytutywnej aktywacji cyklazy adenylowej [38], akumulacji camp w komórkach, proliferacji komórkowej oraz zwiększenia aktywności różnych typów komórek [42]. Ponieważ mutacja dotyczy postzygotycznych komórek somatycznych i występuje po kilku-kilkunastu podziałach komórkowych, dlatego tylko pewna część komórek organizmu wykazuje zmiany genetyczne [43]. Tłumaczy to, dlaczego w poszczególnych narządach stwierdza się współistnienie (w różnych proporcjach) komórek niezmienionych i zmutowanych [41]. Powyższa mozaikowatość zmian wyjaśnia ponadto dużą różnorodność w występowaniu oraz nasileniu poszczególnych objawów klinicznych tego zespołu [44]. Chociaż przedwczesne dojrzewanie Przegląd Lekarski 2014 / 71 /

4 płciowe jest uważane za najczęstszą manifestację endokrynologiczną zespołu McCune-Albrighta, jednak zaledwie 10% osób, u których postawiono rozpoznanie tego zespołu to chłopcy [12,41]. U podłoża przedwczesnego dojrzewania leży aktywacja sygnalizacji receptora gonadotropinowego, pomimo bardzo niskich stężeń gonadotropin [45]. Większość opisanych danych przypadków przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców ma charakter doniesień kazuistycznych lub opisów niewielkiej serii pacjentów [40]. Wyniki tych badań wydają się jednak przemawiać za tym, iż w stosunku do dziewcząt przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców pojawia się w późniejszym wieku, zaś jego przebieg jest wolniejszy [46]. W badaniu fizykalnym zwraca uwagę powiększenie jąder, które najczęściej dotyczy obu jąder, a znacznie rzadziej jednego jądra, a także ich mikrokamica [46,47]. Natomiast w badaniu biopsyjnym zwraca uwagę hiperplazja komórek Sertoliego [46], spowodowana mutacją aktywującą allelu GNAS1 w tych komórkach [44]. Wbrew starszym opisom, obecnie coraz częściej stwierdza się również obecność hiperplazji komórek Leydiga, jednak pojawia się ona później niż rozrost komórek Sertoliego, gdyż w okresie pokwitania [38]. Jednostronnemu lub obustronnemu powiększeniu towarzyszy równolegle powiększenie prącia, pofałdowanie moszny, pojawienie się zapachu potu apokrynowego, owłosienia pachowego i łonowego oraz typowych reakcji seksualnych [39]. Spermatogeneza, choć ilościowo zaburzona, jest przeważnie zachowana [44]. Należy pamiętać, iż do przedwczesnego dojrzewania płciowego może nie dochodzić w przypadku współistniejącego nadmiaru prolaktyny [43]. U niektórych chorych szybkość wzrastania jest większa niż w innych postaciach przedwczesnego dojrzewania płciowego, zaś wzrost ostateczny może być prawidłowy. Dotyczy to chorych z współistniejącą nadmierną sekrecja GH [41]. Na drugim biegunie znajdują się pacjenci z obecnością rozległej dysplazji włóknistej kości lub wykładników zespołu Cushinga, u których wzrost ostateczny jest niski [48]. Zmiany skórne, stanowiące konsekwencję powiększenia melanosomów w skórze właściwej są zwykle obecne już w chwili urodzenia się lub wkrótce potem, zaś w analizach retrospektywnych są one uważane za najbardziej typową manifestację tego schorzenia [2,44]. Najczęstszymi miejscami występowania tych zmian są: czoło, szyja, górna część grzbietu, barki, górna część ramion, okolica lędźwiowo-krzyżowa oraz pośladki [7,13]. Mają one często charakter asymetryczny, kończąc się nagle w środkowej linii ciała [2]. Hiperpigmentacja wynika z powiększenia melanosomów w skórze właściwej, podczas gdy liczba i wielkość samych melanocytów jest prawidłowa [40]. Granice przebarwień skórnych są nieregularne (obraz wybrzeża Maine ) czy zmiany te różnią się od stwierdzanych w innym stanie sprzyjającym przedwczesnemu dojrzewaniu płciowemu - nerwiakowłókniakowatości (obraz wybrzeża Kalifornii ) [39]. Zmiany kostne ujawniają się najczęściej do 15 roku życia i lokalizują się zwykle w obrębie czaszki (najczęściej w podstawie czaszki) lub kończyn (głównie proksymalna część kości udowej) [39], rzadziej w miednicy [44]. Przyjmują charakter zmian ekspansywnych wyścielonych śródkostną, współistniejących ze ścieńczeniem warstwy korowej i radiologicznym obrazem matowego szkła [40]. Do najbardziej typowych objawów dysplazji włóknistej należą: obecność zmiany guzowatej, ból oraz - choć rzadziej - obecność złamania patologicznego, które najczęściej rozwija się pomiędzy 6 a 10 r.ż. [39]. U niewielkiego odsetka chorych (poniżej 4%) dochodzić może do rozwoju zmian złośliwych w kościach [43,44]. Poza powyższymi objawami do manifestacji klinicznych zespołu McCune-Albrighta należą: nadczynność tarczycy, akromegalia, hiperprolaktynemia, nerkowa utrata fosforanów w następstwie produkcji czynnika wzrostu fibroblastów-23, krzywica lub osteomalacja, zespół Cushinga w następstwie hiperplazji guzkowej oraz rzadko zmiany w innych narządach: kamica pęcherzyka żółciowego czy przerost serca [39,43]. Wrodzony przerost nadnerczy We wrodzonym przeroście nadnerczy, stanowiącym grupę schorzeń o dziedziczeniu autosomalnie recesywnym i uwarunkowanych zmniejszoną aktywnością jednego z enzymów uczestniczących w procesie biosyntezy kortyzolu, u podłoża przedwczesnego dojrzewania płciowego leży podwyższone stężenie androgenów nadnerczowych jako wynik stymulującego wpływu wysokich stężeń ACTH na czynność hormonalną warstwy siatkowatej kory nadnerczy [49]. Przyczyną przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców są dwa defekty enzymatyczne: niedobór 21-hydroksylazy oraz niedobór 11β-hydroksylazy, stanowiące odpowiednio ponad 90% oraz 5-8% wszystkich przypadków wrodzonego przerostu nadnerczy i uwarunkowane istnieniem mutacji odpowiednio w obrębie genu P450c21 oraz genu P450c11 [50]. Stopień niedoboru enzymatycznego determinuje ciężkość objawów klinicznych tego schorzenia oraz jego podział na postać klasyczną oraz postać nieklasyczną [51,52]. W przypadku niedoboru 21-hydroksylazy postać klasyczna jest dodatkowo dzielona na typ z utratą soli ( salt-wasting ) (75%) oraz typ związany z izolowaną wirylizacją ( simple virilization ) (25%) [50,51]. Warto pamiętać, iż wrodzony przerost nadnerczy na tle niedoboru 21-hydroksylazy jest uznawany za jedno z najczęstszych schorzeń uwarunkowanych genetycznie, gdyż postać klasyczna jest rozpoznawana u jednej osoby na , zaś w postać nieklasyczna nawet u 1% całkowitej populacji (choć te ostatnie dane te dotyczą głównie kobiet) [49]. W chwili urodzenia u chłopców (w przeciwieństwie do dziewczynek) z klasyczną postacią niedoboru 21-hydroksylazy nie obserwuje się widocznych objawów nadmiaru androgenów [50]. W przypadku niedoboru 21-hydroksylazy we wczesnym dzieciństwie mogą jednakże występować objawy niedoboru mineralokortykoidów, które nierozpoznane doprowadzić mogą do zgonu [16]. W późniejszym okresie dzieciństwa w wyniku utrzymującego się przewlekle nadmiaru androgenów dochodzi u chłopców do przyspieszenia dojrzewania kostnego i wystąpienia przedwczesnego izoseksualnego dojrzewania płciowego [50]. W badaniu fizykalnym zwracają uwagę cechy pokwitania, takie jak powiększenie prącia, dyskretna hiperpigmentacja narządów płciowych, rozwój gruczołów apokrynowych oraz pojawienie się owłosienia płciowego, podczas gdy objętość jąder nie ulega zwykle zwiększeniu [50]. W przypadku niedoboru 21-hydroksylazy ujawniać się mogą cechy niewydolności mineralokortykoidowej nadnerczy, natomiast w niedoborze 11β-hydroksylazy występować może nadciśnienie tętnicze, współistniejące z zasadowicą nieoddechową i hipokaliemią, sugerujące istnienie pierwotnego hiperaldosteronizmu, od którego różnią go obniżone stężenia aldosteronu [52]. Objawy nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy na tle niedoboru 21-hydroksylazy lub 11β-hydroksylazy są u chłopców mniej zaznaczone niż u dziewcząt i najczęściej manifestują się pod postacią przedwczesnego rozwoju owłosienie łonowego oraz przyspieszonego, lecz przedwcześnie zakończonego wzrostu [53]. Nowotwory nadnerczy W przeciwieństwie do rzadkiego występowania łagodnych gruczolaków, rak nadnerczy charakteryzuje się bimodalnym rozkładem, przy czym pierwszy szczyt jego występowania dotyczy wieku rozwojowego (poniżej 15 r.ż.) [54]. U podłoża przedwczesnego dojrzewania płciowego u chorych z gruczolakiem lub rakiem nadnerczy leży zwiększona sekrecja dehydroepiandrosteronu i androstendionu, które w tkankach obwodowych ulegają albo konwersji do testosteronu i dihydrotestosteronu, albo też dalszej aromatyzacji do estronu i estradiolu [55]. W pierwszym przypadku, mającym miejsce znacznie częściej, dojrzewanie płciowe u chłopców ma charakter izoseksualny, natomiast w drugim (rzadszym) jest ono heteroseksualne. Do tego ostatniego dochodzi również w stanach zwiększonej aktywności aromatazy w nadnerczach. O ile zwiększone powstawanie androgenów jest stwierdzane zarówno w gruczolakach, jak i rakach nadnerczy, wystąpienie u chłopców heteroseksualnej postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego, a zwłaszcza cech feminizacji jest niepokojące, gdyż sekrecja estrogenów przez nadnercza prawie zawsze przemawia za złośliwym charakterem zmiany [56]. Za rozpoznaniem guza nadnercza przemawia szybki postęp pokwitania, wyraźnie zaznaczone cechy androgenizacji oraz obecne u wieku pacjentów objawy współistniejącego zespołu Cushinga [54]. Rzadziej występuje feminizacja, bądź współistnienie androgenizacji i feminizacji [55]. W badaniach dodatkowych zwraca uwagę bardzo wyraźny wzrost stężenia siarczanu dehydroepiandrosteronu, podczas gdy stężenie testosteronu jest najczęściej umiarkowanie (rzadziej znacznie) podwyższone [57]. Podwyższone stężenia dehydroepiandrosteronu nie ulegają najczęściej normalizacji po podaniu deksametazonu, co przemawia za autonomicznym wydzielaniem androgenów nadnerczowych [54]. Zwraca ponadto uwagę zwiększone 552 R. Krysiak i wsp.

5 wydalanie 17-ketosteroidów z moczem [23], zaś w przypadku guzów feminizujących - zwiększone stężenie estrogenów [56]. W tomografii komputerowej i rezonansie magnetycznym stwierdza się obecność zmiany w nadnerczy, przy czym duże jej rozmiary i nieregularne kształty wskazują na możliwość występowania raka nadnerczy [54]. Należy wyraźnie podkreślić, iż w diagnostyce hormonalnie czynnych zmian rozrostowych nadnerczy (podobnie jak i jąder) przydatność oznaczeń hormonalnych jest ograniczona, z powodu dużej rzadkości występowania tych guzów (względem innych schorzeń doprowadzających do podobnych odchyleń hormonalnych) oraz ze względu na stosunkowo niewielką czułość i specyficzność obecnie stosowanych oznaczeń (wykrywają one zwykle zmiany zaawansowane) [56]. Nowotwory jąder Objawy przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców w rzadkich przypadkach stanowią konsekwencję guzów jądra. Możemy je podzielić na guzy wywodzące się ze sznurów płciowych i podścieliska (sex cord-stromal tumors), do których należą guzy z komórek Leydiga (leydigioma), guzy z komórek Sertoliego (sertolioma), oraz omówione w osobnym podrozdziale guzy zarodkowe. Guzy z komórek Leydiga stanowią zaledwie 1-3% wszystkich guzów jąder [13]. Około 10% z nich wykazuje cechy złośliwości [13]. Tylko u co 10 osoby z guzem z komórek Leydiga dochodzi do wystąpienia objawów klinicznych, przy czym średni wieku ujawnienia się przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców o tym podłożu to 7 lat [58]. Dojrzewanie to stanowi konsekwencję zwiększonego wydzielania androgenów, zwłaszcza testosteronu przez komórki guza [59]. U chorych z obecnością guzów z komórek Leydiga opisywano ponadto kazuistyczne przypadki heteroseksualnego dojrzewania płciowego, uwarunkowanego zwiększoną produkcją estrogenów przez nowotwór, bądź też zwiększoną aromatyzacją androgenów w tkankach obwodowych [60]. U niektórych chorych z guzami Leydiga stwierdza się obecność aktywującej mutacji receptora dla LH (Asp578His) [13]. Cechą charakterystyczną przedwczesnego dojrzewania płciowego o takiej etiologii jest jednostronne powiększenie jąder, współistniejące niejednokrotnie z obrzękiem dotkniętego procesem chorobowym jądra. Natomiast w następstwie spadku stężenia LH przeciwstronne jądro często ulega zanikowi [59]. Z racji niewielkich wymiarów tych nowotworów dużą wartość w ich rozpoznawaniu przypisuje się badaniu ultrasonograficznemu [60]. U młodych dorosłych dochodzić może do rozwoju ginekomastii [58]. Opisywano ponadto przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia obwodowego o charakterze heteroseksualnym w przypadku guzów z komórek Sertoliego współistniejących z zespołem Peutza-Jeghersa (bardzo rzadko izolowanych), najprawdopodobniej wskutek lokalnie zwiększonej aktywności aromatazy w obrębie samego guza [61]. Za rozpoznaniem guza jądra jako przyczyny przedwczesnego pokwitania przemawia wykazanie wysokiego stężenia testosteronu całkowitego i wolnego oraz bardzo niskiego stężenia gonadotropin [45]. W przypadku zwiększenia aktywności aromatazy zwraca uwagę podwyższone stężenie estrogenów [23]. Guzy zarodkowe Guzy zarodkowe (germ cell tumors) stanowią grupę nowotworów rozwijających się z komórek germinalnych. Wyróżniamy dwie podgrupy tych nowotworów. Pierwszą z nich stanowią rozrodczaki (germinoma), które dodatkowo dzieli się na czyste rozrodczaki oraz rozrodczaki z obecnością komórek olbrzymich syncytiotrofoblastu [62]. Rozrodczaki zlokalizowane w jądrze określa się często nazwą nasieniaków [63]. Drugą grupę nowotworów zarodkowych stanowią tzw. guzy nienasieniakowe, do których należą: rak zarodkowy, guz pęcherzyka żółtkowego, rak kosmówki, potworniak; jak również gorzej zdefiniowane wielozarodkowiak i rozrodczak zarodkowy (gonadoblastoma) [62]. Poza jądrami guzy zarodkowe mogą lokalizować się w śródpiersiu przednim (zwłaszcza grasicy), przestrzeni zaotrzewnowej, jak również w ośrodkowym układzie nerwowym (szyszynka, okolica nadsiodłowa) [63]. U podłoża postaci obwodowej leży zwiększone wytwarzanie przez guza β-gonadotropiny kosmówkowej, która wykazuje zdolność pobudzanie receptora dla LH/β-gonadotropiny kosmówkowej [64]. Ta postać dojrzewania płciowego występuje praktycznie wyłącznie u chłopców, zaś jej patogeneza jest zbliżona do patogenezy rodzinnego męskiego dojrzewania płciowego [63]. Relatywnie słaby rozwój jąder, typowy dla tych chorych, wynika z faktu, iż izolowana sekrecja β-gonadotropiny kosmówkowej doprowadza do hiperplazji komórek Leydiga, nie powodując równocześnie stymulacji komórek Sertoliego [63]. Ponieważ warunkiem wystąpienia postaci obwodowej przedwczesnego dojrzewania płciowego jest obecność podwyższonych stężeń β-gonadotropiny kosmówkowej, ta postać nie występuje w przypadku czystych rozrodczaków, może być jednak obecna w przypadku współwystępowania komórek olbrzymich syncytiotrofoblastu lub też w przebiegu guzów nienasieniakowych, takich jak rak kosmówki i niektóre potworniaki niedojrzałe, raki zarodkowe oraz rozrodczaki zarodkowe [64]. Podobny mechanizm odpowiada za przedwczesne dojrzewanie płciowe w przypadku obecności zmiany o morfologii hepatoblastoma [45]. Poza postacią obwodową guzy germinalne ośrodkowego układu nerwowego mogą powodować postać ośrodkową. Dochodzi do niej niezależnie ich budowy histopatologicznej, przy czym mechanizm jest taki sam jak w innych zmianach rozrostowych ośrodkowego układu nerwowego [63]. Wrodzona hipoplazja nadnerczy Przedwczesne izoseksualne dojrzewanie płciowe u chłopców było w pojedynczych przypadkach wynikiem wrodzonej hipoplazji nadnerczy, uwarunkowanej mutacją genu DAX-1 [10]. Przyjmuje się, iż bardzo wysokie u tych chorych stężenia ACTH wykazują zdolność pobudzania komórek Leydiga do produkcji testosteronu [13]. W takich przypadkach korzystny efekt wykazuje podawanie glukokortykoidów [65]. Należy podkreślić, iż znacznie częściej we wrodzonej hipoplazji nadnerczy dochodzi do opóźnionego dojrzewania płciowego w następstwie często obserwowanego u takich osób hipogonadyzmu hipogonadotropowego [65]. Zespół oporności na glukokortykosteroidy Opisano kazuistyczne przypadku izoseksualnego przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców z zespołem oporności na glukokortykoidy, u podłoża którego leżała częściowa niezdolność glukokortykoidów do wykazywania swojego działania w tkankach [66]. Konsekwencją upośledzonego działania glukokortykoidów jest wzrost sekrecji mineralokortykoidów oraz androgenów nadnerczowych, warunkujący objawy kliniczne [67]. Za takim podłożem przedwczesnego dojrzewania płciowego przemawia obecność u chorych nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii (jako wynik nadmiaru mineralokortykoidów) oraz przewlekłego osłabienia (w następstwie upośledzonego działania glukokortykoidów) [45]. W przypadkach nieleczonych u mężczyzn rozwijać się mogą zaburzenia spermatogenezy, a nawet niepłodność, jako wynik hamującego wpływu wysokich stężeń androgenów nadnerczowych na sekrecję FSH oraz stymulowanie wzrostu reszt nadnerczowych pod wpływem wysokich stężeń ACTH [67]. Charakterystyczną cechą schorzenia jest bardzo duża zmienność nasilenia dolegliwości, tłumaczona z jednej strony różnego stopnia opornością tkanek na glukokortykoidy oraz różnego stopnia wrażliwością tkanek na mineralokortykoidy i androgeny nadnerczowe [45]. Mutacje genu aromatazy W bardzo rzadkich przypadkach u podłoża pochodzenia obwodowego może leżeć obecność zmniejszonej lub zwiększonej aktywności aromatazy, enzymu odpowiedzialnego za konwersję androgenów do odpowiadających im estrogenów, wskutek mutacji aktywującej lub hamującej genu CYP19 [68]. Przedwczesne dojrzewanie płciowe na tle niedoboru aromatazy jest spowodowane nadmierną kumulację dehydroepiandrosteronu i - w mniejszym stopniu - androstendionu i testosteronu, charakteryzując się zwykle wystąpieniem przedwczesnego owłosienia w okolicy narządów płciowych [69]. W przeciwieństwie do większości przypadków zwraca uwagę wysoki wzrost, stanowiący konsekwencję opóźnionego zarastania chrząstek nasadowych, które wymaga odpowiednio wysokich stężeń estrogenów, niemożliwych do osiągnięcia w stanach niedoboru powyższego enzymu [45]. Innymi objawami mogącymi przemawiać za Przegląd Lekarski 2014 / 71 /

6 niedoborem aromatazy są: eunochoidalna budowa ciała, osteopenia lub osteoporoza, koślawość kolan, otyłość trzewna, cechy insulinooporności, dyslipidemia aterogenna oraz zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy [68]. W badaniach dodatkowych zwraca uwagę bardzo niskie stężenie estradiolu i estronu, współistniejące z podwyższonym poziomem gonadotropin i podwyższonym lub mieszczącym się w granicach normy stężeniem androgenów [68]. Stąd w leczeniu próbuje się stosować estrogeny [68]. Mutacja aktywująca genu aromatazy powoduje rozwój bardzo rzadkiego schorzenia określanego nazwami zespołu nadmiaru aromatazy lub rodzinnego hiperestrogenizmu [69]. Jak dotąd opisano je u kilkunastu osób należących do jednej z czterech rodzin [70]. Obserwowane w tych przypadkach dojrzewanie płciowe ma u chłopców charakter heteroseksualny i współistnieje z innymi objawami klinicznymi, takimi jak: ginekomastia przedpokwitaniowa lub okołopokwitaniowa (zwykle o dużym nasileniu), przyspieszenie wieku kostnego, niski wzrost ostateczny, rozwój małego prącia oraz niekiedy również inne objawy hipogonadyzmu [71]. Obecności powyższego schorzenia dowodzi zwiększone stężenie estrogenów (wyraźniejsze dla estronu niż estradiolu), prawidłowe lub obniżone stężenie gonadotropin, niskie stężenia androstendionu i testosteronu oraz zwiększenie wartości stosunku stężeń estradiolu do testosteronu, zwłaszcza po podaniu testosteronu (stosunek ten może nawet 100-krotnie przewyższać wartość u osób zdrowych) [70]. Zwraca ponadto uwagę obniżenie, a niekiedy nawet normalizacja, estrogenemii po podaniu inhibitorów aromatazy [70]. Niedoczynność tarczycy Chociaż niedoczynność tarczycy opóźniać może wystąpienie pokwitania, jednak w rzadkich przypadkach dzieci z niedoczynnością tarczycy opisywano występowanie przedwczesnego obwodowego dojrzewania płciowego [45]. W przypadku dziewcząt, stanowiących większość takich pacjentów, współistniało ono często z występowaniem torbieli w jajnikach, co określane jest nazwą zespołu van Wyk-Grumbacha [72]. Kazuistyczne przypadki dotyczyły jednak również chłopców [12]. Duża rzadkość przedwczesnego dojrzewania o takim podłożu wynika bowiem z faktu, iż do ujawnienia się go wymagana jest obecność ciężkiej i utrzymującej się przewlekle pierwotnej niedoczynności tarczycy, za czym przemawia obserwowany niekiedy w badaniach obrazowych przerost przysadki (jako wynik powiększenia się komórek tyreotropowych) [45]. Typowe dla ciężkiej niedoczynności tarczycy wysokie stężenia TSH wykazują, wskutek niewielkiego powinowactwa do receptorów dla FSH, zdolność pobudzenia tych receptorów i w sprzyjających warunkach wystąpienie przedwczesnego dojrzewania płciowego, które ma charakter izoseksualny i towarzyszy mu - w przeciwieństwie do innych postaci przedwczesnego dojrzewania -opóźnienie (a nie przyspieszenie wieku kostnego) [13]. Stężenie LH jest niskie [13]. W badaniu fizykalnym zwraca uwagę powiększenie jąder (jako wynik zwiększonej proliferacji komórek Sertoliego), przy braku cech wirylizacji i owłosienia okolic płciowych [45]. Zastosowanie terapii suplementacyjnej L-tyroksyną doprowadzać może do powrotu stanu chorych do stanu prepubertalnego [27]. Inne postacie przedwczesnego dojrzewania płciowego o charakterze obwodowym Opisano nieliczne przypadki obwodowej postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego o charakterze izoseksualnym u chłopców w wyniku stosowania egzogennych androgenów, głównie maści, mazideł i kremów zawierających testosteron lub dihydrotestosteron [2] oraz pojedyncze przypadki na tle nadaktywności 5-α reduktazy, która warunkuje przekształcania testosteronu do dihydrotestosteronu [72]. Przedwczesne adrenarche W rzadkich przypadkach u chłopców poniżej 9 r.ż. dochodzić może do pojawienia się owłosienia łonowego i pachowego, współistniejącego niekiedy z niewielkim przyspieszeniem wzrastania i nieznacznie przyspieszonym wiekiem kostnym, jednak bez innych wykładników przedwczesnego dojrzewania płciowego [4]. Czynnikami predysponującymi do wystąpienia powyższych objawów, określanych nazwą przedwczesnego adrenarche (adrenarche praecox), są: niski wzrost i masa urodzeniowa, współistniejąca nadwaga lub otyłość [73]. Nie stwierdza się jednak powiększenia jąder [73]. Choć traktowane jako wariant normy, zwiększają ryzyko rozwoju w późniejszym wieku insulinooporności i dyslipidemii [74]. Przypadki takie wymagają różnicowania z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym na tle chorób nadnerczy (zwłaszcza ich wrodzonego przerostu) i nowotworów wytwarzających androgeny [74]. W przypadku przedwczesnego adrenarche stężenia siarczanu dehydroepiandrosteronu (i dehydroepiandrosteronu) oraz - choć rzadziej - androstendionu i testosteronu są niewiele podwyższone względem wieku metrykalnego dziecka, odpowiadając wartościom spotykanym we wczesnym okresie pokwitania [4]. Wtórne przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Szczególną (i trudną do leczenia) postacią przedwczesnego dojrzewania płciowego jest tzw. wtórne przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego, rozwijające się pod wpływem terapii chłopców (i dziewcząt) z obwodową postacią przedwczesnego dojrzewania płciowego, u których wysokie stężenia hormonów płciowych utrzymywały się przez dłuższy okres czasu [72]. Dotyczy to zwłaszcza przypadków ma tle wrodzonego przerostu nadnerczy, rodzinnego męskiego, zespołu McCune-Albrighta oraz zmian nowotworowych i wymaga leczenia [25]. W przebiegu tych schorzeń może bowiem dochodzić do pewnej stymulacji komórek wydzielających gonadoliberynę, jednak charakterystyczny dla tej choroby nadmiar androgenów blokuje aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej na poziomie przysadki [12,15]. W warunkach rozpoczętego leczenia i wynikającego z tego spadku stężenia androgenów dochodzi po różnym okresie czasu (niekiedy po zaledwie paru tygodniach) do zwiększonego wyrzutu gonadotropin połączonego z aktywacją neuronów wydzielających gonadoliberynę i - w konsekwencji - rozwoju ośrodkowej postaci przedwczesnego dojrzewania [14,72]. Diagnostyka przedwczesnego dojrzewania płciowego W przypadku chłopca z wykładnikami należy ustalić wiek, w którym rozpoczęło się pokwitanie, określić szybkość progresji pokwitania, zbadać przebieg krzywej wzrastania, przeprowadzić dokładne badanie fizykalne z oceną wtórnych cech płciowych i określeniem stadium rozwoju płciowego w skali Tannera, jak również przeprowadzić diagnostykę różnicową [12,26]. Jest ona szczególnie ważna w przypadku objawów sugerujących obecność zmiany organicznej w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, nadnerczy lub jąder, takich jak: początek pokwitania przed 4 r.ż., szybki postęp pokwitania oraz objawy mogące sugerować zmianę ogniskową (drgawki, bóle głowy oraz neurologiczne objawy uciskowe, cechy nadmiaru glukokortykoidów, jednostronne powiększenie jąder) [5,27]. W każdym przypadku kluczowe znaczenie przypada określeniu czy przedwczesne dojrzewanie płciowe ma charakter ośrodkowy czy też obwodowy. Za ośrodkowym podłożem przemawia zachowanie fizjologicznej sekwencji pokwitania, której pierwszym objawem jest powiększenie jąder poprzedzające pojawienie się owłosienia łonowego, jak również wystąpienie szczytu skoku wzrostowego w środkowej fazie pokwitania [4]. Ponadto, o ile w przypadku postaci ośrodkowej powiększenie jąder współistnieje z wykształceniem owłosienia pachowego i łonowego oraz zwiększeniem wymiarów prącia, w wielu przypadkach postaci obwodowej dwóm ostatnim objawom towarzyszą przedpokwitaniowe wymiary jądra lub tylko niewielkie ich powiększenie [7]. Obustronne powiększenie jąder dotyczy osób z postacią ośrodkową przedwczesnego pokwitania oraz - co jest znacznie słabiej wyrażone (nigdy nie przekracza stadium 3 w skali Tannera) w rodzinnym męskim przedwczesnym dojrzewaniem płciowym, guzach zarodkowych, przeroście reszt nadnerczowych we wrodzonym przeroście nadnerczy i bardzo rzadko we wrodzonej hipoplazji nadnerczy, natomiast asymetryczne ich powiększenie jest obserwowane u pacjentów z zespołem McCune-Albrighta lub guzem z komórek Leydiga 72]. Pomimo różnic w obrazie klinicznym, rozpoznawanie postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego wymaga wykonania badań hormonalnych. Pewną ograniczoną wartość przesiewową odgrywać może ocena stężenia LH lub jego wydalania z moczem [75]. Nieco większa wartość przypada ocenie rytmu dobowego LH, które w przypadku ośrodkowej postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego charakteryzuje się większą amplitudą i pojawieniem się wyrzutów w 554 R. Krysiak i wsp.

7 godzinach nocnych [6]. Za rozpoznaniem postaci obwodowej przedwczesnego dojrzewania płciowego przemawia stwierdzenie niskiego stężenia gonadotropin, jak również braku nocnych wyrzutów LH [37]. Z uwagi na pokrywanie się wartości oznaczeń ze stwierdzanymi w okresie przedpokwitaniowym znaczenie oceny stężenia FSH w osoczu lub jego wydalania z moczem jest mniejsze niż LH [75]. Nie oznacza się stężeń gonadoliberyny, gdyż podobnie jak w przypadku większości innych hormonów podwzgórza ma ona bardzo krótki okres półtrwania (2-4 minuty), zaś jest stężenie we krwi obwodowej nie odzwierciedla stężenia w krążeniu przysadkowym [6,13]. Kluczowe znaczenie w określeniu postaci przedwczesnego dojrzewania przypada testowi z egzogenną gonadoliberyną lub jej analogami. Gonadoliberyna jest podawana dożylnie lub podskórnie w dawce 100 µg (po całonocnym powstrzymywaniu się od posiłków), zaś ocena stężeń gonadotropin (przynajmniej LH) powinna być dokonywana na czczo oraz w odstępach 15 minutowych przez godzinę od jej podania [6,7]. W przypadku wyboru analogu gonadoliberyny, krew jest pobierana od 30 do 120 minuty [13]. Przy interpretacji wyniku należy pamiętać o tym, że wzrost stężenia gonadotropin jest uwarunkowany etapem dojrzewania płciowego. W przypadku ośrodkowej postaci dochodzi do co najmniej 2-3-krotnego wzrostu stężenia LH, które osiąga wartości przekraczające 10 IU/l [6,27]. Wzrost stężenia LH jest zwykle nie tylko większy niż u rówieśników, ale również niż u dzieci z tym samym stadium pokwitania [25]. Dochodzi również do zmian proporcji stężeń LH/FSH, mającego znaczenie w określeniu okresu pokwitania [75]. W przeciwieństwie do postaci ośrodkowej w postaci obwodowej nie dochodzi do wzrostu stężeń gonadotropin lub jest on minimalny i odpowiada przedpokwitaniowemu wzorcowi odpowiedzi gonadotropin (szczególnie LH) na podanie gonadoliberyny [14]. W przypadku przedwczesnego dojrzewania płciowego wskazane jest oznaczenie stężeń testosteronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (lub dehydroepiandrosteronu), 17-hydroksyprogesteronu, β-gonadotropiny kosmówkowej, α-fetoproteiny, ACTH oraz kortyzolu [75]. Zbadanie dwóch pierwszych hormonów ma wartość w różnicowaniu jądrowego i nadnerczowego źródła nadmiarów androgenów. Ocena kolejnych trzech markerów umożliwia wykluczenie wrodzonego przerostu nadnerczy (nadmiar 17-hydroksyprogesteronu) oraz niektórych guzów zarodkowych (nadmiar β-gonadotropiny kosmówkowej oraz/lub α-fetoproteiny) [45]. Natomiast zbadanie stężeń TSH i wolnej tyroksyny pozwala na wykluczenie niedoczynności tarczycy. O ile w postaci klasycznej wrodzonego przerostu nadnerczy stężenie 17-hydroksyprogesteronu jest podwyższone już w warunkach wyjściowych, w postaciach nieklasycznych wymagane jest wykonanie testu z tetrakozaktydem, będącym fragmentem cząsteczki ACTH, który w przypadku niedoboru 21-hydroksylazy powoduje wzrost stężenia 17-hydroksyprogesteronu do powyżej 15 ng/ml. Natomiast w niedoborze 11β-hydroksylazy po podaniu tetrakozaktydu obserwuje się co najmniej trzykrotny wzrost stężenia 11-dezoksykortykosteronu i/lub 11-dezoksykortyzolu, jak również zwiększone wydalanie w dobowej zbiórce moczu tetrahydrodezoksykortyzolu oraz tetrahydrodezoksykortykosteronu [14,52]. W przypadku zespołu oporności na glukokortykoidy zwraca uwagę wzrost stężeń ACTH i kortyzolu z zachowanym rytmem dobowym, jak również wzrost stężeń siarczanu dehydroepiandrosteronu, androstendionu, kortykosteronu i dezoksykortykosteronu w osoczu [76]. Po podaniu 1 mg deksametazonu nie obserwuje się spadku stężenia kortyzolu poniżej 1,8 µg/dl, natomiast po podaniu insuliny obserwuje się prawidłowy wzrost stężeń ACTH i kortyzolu [66,76]. W większości przypadków zwraca wówczas uwagę przyspieszenie wieku kostnego względem wieku metrykalnego, przy czym w przypadku, gdy różnica ta przekracza dwa odchylenia standardowe istnieje duże prawdopodobieństwo organicznej przyczyny przedwczesnego dojrzewania [26]. W sugerowanej przez niektórych autorów ocenie stosunku wieku kostnego do wieku metrykalnego - typowa dla przedwczesnego dojrzewania płciowego jest wartość tego ilorazu powyżej 1,2 [25]. Przyspieszenie wieku kostnego może nie być stwierdzane, a nawet wiek kostny może być opóźniony względem metrykalnego w przypadku współistniejącego niedoboru GH oraz niedoczynności tarczycy [14]. W każdym przypadku ośrodkowej postaci wskazane jest wykonanie badania obrazowego ośrodkowego układu nerwowego (najlepiej rezonansu magnetycznego) [17]. Natomiast w postaci obwodowej, w przypadku podejrzenia patologii w obrębie jąder lub nadnerczy wymagane jest wykonanie odpowiednio USG jąder lub tomografii komputerowej albo rezonansu magnetycznego nadnerczy [1]. Niektórzy autorzy zalecają ocenę jąder nawet w postaci ośrodkowej, w której to postaci stwierdza się ich symetryczne powiększenie [17]. Leczenie Różnicowanie pomiędzy ośrodkową i obwodową postacią przedwczesnego dojrzewania płciowego ma istotne znaczenie, nie tylko ze względów diagnostycznych i rokowniczych, ale również z uwagi na zupełnie odmienne podejście terapeutyczne. Postać ośrodkowa przedwczesnego dojrzewania płciowego Podstawową formą leczenia przedwczesnego dojrzewania płciowego o podłożu ośrodkowym jest stosowanie analogów gonadoliberyny. W przypadkach nieleczonych bowiem wzrost chłopców jest średnio trzy odchylenia standardowe mniejszy niż ich zdrowych rówieśników [77]. Znajdują one wykorzystanie w leczeniu postaci idiopatycznej, postaci wtórnej do nienowotworowych schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, a także w przypadkach, w których leczenie przyczynowe nie jest znane lub jest nieefektywne [18]. Postępowanie zabiegowe jest natomiast wymagane w przypadku obecności zmiany ekspansywnej w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [22]. Za zasadnością farmakoterapii w przypadku hamartoma przemawia jej nienowotworowy charakter, rzadkie przypadki wzrostu zmiany oraz ryzyko powikłań w przypadku postępowania operacyjnego, które obecnie rezerwuje się dla dużych zmian, których obecność jest związana z wystąpieniem objawów neurologicznych [17,18]. Jedyną rekomendowaną obecnie metodą farmakoterapii przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego jest stosowanie analogów gonadoliberyny. Sam hormon z uwagi na bardzo krótki okres półtrwania nie znajduje zastosowania w terapii. W przypadku stosowania agonistów gonadoliberyny wykorzystuje się zjawisko chemicznej kastracji, czyli zmniejszenie aktywności osi podwzgórzeprzysadka-jądro w warunkach przewlekłego podawania analogów gonadoliberyny [32]. O ile bowiem zastosowanie gonadoliberyny w dawkach fizjologicznych z zachowaniem pulsacyjnego wzorca podawania pobudza swoiste receptory i zwiększa sekrecję gonadotropin, utrzymywanie się przewlekle podwyższonych stężeń tego hormonu powoduje desensytyzację receptora i hamuje sekrecję FSH i LH [78]. Do obecnie stosowanych należą: tryptorelina, leuprorelina, goserelina, histrelina i rzadziej stosowane: buserelina i deslorelina [77]. Leczenie to powinno być podjęte u wszystkich chłopców z ośrodkową postacią przedwczesnego dojrzewania płciowego, u których stężenie testosteronu oraz maksymalny wzrost LH w teście z gonadoliberyną odpowiadają wartościom pokwitaniowym, przewidywany wzrost końcowy mieści się poniżej 3 centyla lub poniżej zakładanego przedziału wzrostu, zakładany wzrost ostateczny zmniejsza się w czasie kolejnych wizyt kontrolnych, występuje progresja dojrzewania oraz pojawiają się problemy natury psychologicznej lub behawioralnej pacjentów związane z przyspieszonym dojrzewaniem [77]. Pod wpływem podawania analogów gonadoliberyny dochodzi u chłopców do zmniejszenia objętości jąder, spadku częstości erekcji, jak również rzadziej występują i mają mniejsze nasilenia zachowania agresywne [26]. Ponadto zwraca uwagę zwolnienie tempa wzrastania i wskaźnika dojrzałości kośćca [14]. Ponieważ owłosienie łonowe jest kontrolowane przez androgeny nadnerczowe, pod wpływem analogów gonadoliberyny nie dochodzi natomiast do zmniejszenia lub obserwuje się jedynie niewielkie zmniejszenie tego owłosienia [7]. Poprawie klinicznej towarzyszy normalizacja stężeń gonadotropin (w tym stężeń oznaczanych po podawaniu gonadoliberyny lub jej analogów) oraz testosteronu, obserwowana już w ciągu pierwszego miesiąca terapii i utrzymująca się przez cały okres terapii [4]. Ponadto w wyniku zaburzenia transkrypcji genów podjednostek LH, po zastosowaniu agonistów gonadoliberyny powstały LH jest pozbawiony pełnej aktywności biologicznej [25]. Działanie agonistów gonadoliberyny jest jednak odwracalne i ustępuje po przerwaniu leczenia i tym samym nie wpływa na aktywność seksualną i płodność w późniejszym okresie życia [78]. W leczeniu ośrodkowej postaci przed- Przegląd Lekarski 2014 / 71 /

8 wczesnego dojrzewania płciowego stosuje się najczęściej preparaty agonistów gonadoliberyny o przedłużonym działaniu, zapewniające lepszy stopień współpracy z pacjentem i jego rodzicami, a zdaniem niektórych autorów umożliwiające osiągniecie wyższego wzrostu końcowego, niż w przypadku preparatów podawanych codziennie [12,78]. Najczęściej zastosowanie znajdują tryptorelina (3,75 mg), leuprorelina (3,75 mg w Europie, 7,5-15 mg w Stanach Zjednoczonych) oraz goserelina (3,6 mg) podawane zwykle co 28 dni [77]. Niektórzy agoniści gonadoliberyny mogą być podawani raz na trzy miesiące: tryptorelina i leuprorelina w dawce 11,25 mg, natomiast goserelina w dawce 10,8 mg [13]. Najdłuższe działanie wykazują podskórne implanty histreliny, uwalniające średnio 65 µg dziennie tego związku przez 12 miesięcy [79]. Czas trwania leczenia jest osobniczo zmienny i zależy od wieku kostnego, uwarunkowań psychosocjalnych oraz opinii rodziny [78]. Zwykle leczenie u chłopców przerywa się pomiędzy 13 a 13,5 [13] lub 13,5-14 [77] rokiem życia. Leczenie analogami gonadoliberyny wymaga okresowych badań kontrolnych, które w pierwszym roku leczenia powinny odbywać się raz na trzy miesiące, a w kolejnych - w zależności od efektywności terapii [13]. Obejmują one - poza oceną kliniczną (w tym określeniem wzrostu i masy ciała, zbadaniem przebiegu krzywej wzrastania oraz stopnia zaawansowania rozwoju płciowego w skali Tannera z uwzględnieniem stopnia regresji drugorzędowych cech płciowych) wykonanie oznaczeń hormonalnych. Dowodem efektywności stosowanej terapii jest obniżenie stężeń hormonów do wartości stwierdzanych przed pokwitaniem [79]. Stężenie testosteronu powinno wynosić poniżej 0,3 ng/ml, LH poniżej 0,6 U/L, natomiast stężenie LH po podaniu gonadoliberyny lub jej analogu poniżej 2,3 U/L [17]. Ponieważ niskie stężenie testosteronu u chłopców przemawia za wystarczającym zahamowaniem funkcji hormonalnej jądra, niektórzy autorzy nie zalecają jednak rutynowego wykonywania testu z gonadoliberyną lub jej analogiem [3]. Lepsze efekty leczenia obserwuje się u chłopców ze zmianami czynnościowymi niż organicznymi [77]. Do czynników mających korzystne znaczenie prognostyczne należą: relatywnie młody wiek kostny, młodszy wiek metrykalny, wczesne wdrożenie leczenia w stosunku do ujawnienia się objawów klinicznych, wyjściowo szybki postęp pokwitania, dłuższy okres leczenia, wyższy wzrost rodziców [80,81]. Celem osiągnięcia wyższego wzrostu ostatecznego niektórzy autorzy kojarzą podawanie analogów gonadoliberyny z hormonem wzrostu lub - rzadziej - z oksandrolonem, który jest androgenem niepodlegającym aromatyzacji [3,80]. Terapia agonistami gonadoliberyny jest dobrze tolerowana. Działania niepożądane obserwowane są rzadko (jeszcze rzadziej niż u dziewcząt) i najczęściej mają charakter objawów uczuleniowych [72, 77]. Brakuje danych, by terapia taka, zastosowana w okresie dojrzewania, powodowała niekorzystny wpływ na gęstość mineralną tkanki kostnej [82]. Pewną alternatywą do podawania agonistów gonadoliberyny jest stosowanie antagonistów gonadoliberyny, do których należą: ganirelix, cetrorelix oraz abarelix, wykazujących zdolność blokowania receptora dla gonadoliberyny i których początek działania ujawnia się wkrótce po ich zastosowaniu. Brakuje jednak wystarczającej liczby danych uzasadniających tę formę terapii ośrodkowej postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców [78]. Postać obwodowa przedwczesnego dojrzewania płciowego Z uwagi na zahamowanie aktywności osi podwzgórze-przysadka-jądro stosowanie analogów gonadoliberyny jest nieuzasadnione za wyjątkiem wtórnej postaci ośrodkowej przedwczesnego dojrzewania płciowego [12]. Leczenie rodzinnego męskiego przedwczesnego dojrzewania płciowego opiera się głównie na stosowaniu leków antyandrogenowych, inhibitorów aromatazy oraz leków hamujących steroidogenezę naderczową. Działanie antyandrogenowe charakteryzuje zwłaszcza spironolakton, którego stosowanie jest jednak związane z ryzykiem wystąpienia ginekomastii [37]. Do innych leków antyandrogenowych używanych w terapii tego schorzenia należą: bikalutamid, octanu cyproteronu oraz octan medroksyprogesteronu [42]. Natomiast spośród leków hamujących syntezę androgenów zastosowanie znajduje najczęściej ketokonazol, blokujący steroidogenezę gonadalną i nadnerczową na poziomie kilku enzymów [12,34]. Lek ten wykazuje jednak działanie hepatotoksyczne, jak również może sprzyjać rozwojowi niedoczynności nadnerczy [47]. Ponadto z uwagi na ryzyko rozwoju wtórnej ośrodkowej postaci stosowanie tego leku jest zwykle ograniczone do chłopców, u których wiek kostny osiągnął już przedział pubertalny [34,37]. Wyniki badań z zastosowaniem inhibitora aromatazy starszej generacji - testolaktonu dostarczyły sprzecznych wyników. Wbrew niezbyt zachęcającym wynikom początkowych badań w kolejnych wykazano, iż zastosowanie testolaktonu, z następczym (w momencie ujawnienia się wykładników wtórnej postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego) podawaniem desloreliny spowodowało zwolnienie szybkości wzrastania i normalizację wieku kostnego [71]. Wyraźny i korzystny wpływ na szybkość wzrastania i normalizację wieku kostnego dostarczyły ponadto kolejne badania z zastosowaniem łącznego podawania anastrozolu z octanem cyproteronu, jak również kombinacji anastrozolu i bikalutamidu [71]. Ta ostatnia wiąże się jednak z bólami sutków i ginekomastią [13]. Terapia przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców z zespołem McCune-Albrighta opiera się na tych samych zasadach co terapia rodzinnego męskiego [45]. W ostatnich latach wykazano w tej grupie pacjentów korzyści z terapii skojarzonej anastrozolem z bikalutamidem [83]. Próbuje się również stosować octan medroksyprogesteronu [83]. Obok leczenia u chorych na ten zespół obowiązuje ponadto leczenie innych endokrynopatii: hiperprolaktynemii (bromokryptyna, kwinagolid oraz kabergolina), nadmiernego wydzielania GH (analogi somatostatyny, kabergolina, pegwisomant) oraz dysplazji włóknistej kości (bisfosfoniany) [41,43]. Postępowaniem z wyboru w przedwczesnym dojrzewaniu płciowym na tle wrodzonego przerostu nadnerczy jest stosowanie glukokortykoidów [51]. Jest ono konieczne we wszystkich przypadkach klasycznej postaci tego zespołu, jak również u tych pacjentów z postacią nieklasyczną, u których występują objawy kliniczne [52]. W przypadku postaci choroby skojarzonej z utratą soli, rozwijającej się w przebiegu niedoboru 21-hydroksylazy, konieczne jest ponadto podawanie fludrokortyzonu [50]. Natomiast w niedoborze 11β-hydroksylazy, w którym często rozwija się nadciśnienie tętnicze, wskazane jest podawanie antagonistów aldosteronu [52]. Preferowanym glukokortykoidem dla dzieci w wieku rozwojowym jest hydrokortyzon, z uwagi na mniej wyrażone objawy niepożądane (w tym zaburzenie wzrostu) niż w przypadku prednizonu, prednizolonu czy deksametazonu, wynikające z krótkiego okresu biologicznego półtrwania tego hormonu [51]. Stosunkowo niewielu autorów uważa ponadto za celowe stosowanie w tym schorzeniu inhibitorów aromatazy [42]. U chorych z nadmiarem aromatazy logicznym postępowaniem z wyboru jest stosowanie inhibitorów tego enzymu, z którym najlepiej przebadany jest anastrozol lub androgenów niepodlegających konwersji do estrogenów. Postępowanie takie poza zahamowaniem pokwitanie może u niektórych chorych pozwalać na osiągnięcie wyższego wzrostu końcowego [69,70]. Natomiast w zespole oporności na glukokortykoidy stosuje się deksametazon w dawkach 1,5-3 mg na dobę, podawanych zwykle jednorazowo w godzinach wieczornych, w których wykazuje on zdolność pobudzenia receptora glukokortykoidowego i hamowania sekrecji ACTH [45]. Po uzyskaniu wymiernego efektu klinicznego u wielu chorych było możliwe obniżenie dawki glukokortykoidów, nawet do dawki 0,25-0,5 mg na dobę [76]. W przypadku współistniejącego nadciśnienia stosuje się spironolakton [76]. W przypadku obecności zmian ogniskowych w nadnerczach lub gonadach zastosowanie znajduje leczenie zabiegowe [7]. W przypadku guzów zarodkowych istotne znaczenie przypadać może radioterapii [62]. Podsumowanie Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców jest stosunkowo rzadko spotykanym problemem zdrowotnym. Jego obecność każdorazowo jednak powinna budzić podejrzenie istnienia choroby wyjściowej, gdyż prawdopodobieństwo wcześniejszej aktywacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej na tle idiopatycznym jest u nich znacznie mniejsze niż u dziewcząt. U podłoża przedwczesnego dojrzewania u chłopców leżeć nadto mogą schorzenia, które w istotny sposób wpływają na długość życia, takie jak: nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, nadnerczy czy jąder, czy 556 R. Krysiak i wsp.

9 też wrodzony przerost nadnerczy. Dlatego u każdego chłopca, u którego dochodzi do rozwoju przedwczesnego dojrzewania płciowego niezbędne jest przeprowadzenie dokładnej diagnostyki, uwzględniającej oznaczenia hormonalne i badania obrazowe, która (poza potwierdzeniem istnienia przedwczesnego pokwitania) powinna: wykluczyć istnienie wariantu normy, jakim jest przedwczesne adrenarche, ustalić postać pokwitania oraz - w miarę możliwości - określić chorobę wyjściową. Zróżnicowanie na postać obwodową i postać ośrodkową jest niezmiernie istotne z uwagi na zupełnie odmienne podejście terapeutyczne w obu tych przypadkach, natomiast ustalenie podłoża umożliwia zastosowanie leczenia objawowego, co powinno skutkować poprawą skuteczności terapii, której wyniki jak dotąd są ciągle niezadowalające. Piśmiennictwo 1. Nathan BM, Palmert MR: Regulation and disorders of pubertal timing. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005; 34: Wit JM, Hero M, Nunez SB: Aromatase inhibitors in pediatrics. Nat Rev Endocrinol. 2011; 8: Carel JC, Lahlou N, Roger M, Chaussain JL: Precocious puberty and statural growth. Hum Reprod Update. 2004; 10: Iughetti L, Predieri B, Ferrari M, Gallo C, Livio L. et al: Diagnosis of central precocious puberty: endocrine assessment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000; 13 (Suppl. 1): Tessaris D, Matarazzo P, Mussa A, Tuli G, Verna F. et al: Combined treatment with bicalutamide and anastrozole in a young boy with peripheral precocious puberty due to McCune-Albright syndrome. Endocr J. 2012; 59: Völkl TM, Dörr HG: McCune-Albright syndrome: clinical picture and natural history in children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 (Suppl. 2): Jorsal T, Rørth M: Intracranial germ cell tumours. A review with special reference to endocrine manifestations. Acta Oncol. 2012; 51: Krysiak R, Marek B, Okopień B: Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego. Endokrynol Pol. 2008; 5: Al-Agha OM, Axiotis CA: An in-depth look at Leydig cell tumor of the testis. Arch Pathol Lab Med. 2007; 131: Cesario SK, Hughes LA: Precocious puberty: a comprehensive review of literature. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2007; 36: Arita K, Kurisu K, Kiura Y, Lida K, Otsubo H: Hypothalamic hamartoma. Neurol Med Chir. 2005; 45: Charmandari E: Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity. Horm Res. Paediatr. 2011; 76: Antoniazzi F, Zamboni G, Bertoldo F, Lauriola S, Tato L: Bone development during GH and GnRH analog treatment. Eur J Endocrinol. 2004; (151 Suppl, 1): S47-S Czajka-Oraniec I, Simpson ER: Aromatase research and its clinical significance. Endokrynol Pol. 2010; 61: Rajput R, Bhansali A, Bhat R, Sialy R: Precocious pseudopuberty with testicular enlargement. Indian J Pediatr. 2006; 73: Jung H, Parent AS, Ojeda SR: Hypothalamic hamartoma: a paradism/model for studying the onset of puberty. Endocr Dev. 2005; 8: Reiter EO, Norjavaara E: Testotoxicosis: current viewpoint. Pediatr Endocrinol Rev. 2005; 3: Müller J: Impact of cancer therapy on the reproductive axis. Horm Res. 2003; 59 (Suppl. 1): Soriano-Guillén L, Corripio R, Labarta JI, Cañete R, Castro-Feijóo L. et al: Central precocious puberty in children living in Spain: incidence, prevalence, and influence of adoption and immigration. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: Jung H, Ojeda SR: Pathogenesis of precocious puberty in hypothalamic hamartoma. Horm Res. 2002; 57 (Suppl. 2): Jung H, Neumaier-Probst E, Hauffa BP, Partsch CJ, Dammann Q: Association of morphological characteristics with precocious puberty and/or gelastic seizures in hypothalamic hamartoma. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: Kakarla N, Bradshaw K.D: Disorders of pubertal development: precocious puberty. Semin Reprod Med. 2003; 21: Dumitrescu CE, Collins MT: McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: Marshall GA, McMahon SK, Nicholls W, Pretorius CJ, Ungerer JP: Gonadotrophin-independent precocious puberty in an eight-year-old boy due to ectopic human chorionic gonadotrophin from the central nervous system. Ann Clin Biochem. 2010; 47: Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Wrodzony przerost nadnerczy na tle niedoboru 21-hydroksylazy steroidowej. Pol Merkur Lek. 2006; 20: Masiakos PT, Flynn CE, Donahoe PK: Masculinizing and feminizing syndromes caused by functioning tumors. Semin Pediatr Surg. 1997; 6: Mieszczak J, Eugster EA: Treatment of precocious puberty in McCune-Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 4 (Suppl. 4): New MI: Inborn errors of adrenal steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol. 2003; 211: Gleeson HK, Shalet SM: The impact of cancer therapy on the endocrine system in survivors of childhood brain tumours. Endocr Relat Cancer. 2004; 11: Haddad N, Eugster E: An update on the treatment of precocious puberty in McCune-Albright syndrome and testotoxicosis. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007; 20: Speiser PW: Nonclassic adrenal hyperplasia. Rev Endocr Metab Disord. 2009; 10: Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Analogi gonadoliberyny. Pol Merk Lek. 2005; 18: Diaz A, Danon M, Crawford J: McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007; 20: Forest MG: Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod Update. 2004; 10: Harvey AS, Freeman JL: Epilepsy in hypothalamic hamartoma: clinical and EEG features. Semin Pediatr Neurol. 2007; 14: Traggiai C, Stanhope R: Disorders of pubertal development. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003; 17: Tuvemo T: Treatment of central precocious puberty. Expert Opin Investig Drugs. 2006; 15: Papathanasiou A, Hadjiathanasiou C: Precocious puberty. Pediatr Endocrinol Rev. 2006, 3 (Suppl. 1): Christoforidis A, Maniadaki I, Stanhope R: McCune-Albright syndrome: growth hormone and prolactin hypersecretion. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 (Suppl. 2): Boyce AM, Chong WH, Shawker TH, Pinto PA, Linehan WN. et al: Characterization and management of testicular pathology in McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: E1782-E Brämswig J, Dübbers A: Disorders of pubertal development. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: Cassio A, Cacciari E, Zucchini S: Central precocious puberty: clinical and imaging aspects. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000; 13 (Suppl. 1): Ghizzoni L, Mastorakos G, Vottero A: Adrenal hyperandrogenism in children. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: White PC, Bachega TA: Congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency: from birth to adulthood. Semin Reprod Med. 2012; 30: Oberfield SE, Garvin JH Jr: Thalamic and hypothalamic tumors of childhood: endocrine late effects. Pediatr Neurosurg. 2000; 32: Chrousos GP, Detera-Wadleigh SD, Karl M: Syndromes of glucocorticoid resistance. Ann Intern Med. 1993; 119: Krege S, Beyer J, Souchon R, Albers P, Albrecht W. et al: European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG). Eur Urol. 2008; 53: Volta C, Regazzi C, Ndaka J, Vitale R, Bernasconi S: Combined therapy with luteinizing hormone releasing hormone agonist (LHRHa) and growth hormone (GH) in central precocious puberty. Acta Biomed. 2005; 76: Lin L, Ferraz-de-Souza B, Achermann JC: Genetic disorders involving adrenal development. Endocr Dev. 2007; 11: Ibáñez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P: Premature adrenarche - normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev. 2000; 21: Partsch CJ, Sippell WG: Treatment of central precocious puberty. Best Pract Res Clin Endocrinol. Metab. 2002; 16: Muir A: Precocious puberty. Pediatr Rev. 2006; 27: Colecchia M, Nistal M, Gonzalez-Peramato P, Carmiqnani L, Salvioni R. et al: Leydig cell tumor and hyperplasia: a review. Anal Quant Cytol Histol. 2007; 29: Partsch CJ, Heger S, Sippell WG: Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endocrinol. 2002; 56: Stanhope R, Traggiai C: Precocious puberty (complete, partial). Endocr Dev. 2004; 7: Martin RM, Lin CJ, Nishi MY, Billerbeck AE, Latronico AC. et al: Familial hyperestrogenism in both sexes: clinical, hormonal, and molecular studies of two siblings. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: Zacharin M: The spectrum of McCune Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 4 (Suppl. 4): Berberoğlu M: Precocious puberty and normal variant puberty: definition, etiology, diagnosis and current management. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2009; 1: Grumbach MM: The neuroendocrinology of human puberty revisited. Horm Res. 2002; 57 (Suppl. 2): Fahmy JL, Kaminsky CK, Kaufman F, Nelson MD Jr, Parisi MT: The radiological approach to precocious puberty. Br J Radiol. 2000; 73: López PJ, Cadena Y, Paulos A, Angel L, Zubieta R: Unusual presentation of a Leydig cell tumor. Arch Esp Urol. 2010; 63: Eugster EA: Aromatase inhibitors in precocious puberty. Rationale and experience to data. Treat Endocrinol. 2004; 3: Bertelloni S, Mul D: Treatment of central precocious puberty by GnRH analogs: long-term outcome in men. Asian J Androl. 2008; 10: Fulmer BR: Diagnosis and management of adrenal cortical carcinoma. Curr Urol Rep. 2007; 8: Chan YM, Fenoglio-Simeone KA, Paraschos S, Muhammad L, Troester MM. et al: Central precocious puberty due to hypothalamic hamartomas correlates with anatomic features but not with expression of GnRH, TGFalpha, or KISS1. Horm Res Paediatr. 2010; 73: Heger S, Sippell WG, Partsch CJ: Gonadotropinreleasing hormone analogue treatment for precocious puberty. Endocr Dev. 2005; 8: Huhtaniemi IT: Mutations affecting gonadotropin secretion and action. Horm Res. 2003; 60 (Suppl. 3): Grumbach MM: Mutations in the synthesis and action of estrogen: the critical role in the male of estrogen on pubertal growth, skeletal maturation, and bone mass. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1038: Maixner W: Hypothalamic hamartomas-clinical, neuropathological and surgical aspects. Childs Nerv Syst. 2006; 22: Bolger WE, Ross AT: McCune-Albright syndrome: a case report and review of the literature. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002; 65: Brito VN, Latronico AC, Arnhold IJ, Mendonça BB: Update on the etiology, diagnosis and therapeutic management of sexual precocity. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008; 52: Kaplowitz PB: Precocious puberty: update on secular trends, definitions, diagnosis, and treatment. Adv Pediatr. 2004; 51: Giglio M, Medica M, De Rose AF, Germinale F, Ravetti JL. et al: Testicular sertoli cell tumours and Przegląd Lekarski 2014 / 71 /

10 relative sub-types. Analysis of clinical and prognostic features. Urol Int. 2003; 70: Aziz AA, Jafri SM, Haque NU: Testotoxicosis: gonadotrophin-independent male sexual precocity. Postgrad Med J. 1992; 68: Fassnacht M, Libé R, Kroiss M, Allolio B: Adrenocortical carcinoma: a clinician s update. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7: van Rossum E.F, Lamberts SW: Glucocorticoid resistance syndrome: a diagnostic and therapeutic approach. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006; 20: Kaplowitz PB: Precocious puberty: update on secular trends, definitions, diagnosis, and treatment. Adv Pediatr. 2004; 51: Williams RM, Ward CE, Hughes IA: Premature adrenarche. Arch Dis Child. 2012; 97: Lenz AM, Shulman D, Eugster EA, Rahhal S, Fugua JS. et al: Bicalutamide and third-generation aromatase inhibitors in testotoxicosis. Pediatrics. 2010; 126: e728-e Toogood AA: Endocrine consequences of brain irradiation. Growth Horm IGF Res. 2004; 14 (Suppl. A): S118-S Wit JM, Balen HV, Kamp GA, Oostdijk W: Benefit of postponing normal puberty for improving final height. Eur J Endocrinol. 2004; 151 (Suppl. 1): S41-S Striano S, Santulli L, Ianniciello M, Ferretti M, Romanelli P. et al: The gelastic seizures-hypothalamic hamartoma syndrome: facts, hypotheses, and perspectives. Epilepsy Behav. 2012; 24: Kaplowitz PB: Treatment of central precocious puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009; 16: R. Krysiak i wsp.