Rak gruczołu krokowego - znaczący postęp czy niespełnione nadzieje?

Rak gruczołu krokowego - znaczący postęp czy niespełnione nadzieje? Elżbieta Senkus-Konefka Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny

Gdzie jesteśmy??? http://eco.iarc.fr/eucan

Dokąd zmierzamy??? http://eco.iarc.fr/eucan

już teraz rak stercza jest najczęstszą przyczyną chorobowości nowotworowej w Polsce

Co się zmieniło w Polsce? zachorowalność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach 1980-2010 umieralność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach 1965-2010 Krajowy Rejestr Nowotworów

zachorowaniana raka stercza na 100.000 mieszkańców zgony na raka stercza na 100.000 mieszkańców Czy mamy powody do zadowolenia??? 262 242 222 202 182 162 142 122 102 82 62 41 36 31 26 21 Zachorowalność i umieralność w USA w latach 1970-2007

Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

Badania przesiewowe aby zapobiec 1 zgonowi z powodu raka stercza trzeba: - poddać badaniom przesiewowym 781 mężczyzn - wykryć (i leczyć) dodatkowo 27 raków stercza Schröder, Lancet 2014

Ann Intern Med. 2012

Screening raka stercza w USA Li, J Am Board Fam Med 2015

Skutki??? wczesny rak stercza rozsiany rak stercza zgony z powodu raka stercza Gulati, Cancer 2014

Co się zmieniło??? prostatektomia aktywna obserwacja hormonoterapia (bez leczenia miejscowego) niskie ryzyko pośrednie ryzyko wysokie ryzyko Cooperberg, JAMA 2015

Aktywna obserwacja czego możemy się spodziewać? czas do rozpoczęcia leczenia przeżycie specyficzne dla raka stercza 993 chorych z grup niskiego i pośredniego ryzyka Klotz, JCO 2015

Chemioterapia w hormonowrażliwym raku stercza STAMPEDE CHAARTED James, ASCO 2015, Sweeney, ASCO 2014

Mechanizmy oporności na kastrację warianty splicingu AR nadekspresja AR mutacje AR produkcja androgenów w komórkach nowotworowych i nadnerczach aktywacja kofaktorów AR interakcje z innymi szlakami sygnałowymi Henlein, Endocr Rev 2004; Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010

Blokowanie syntezy androgenów Pregnenolon Deoksykortykosteron Kortykosteron Aldosteron CYP17: 17α-hydroksylaza Abirateron 17OH-Pregnenolon 11-deoksykortyzol Kortyzol CYP17: C17,20-lyaza Abirateron Testosteron DHEA x 3 Androstenedion < 2 ng/dl Estradiol Attard, JCO 2008

COU-AA-302 czas przeżycia Ryan, ESMO 2014

COU-AA-302 czas do ChT czas do chemioterapii Rathkopf, Eur Urol 2014

Survival (%) COU-AA-301 czas przeżycia 100 80 HR = 0.646, P < 0.0001 Abiraterone acetate: 14.8 months (95%CI: 14.1, 15.4) 60 40 20 Placebo: 10.9 months (95%CI: 10.2, 12.0) 0 0 100 200 300 400 500 600 700 Days from Randomization De Bono, NEJM 2011

Enzalutamid: blokowanie receptora androgenowego T 1 2 hamuje wiązanie androgenów z AR T AR hamuje translokację AR do jądra jądro komórkowe Enzalutamid cytoplazma 3 hamuje wiązanie AR z DNA AR Tran, Science 2009; Watson, Proc Natl Acad Sci USA 2010

czas przeżycia (%) PREVAIL czas przeżycia 100 80 60 Placebo HR=0.706, p<0.0001 Enzalutamid 40 20 prognozowana mediana OS: enzalutamid: 32.4 m-ce placebo: 30.2 m-cy 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 miesiące Beer, ASCO-GU 2014

nie leczeni ChT (%) PREVAIL czas do ChT 100 HR=0.35, p<0.0001 80 60 Enzalutamid: 28.0 m-cy 40 20 Placebo: 10.8 m-cy 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 miesiące Beer, ASCO-GU 2014

Czy enzaltamid jest lepszy od bikalutamidu???

Survival (%) AFFIRM czas przeżycia 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR: 0.631, p <.001 Placebo: 13.6 m-ca Enzalutamid: 18.4 m-ca 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Czas przeżycia (m-ce) Scher, NEJM 2012

Warianty splicingu AR

AR-V7 splice variant Abirateron (n=31) Enzalutamid (n=31) Antonarakis, NEJM 2014

AR-V7 splice variant Antonarakis, ESMO 2014

Po co są leki modyfikujące metabolizm kostny??? osteoblasty wydzielają RANK-ligand denosumab X RANK-ligand pobudza osteoklasty nadmierna resorpcja kości komórki nowotworowe wydzielają substancje pobudzające wydzielanie RANK-ligand przez osteoblasty X X X X X X X X bisfosfoniany resorpcja kości uwalnia czynniki wzrostu pobudzające wzrost nowotworu

Po co są leki modyfikujące metabolizm kostny??? brak objawów objawy leki modyfikujące metabolizm kostny brak objawów objawy czas przeżycia na podst. B. Tombal

Wydłużenie czasu do wystąpienia powikłań kostnych Saad, JNCI 2004, Fizazi, Lancet 2011

A może są jeszcze inne przyczyny???

czas do progresji w zależności od użycia statyn Harshman, JAMA Oncol. 2015

Dziękuję za uwagę elsenkus@gumed.edu.pl 501 011 202