368 Otolaryngol Pol 2009; 63 (4): 368-372 Zastosowanie PET/CT w diagnostyce nowotworów głowy i szyi doniesienie wstępne w oparciu o prezentację przypadków Utility of PET/CT in evaluation of haed and neck carcinoma preliminary report on the basis of presented cases Małgorzata Wierzbicka 1, Mariola Popko 1, Rafał Czepczyński 2, Witold Szyfter 1 SUMMARY 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG)-positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) offers advantages over PET alone, which is limited by poor anatomic localization and CT alone, which provides morphologic data only. Fusion of PET and CT images allows for precise target delineation for head and neck cancer compared with CT alone. The aim of this article is to evaluate the effect of the use of PET/CT in patients with head and neck cancer. We present four patients whose management was influenced by the implementation of combined PET/CT imaging. We conclude that PET/CT allows detection of recurrent neoplasm, carcinoma of unknown origin, second primary sites, distant metastases, tumor surveillance, staging, and planning radiation therapy. Hasła indeksowe: 18 F-fluorodeoxyglukoza (FDG)-pozytronowa emisyjna tomografia komputerowa (PET)/tomografia komputerowa (CT), nowotwory głowy i szyi Key words: 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG)-positron emission tomography (PET)/ computed tomography (CT), head and neck cancer WSTĘP by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi Otrzymano/Received: 01.06.2009 Zaakceptowano do druku/accepted: 12.06.2009 1 Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Witold Szyfter 2 Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Jerzy Sowiński Wkład pracy autorów/authors contribution: według kolejności Konflikt interesu/conflicts of interest: Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. Adres do korespondencji/ Address for correspondence: adres pocztowy: Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznań tel. 061 869 13 87 fax 061 869 16 90 Tradycyjne metody obrazowania są mało czułe i specyficzne w wykrywaniu drobnych skupisk komórek nowotworowych, takich jak ogniska pierwotne o niewielkich rozmiarach, mikroprzerzuty lub wczesne wznowy ponieważ opierają się jedynie na zmianach morfologicznych [1]. Tomografia komputerowa (CT) umożliwia ocenę grup węzłowych niedostępnych w badaniu palpacyjnym i USG (węzły zagardłowe, przedkrtaniowe, okołotchawicze), jest cenną metodą w diagnostyce guzów masywu szczękowo-sitowego i w topodiagnostyce guzów jamy ustnej i gardła, zwłaszcza przy podejrzeniu naciekania żuchwy, pozwala bowiem na precyzyjną ocenę elementów kostnych [1], a także dokładną ocenę puszki krtani ze względu na obrazowanie naciekania chrząstek [1]. Tomografia rezonansu magnetycznego (MR) w porównaniu z CT charakteryzuje jeszcze większa rozdzielczość liniowa i tkankowa bez konieczności podawania kontrastu i tym samym lepsze niż w CT różnicowanie tkanek [1]. CT różnicuje tkanki w oparciu o wzmocnienie kontrastowe guza, zaawansowane techniki MR, np. sekwencje T1ϕ, dają tkankowo specyficzny kontrast. Natomiast obrazy PET uzyskiwane są w oparciu o ogniskowe wzmocnienie metabolizmu podawanego znacznika, najczęściej 18 fluorodeoxyglukozy (FDG). PET wykorzystuje właściwości komórek nowotworowych takie jak zwiększony metabolizm glukozy, synteza nieprawidłowych protein i wysoka zawartość DNA. Aby prawidłowo interpretować obrazy PET, niezbędna jest pełna znajomość normalnych wzorów, intensywności i częstości wychwytu FDG (Standarized Uptake Values SUV). Głowa i szyja jest okolicą bardzo złożoną anatomicznie stąd fizjologiczne zróżnicowanie wychwytu FDG [2]. Nakamoto i wsp. ocenili charakterystykę dystrybucji znacznika (SUV) dzięki fuzji informacji anatomicznych i metabolicznych na podstawie badania PET/CT u zdrowych osób. Intensywne fizjologiczne wzmocnienie wykazują migdałek podniebienny i językowy oraz podniebienie miękkie. Duże gruczoły ślinowe i fałdy głosowe także wykazywały zdecydowanie wysoki wychwyt. Niski SUV stwierdzono w obrębie małżowin nosowych, trzonie języka, gruczole tarczowym. Podwyższony wychwyt w tarczycy może natomiast przemawiać za stanem zapalnym. Specyficzność PET jako izolowanej metody jest obniżona poprzez brak informacji topograficznych. Kolejne ograniczenia metody to aktywność metaboliczna tkanek oraz fizjologiczne pobieranie kontrastu przez tkanki
a także kurczenie się mięśni w fazie pobierania znacznika. Część guzów, zwłaszcza pochodzenia gruczołowego, ma niejednorodny poziom gromadzenia znacznika, co dodatkowo obniża czułość metody. Dopiero fuzja metody metabolicznej, jaka jest PET i anatomicznej, czyli CT (PET/CT) pozwala na eliminację ograniczeń samej metody poprzez dokładne lokalizowanie wychwytu FDG w konkretnych strukturach. Tak więc cechy obrazowania PET to ograniczona zdolność obrazowania struktur morfologicznych i anatomicznych, niedostateczna topodiagnostyka, mało wiarygodny staging, ale metoda ta pozwala na wykrywanie drobnych ognisk nowotworowych. Natomiast PET/CT poza metaboliczną oceną tkanki nowotworowej zapewnia jej dokładne zlokalizowanie względem punktów anatomicznych, struktur i tkanek oraz dodatkowo poprawia ocenę objętości guza (volume) [3]. CT jest użyteczny w wykrywaniu nieprawidłowości PET-u zwłaszcza u chorych z chirurgicznie zmienioną anatomią. Dzięki zastosowaniu PET bardziej precyzyjna staje się ocena TNM [3] w porównaniu z rutynowo wykonywanym podczas planowania radioterapii samym CT. OPIS PRZYPADKÓW Przypadek 1. Poszukiwanie ogniska pierwotnego. Chora I.M., lat 35, pozostająca pod opieką endokrynologa, który w rutynowym badaniu ultrasonograficznym szyi z oceną gruczołu tarczowego stwierdził po stronie lewej w okolicy podżuchwowej powiększony, kulisty, heteroechogeniczny węzeł chłonny, o średnicy 2 cm i zatartym obrysie torebki. Z biopsji węzła nie uzyskano materiału diagnostycznego. Pacjentka została skierowana na oddział otolaryngologii, chirurgii głowy i szyi w celu usunięcia węzła oraz do szczegółowej diagnostyki w kierunku wykrycia potencjalnego ogniska pierwotnego. W badaniu endoskopowym części nosowej gardła, panendoskopii, badaniu palpacyjnym nasady języka nie stwierdzono patologii. Wykonano selektywną operację węzłową obejmującą poziom II i III szyi po stronie lewej, tonsilektomię lewostronną, biopsję nasady języka i części nosowej gardła. Badanie histologiczne węzła potwierdziło przerzuty o utkaniu carcinoma planoepitheliale z naciekaniem torebki węzła, niemniej w badaniu migdałka podniebiennego i w pobranych wycinkach nie ujawniono raka. Ponieważ wszystkie dostępne metody diagnostyczne nie pozwoliły na rozpoznanie ogniska pierwotnego ostatecznie postawiono rozpoznanie: CUP, TxN2M0. Chorą skierowano do pracowni PET/CT. W badaniu ujawniono ognisko podwyższonego wychwytu znacznika w obrębie nasady języka nieco po stronie lewej od linii środkowej. Chorą skierowano do radioterapii. Chora otrzymała RTG na pola szyjne i dodatkowo boost na nasadę języka. 6 miesięcy po zakończeniu naświetlań skierowano chorą na badanie PET/CT, w którym nie stwierdzono wznowy. Ryc. 1. Ognisko kumulacji 18F-FDG w stropie i ścianie tylnej nosogardła odpowiadające zmianie resztkowej przekrój osiowy (A) i strzałkowy (B) Przypadek 2. Planowanie radioterapii. 47-letni pacjent z guzem zajmującym strop i tylną ścianę części nosowej gardła, penetrującym do jamy gardła środkowego i naciekającym mięśnie przedkręgosłupowe (carcinoma planoepitheliale akeratodes G2) o wymiarach 49x63 mm był poddany radiochemioterapii. 2 miesiące po zakończeniu leczenia wykonano CT szyi, w którym stwierdzono remisję limfadenopatii i wykazano obecność zmiany resztkowej w obrębie nosogardła o wymiarach 30x25 mm. W celu oceny aktywności procesu w obrębie zmiany resztkowej przed ewentualną dodatkową radioterapią stereotaktyczną skierowano chorego na badanie PET/CT (ryc. 1). Uwidoczniono obszar zwiększonej aktywności 18F-FDG w stropie i ścianie tylnej nosogardła o średnicy ok. 25 mm. W badaniu wykazano naciekanie 369
370 Ryc. 2. Obraz PET z użyciem 18F-FDG w projekcji bocznej pokazujący aktywne metabolicznie masy w dnie jamy ustnej i wzdłuż bocznej ściany gardła Ryc. 3. Aktywna metabolicznie masa w dnie jamy ustnej na przekroju osiowym trzonu kości klinowej. Nie stwierdzono aktywności metabolicznej węzłów chłonnych szyi. Nie stwierdzono też cech przerzutów odległych. Badanie PET/CT potwierdziło zatem konieczność kontynuacji leczenia i pozwoliło radioterapeutom na precyzyjne określenie pola naświetlań. Przypadek 3. Podejrzenie wznowy. Pacjent 58-letni z rozpoznaniem raka dna jamy ustnej został skierowany na badanie PET/CT z powodu podejrzenia wznowy w okolicy nasady języka. 4 lata wcześniej u chorego była wykonana operacja blokowa guza dna jamy ustnej i języka wraz z resekcją żuchwy, operacją Crile a obejmującą nacieczoną prawą śliniankę podżuchwową. Następnie przeprowadzono radioterapię uzupełniającą. Nasilenie zaburzeń połykania skłoniło do obserwacji w kierunku wznowy. W badaniu laryngologicznym stwierdzono gładkie, twarde uwypuklenie w obrębie nasady języka po stronie prawej. Celem weryfikacji rozpoznania i oceny zasięgu wznowy wykonano badanie PET/CT (ryc. 2, 3). Badanie wykazało obszar wyraźnie zwiększonej aktywności 18F-FDG średnicy ok. 55 mm w rzucie tylnego odcinka dna jamy ustnej odpowiadający wznowie. Stwierdzono szerzenie się aktywnej metabolicznie tkanki ku dołowi wzdłuż prawej przestrzeni przygardłowej aż do poziomu chrząstki tarczowatej. Obszar zwiększonej aktywności 18F-FDG obejmował również prawą część trzonu żuchwy oraz kość gnykową i chrząstkę tarczowatą. Ze względu na rozległość wznowy pacjent nie został zakwalifikowany do ponownego leczenia operacyjnego. Przypadek 4. Podejrzenie wznowy. Chora, lat 60, została przyjęta do Kliniki Laryngologii z powodu podejrzenia wznowy raka krtani. Ze względu na niski stopień zaawansowania T2 i pierwotną lokalizację w zachyłku gruszkowatym po stronie lewej, u chorej zastosowano pierwotną radiochemioterapię. Po 3 miesiącach od zakończenia leczenia w badaniu przedmiotowym i badaniach obrazowych nie stwierdzono wznowy. Po kolejnych 3 miesiącach pacjentka zgłosiła narastający ból szyi po stronie lewej, dysfagię i utratę 15% masy ciała. W laryngoskopii pośredniej dominowały zmiany obrzękowe związane z przebytą radioterapią, ocena przedmiotowa była trudna. Trzykrotnie wykonane mikrolaryngoskopie z oceną gardła dolnego i krtani nie ujawniły ewidentnego owrzodzenia, niemniej stwierdzono pogrubiałą, zmienioną, twardą tkankę w obrębie zachyłka gruszkowatego lewego. Wycinki pobrane z miejsc podejrzanych były ujemne. Dolegliwości bólowe i upośledzenie stanu ogólnego u chorej stopniowo narastało. Wykonano badanie PET/CT, w którym stwierdzono zwiększony wychwyt znacznika i ewidentne cechy wznowy nowotworu. Badanie stanowiło podstawę do podjęcia decyzji o rozszczepieniu krtani i w razie uzyskania potwierdzenia nowotworu w badaniu śródoperacyjnym do wykonania laryngektomii całkowitej. Podczas zabiegu rozszczepienia krtani nie uwidoczniono zmian o charakterze nacieku nowotworowego w obrębie żadnego z pięter krtani. Dominowało bliznowacenie i szkliwienie, które powodowało zlanie się elementów anatomicznych mięśni, naczyń, chrząstek w jedną twardą masę. Po otwarciu zachyłka gruszkowatego stwierdzono twarde białawe tkanki i nierówną, pogrubiałą śluzówkę. Dwukrotnie, nożem, pobierano duże wycinki z podejrzanych miejsc, lecz nie potwierdzono raka. Zamknięto pole operacyjne i odstąpiono od dalszego zabiegu. Po uzyskaniu ostatecznego wyniku badania histologicznego rozpoznano radionekrozę.
OMÓWIENIE PET jest najbardziej efektywną metodą wykrywania ogniska pierwotnego w przerzutach z nieznanego ogniska z wykrywalnością sięgającą 53% i niskimi odsetkami wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych [4]. Dlatego w konsensusie radiologów niemieckich wskazania do zlecenia PET w tych przypadkach mają stopień Ia, wskazujący na pierwszorzędną wartość metody popartą dowodami naukowymi i o udokumentowanej przydatności klinicznej [5]. Rośnie liczba chorych kierowanych do pierwotnej radioterapii lub radiochemioterapii jako leczenia pozwalającego zachować narząd, lecz grupa ta wymaga zastosowania nowego podejścia diagnostycznego, zarówno na etapie planowania leczenia jak i monitorowania odpowiedzi na leczenie. PET stosowany równolegle z innymi metodami obrazowymi dodatkowo obiektywizuje ocenę objętości guza (volume). Dzięki temu bardziej precyzyjna staje się ocena obrysu trójwymiarowej bryły nowotworu [6]. Dlatego PET/CT poprawia ocenę TNM w porównaniu z rutynowo wykonywanym podczas planowania CT [3,7]. Guido i wsp. udowodnili, że dodatkowa objętość masy guza, identyfikowana tylko w PET, a nieuwidoczniana w KT, występuje w około 22% przypadków. Tak, więc dzięki zastosowaniu PET istotnej zmianie uległo planowanie do IMRT [8]. Kolejnym aspektem jest ocena pooperacyjna tej grupy pacjentów. Monitorowanie w krótkich odstępach czasu (1-3 miesiące) po zakończeniu leczenia jest niezbędne ale trudne ze względu na obrzęk, blizny i zmienione po leczeniu tkanki, dlatego też wielokrotnie ponawiane endoskopie i wycinki nie zawsze są reprezentatywne [9]. Ogromne znaczenie ma powtarzanie badań obrazowych MR i CT, ale nie dają one odpowiedzi na najważniejsze pytanie: czy obszar zmienionej tkanki to blizny, zmiany popromienne czy guz resztkowy i na ile komórki w jego utkaniu są żywotne (viable). Udowodniono, że dokładność PET/CT w wykrywaniu wznowy w porównaniu z KT z kontrastem jest zdecydowanie wyższa (86% do 68%). W przypadku guza resztkowego odsetki kształtują się jak 92% do 77% niemniej specyficzność jest dużo niższa i wynosi 46%, co spowodowane jest martwicą centralną guza resztkowego i bliznami. Jednak to właściwości oceny tkanki na poziomie metabolizmu zapewniają PET bezwzględną przewagę nad pozostałymi metodami. Rutynowe badanie powinno być wykonywane po 3 miesiącach od zakończenia pierwotnej radioterapii [9], ponieważ metaboliczna aktywność guza resztkowego zmniejsza się bezpośrednio po radioterapii a komórki nowotworowe ponownie osiągają pełen potencjał metaboliczny dopiero po paru tygodniach. W wybranych przypadkach, gdy w trakcie lub bezpośrednio po radioterapii są klinicznie ewidentne objawy przetrwałego nowotworu, PET wykonuje się w odstępie 4 tygodni. Aktywny wychwyt znacznika w takich przypadkach jest jednoznaczny z brakiem odpowiedzi guza na radioterapię i łączy się z bardzo złym rokowaniem [9]. PET z zastosowaniem znacznika 18 fluoromisonidazolu (18 F-FMISO) jest nieinwazyjną metodą diagnostyczną pozwalającą na precyzyjną ocenę obszaru niedotlenienia w guzie [10]. Występowanie hipoksji w centralnej części guza jest jedną z głównych przyczyn niepowodzeń w leczeniu radioterapią. W rakach głowy i szyi występuje w około 40% guzów. Ze względu na radiooporność niedotlenionego obszaru w technice IMRT można zwiększyć dawkę napromieniania dokładnie na miejsce niedotlenione pod warunkiem jego wykrycia i dokładnej lokalizacji. Przyczyna wyników fałszywie dodatnich w badaniu PET to gromadzenie FDG w tkankach zapalnie zmienionych i ziarninie oraz w tkankach aktywnych metabolicznie np. błędnie interpretowany wysoki fizjologiczny wychwyt znacznika w migdałku podniebiennym. Podobnie, przy diagnostyce części nosowej gardła u ludzi młodych, fałszywie dodatni wynik daje przetrwały adenoid [11]. Kolejną błędną nadinterpretację może powodować przemieszczenie struktur anatomicznych czy blizny formujące się po radioterapii, u podłoża których histologicznie jest obrzęk i przekrwienie nawet wiele miesięcy po zakończeniu leczenia [12]. Przyczyny wyników fałszywie ujemnych wg Comoretto i wsp. to martwica w części centralnej węzła, mikroprzerzuty, brak zróżnicowania ogniska pierwotnego i przerzutu przy dużym zróżnicowaniu wymiarów, wykonanie PET przed upływam 3 miesięcy od radioterapii, guz o niskiej aktywności metabolicznej czy drobne ognisko nowotworu maskowane przez obszar o fizjologicznie wysokim wychwycie [11]. Podsumowując, PET/CT to najbardziej wiarygodna metoda diagnostyczna: 1) przy poszukiwaniu ogniska pierwotnego w przerzutach z nieznanego ogniska pierwotnego (CUP), 2) w wykrywaniu wznowy, niemniej ze względu na ograniczenia w obrazowaniu struktur anatomicznych nie może zastąpić innych metod diagnostycznych, 3) czuła metoda poszukiwania przerzutów odległych, 4) metoda badania przesiewowego w kierunku drugich nowotworów pierwotnych, 5) znajduje coraz szersze zastosowanie w planowaniu teleradioterapii oraz 6) w monitorowaniu po zakończeniu leczenia [13]. PIŚMIENNICTWO 1. Branstetter BF, Blodgett TM, Zimmer LA et al. Head and neck malignancy: is PET/CT more accurate than PET or CT alone? Radiology 2005; 235: 580-586. 2. Nakamoto Y, Tatsumi M, Hammoud D et al. Normal FDG distribution patterns in the head and neck: PET/CT evaluation. Radiology 2005; 234: 879-885. 3. Deantonio L, Beldi D, Gambaro G et al: FDG-PET/CT imaging for staging and radiothetapy treatment planning of head and neck carcinoma. Radiat Oncol 2008; 18(3): 29. 371
372 4. Roh JL, Kim JS, Lee JH, Cho KJ, Choi SH, Nam SY, Kim SY. Utility of combined (18)F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and computed tomography in patients with cervical metastases from unknown primary tumors. Oral Oncol. 2009; 45(3): 218-24. 5. Gutzeit A, Antoch G, Kühl H, Egelhof T, Fischer M, Hauth E, Goehde S, Bockisch A, Debatin J, Freudenberg L. Unknown primary tumors: detection with dual-modality PET/ CT--initial experience. Radiology. 2005; 234(1): 227-34. 6. Riegel AC, Berson AM, Destian S, Ng T, Tena LB, Mitnick RJ, Wong PS. Variability of gross tumor volume delineation in head-and-neck cancer using CT and PET/CT fusion. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65(3): 726-32. 7. Heron DE, Andrade RS, Beriwal S, Smith RP. PET-CT in radiation oncology: the impact on diagnosis, treatment planning, and assessment of treatment response. Am J Clin Oncol. 2008; 31(4): 352-62. 8. Guido A, Fuccio L, Rombi B, Castellucci P, Cecconi A, Bunkheila F, Fuccio C, Spezi E,Angelini AL, Barbieri E. Combined 18F-FDG-PET/CT imaging in radiotherapy target delineation for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(3): 759-63. 9. Andrade RS, Heron DE, Degirmenci B, Filho PA, Branstetter BF, Seethala RR, Ferris RL, Avril N. Posttreatment assessment of response using FDG-PET/CT for patients treated with definitive radiation therapy for head and neck cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65(5): 1315-22. 10. Nehmeh SA, Lee NY, Schröder H, Squire O, Zanzonico PB, Erdi YE, Greco C, Mageras G, Pham HS, Larson SM, Ling CC, Humm JL. Reproducibility of intratumor distribution of (18)F-fluoromisonidazole in head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 70(1): 235-42. 11. Comoretto M, Balestreri L, Borsatti E, Cimitan M, Franchin G, Lise M. Detection and restaging of residual and/or recurrent nasopharyngeal carcinoma after chemotherapy and radiation therapy: comparison of MR imaging and FDG PET/CT. Radiology. 2008; 249(1): 203-11. 12. Shintani SA, Foote RL, Lowe VJ, Brown PD, Garces YI, Kasperbauer JL. Utility of PET/CT imaging performed early after surgical resection in the adjuvant treatment planning for head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 70(2): 322-9. 13. Fukui MB, Blodgett TM, Meltzer CC: PET/CT imaging in recurrent head and neck cancer. Seminars in Ultrasound, CT and MRI 2003; 24(3): 157-163.