Skuteczność donepezylu w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych choroby Alzheimera

Skuteczność donepezylu w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych choroby Alzheimera C. Holmes, MBChB, MRCPsych, PhD; D. Wilkinson, MBChB, FRCPsych; C. Dean, RMN; S. Vethanayagam, MBBS; S. Olivieri, MD, FRCPsych; A. Langley, MBChB; N.D. Pandita-Gunawardena, MBBS, FRCP; F. Hogg, BM, MRCPsych; C. Clare, MBBS, MRCPsych; J. Damms, MBChB, MRCPsych Artykuły Streszczenie Cel: Ustalenie skuteczności donepezylu w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych u chorych na chorobę Alzheimera (cha) w badaniu z randomizowanym odstawieniem leku. Metoda: Chorych na łagodną lub umiarkowaną cha wykazujących nasilone objawy neuropsychiatryczne (wynik w skali Neuropsychiatric Inventory [NPI] >11 punktów) leczono donepezylem przez pierwsze 12 tygodni w warunkach próby otwartej (przez 6 tygodni w dawce 5 mg na dobę, a przez kolejne 6 tygodni w dawce 10 mg na dobę). Następnie pacjentów przydzielono losowo w stosunku 60:40 do grup otrzymujących placebo albo donepezyl w dawce 10 mg na dobę. Stan wszystkich pacjentów oceniano po 6 tygodniach i jeżeli nie stwierdzono znacznego pogorszenia czynności poznawczych, kontynuowano leczenie w warunkach podwójnie ślepej próby przez kolejne 6 tygodni. W okresie obserwacji chorych badano co 6 tygodni za pomocą skali NPI; równocześnie oceniano poziom dyskomfortu ich opiekunów. Wyniki: W badaniu wzięło udział łącznie 134 pacjentów. Chorzy kontynuujący przez 12 tygodni po randomizacji leczenie donepezylem w dawce 10 mg na dobę wykazywali poprawę pod względem wyniku w skali NPI w porównaniu z przyjmującymi placebo (średnia zmiana wyniku: 2,9 vs 3,3 punktu; analiza ITT-LOCF; p = 0,02); poprawę stwierdzono również pod względem wyników w skali dyskomfortu NPI-D uzyskiwanych przez opiekunów chorych kontynuujących leczenie donepezylem w porównaniu z tymi, których podopieczni przyjmowali placebo (średnia zmiana wyniku: 2,0 vs 1,0 punkt; analiza ITT-LOCF; p = 0,01). W czasie fazy badania przeprowadzonej metodą próby otwartej całkowite wyniki w skalach NPI oraz NPI-D były mniejsze po 12 tygodniach leczenia donepezylem w porównaniu z początkiem badania (całkowity wynik NPI: 22 vs 13; analiza ITT-LOCF; p <0,0001; NPI-D: 13,5 vs 7,9 punktów; analiza ITT-LOCF; p <0,0001). W fazie przeprowadzonej metodą otwartej próby stwierdzono poprawę pod względem niemal wszystkich zaburzeń zachowania ocenianych za pomocą skali NPI (we wszystkich przypadkach p <0,05 po wprowadzeniu poprawki Bonferroniego) z wyjątkiem wesołkowatości. Wnioski: Donepezyl był znamiennie skuteczny w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych u chorych na łagodną lub umiarkowaną cha. Objawy neuropsychiatryczne występują często w przebiegu choroby Alzheimera (cha); prawie 90% pacjentów wykazuje omamy, urojenia, pobudzenie oraz zaburzenia afektywne. 1,2 Zaburzenia czynności poznawczych przypisuje się nieprawidłowej funkcji układu cholinergicznego. Zaburzenia te powiązano ostatnio z objawami neuropsychiatrycznymi, co wywołało zwiększone zainteresowanie leczeniem tych objawów za pomocą inhibitorów cholinoesterazy. 3,4 Dane dotyczące skuteczności inhibitorów cholinoesterazy nie są jednak jednoznaczne i pochodzą z badań, które obejmowały głównie chorych z łagodnymi objawami neuropsychiatrycznymi lub bez nich 5 albo były retrospektywnymi subanalizami przeprowadzonymi post hoc. 6 Ponadto w żadnym badaniu dotyczącym łagodnie lub umiarkowanie zaawansowanej cha nie stosowano zaburzeń behawioralnych ani obciążenia opiekuna jako głównego lub dodatkowego punktu końcowego. Badacze uzgodnili wspólne stanowisko, zalecając włączenie zaburzeń behawioralnych i obciążenia opiekuna do oceny skuteczności leczenia w badaniach klinicznych nad otępieniem, ponieważ monitorowanie jedynie czynności poznawczych nie jest dobrym Z: the Memory Assessment and Research Centre (Dr Holmes, D. Wilkinson, C. Dean, C. Clare), University of Southampton; Department of Mental Health for the Elderly (S. Vethanayagam), St Leonards on Sea; Melbury Lodge (Dr. Olivieri), Winchester; Pepperville House (A. Langley), Littlehampton; University Hospital Lewisham (N.D. Pandita-Gunawardena), Lewisham, Londyn oraz St James Hospital (F. Hogg i J. Damms), Portsmouth, Wielka Brytania. Badanie przeprowadzono z pomocą nieograniczonego grantu naukowego w wysokości ponad 10000 USD udzielonego Dr. C. Holmesowi i Dr. D. Wilkinsonowi przez firmę Pfizer/Eisai. Firma ta sponsorowała ponadto Dr. C. Holmesowi i Dr. D. Wilkinsonowi udział w spotkaniach szkoleniowych, także w charakterze wykładowców. Praca wpłynęła 5 stycznia 2004 r.; przyjęto do druku 23 marca 2004 r. Korespondencję i prośby o kopie oryginału kierować do: Dr Clive Holmes, University of Southampton, Clinical Neurosciences Research Division, Memory Assessment and Research Centre, Moorgreen Hospital, Botley Rd., Southampton, Wielka Brytania; e-mail: c.holmes@soton.ac.uk NEUROLOGY 2004; 63: 214 219 Copyright 2004 by AAN Enterprises, Inc. 55

wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie. 7 Niedawno opublikowano systematyczny przegląd dotyczący skuteczności inhibitorów cholinoesterazy w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych cha. Autorzy tej pracy sformułowali wniosek, że inhibitory cholinoesterazy wykazują umiarkowanie korzystne działanie, konieczne jest jednak przeprowadzenie większej liczby badań z randomizacją, obejmujących chorych na cha wykazujących zaburzenia neuropsychiatryczne, stosując odpowiednio czułe parametry oceny objawów neuropsychiatrycznych. 5 W tym artykule przedstawiamy wyniki badania z randomizacją przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Okres obserwacji wynosił 24 tygodnie. W badaniu oceniano wpływ odstawienia inhibitora cholinoesterazy (donepezylu) na objawy neuropsychiatryczne u chorych na łagodną lub umiarkowaną cha oraz zależny od tych objawów dyskomfort opiekuna. Metody. Plan badania. Badanie z randomizacją, oceniające efekty kliniczne odstawienia leku, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w 16 ośrodkach w Wielkiej Brytanii. Okres obserwacji wynosił 24 tygodnie. Pacjenci. Za kandydatów na uczestników badania uznano mężczyzn i kobiety niezależnie od rasy, w wieku co najmniej 55 lat. Warunkiem włączenia do badania było ustalenie prawdopodobnego rozpoznania cha, trwającej co najmniej 6 miesięcy, zgodnie z kryteriami National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer s Disease and Related Disorders Association. 8 W badaniu mogli uczestniczyć tylko chorzy, którzy otrzymali łącznie więcej niż 11 punktów w skali oceny Neuropsychiatric Inventory (NPI), uzyskując punkty przynajmniej w trzech z ocenianych za pomocą NPI domen zachowania. Kryterium włączającym była także współpraca opiekuna polegająca na zapewnieniu przestrzegania przez chorego zaleconego schematu przyjmowania leku oraz zgłaszaniu obserwowanych u niego zaburzeń neuropsychiatrycznych, jak również odczuwanego przez siebie dyskomfortu. Kryteria wykluczające obejmowały: wynik w skali Mini Mental State Examination (MMSE) 10 poniżej 10 lub powyżej 27 punktów, wcześniejsze stosowanie inhibitorów cholinoesterazy i występowanie istotnej klinicznie choroby mogącej stanowić przeciwwskazanie do ich stosowania. W czasie badania pacjenci mogli stosować inne leki z wyjątkiem innych preparatów z grupy inhibitorów cholinoesterazy. Protokół. W początkowej fazie badania przeprowadzonej metodą próby otwartej wszyscy chorzy otrzymywali przez 6 tygodni donepezyl w dawce 5 mg na dobę, a przez kolejne przez 6 tygodni w dawce 10 mg na dobę. Korzystając z protokołu randomizacji wytworzonego przez program komputerowy, chorych przydzielono następnie losowo w stosunku 3:2 do jednej z dwóch grup otrzymujących przez 6 tygodni placebo albo donepezyl w dawce 10 mg na dobę. Za losowy przydział pacjentów do poszczególnych grup odpowiadał niezależny farmaceuta, który także dostarczał ponumerowane opakowania identycznych tabletek dla każdego uczestnika. Żaden pacjent nie wiedział, jakie leczenie otrzymuje w fazie z randomizacją. Jeżeli nie stwierdzono znaczącego pogorszenia czynności poznawczych (zmniejszenie wyniku w skali MMSE o więcej niż 2 punkty w porównaniu z momentem randomizacji), leczenie kontynuowano przez kolejne 6 tygodni, podając, zgodnie z przydziałem losowym, placebo albo donepezyl w dawce 10 mg na dobę. W czasie pierwszej wizyty chorych poddawano badaniom przesiewowym; następnie oceniano ich stan na początku badania oraz po 6, 12, 18 i 24 tygodniach obserwacji. W czasie tych wizyt wykonywano badania psychometryczne, sprawdzano przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania leku i monitorowano objawy ewentualnych działań niepożądanych. Uzyskano zgodę lokalnej komisji bioetycznej (South-West Multi- -center Research Ethics Commitee) na przeprowadzenie tego badania, obejmującą protokół badania, wzór świadomej pisemnej zgody oraz informację dla pacjenta i opiekuna (MREC/99/6/78). Wskaźniki skuteczności leczenia. Głównym narzędziem oceny skuteczności leczenia była skala NPI. Wynik w skali NPI ustala się na podstawie informacji uzyskanych od opiekuna, oceniając 10 następujących zaburzeń behawioralnych: urojenia, omamy, depresja, lęk, pobudzenie/agresja, euforia, odhamowanie, drażliwość/ labilność emocjonalna, apatia i nieprawidłowe zachowania ruchowe. Nasilenie i częstość występowania poszczególnych zaburzeń odnotowuje się oddzielnie. Częstość występowania stopniuje się od 1 (sporadycznie, rzadziej niż raz w tygodniu) do 4 (bardzo często, codziennie lub cały czas). Nasilenie objawów stopniuje się natomiast od 1 (niewielkie) do 3 (duże). Łączny wynik nasilenia i częstości występowania każdego z ocenianych zaburzeń mieści się w zakresie od 1 do 12 punktów. Oceniając wszystkie 10 typów zaburzeń, ostateczny wynik wynosi od 1 do 120 punktów. Każda ocena przeprowadzona za pomocą skali NPI dotyczyła zmiany stanu neurologicznego w ciągu 6 poprzedzających tygodni. Opiekunów zachęcano do sporządzania cotygodniowych notatek jako pomocy w przypomnieniu sobie występujących zaburzeń neuropsychiatrycznych i innych objawów. Dodatkowym wskaźnikiem skuteczności leczenia była skala Neuropsychiatric Inventory Distress (NPI-D), 9 oceniająca na podstawie informacji uzyskanych od opiekuna stopień jego dyskomfortu spowodowany zaburzeniami zachowania u chorego ocenianymi za pomocą skali NPI. Punktacja dla każdego typu zaburzeń wynosi od 0 do 5 punktów; łączny wynik mieści się zatem w przedziale od 0 do 50 punktów. Ocena bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo i tolerancję badanego leku oceniano w sposób ciągły od początku badania do jego zakończenia, monitorując przypadki przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu oraz porównując obie grupy pod względem częstości występowania działań niepożądanych, stosowania innych leków oraz zmian wyników w skali MMSE. Analiza statystyczna. Wielkość próby określono, kierując się wynikami badań klinicznych III fazy dotyczących donepezylu. Założyliśmy, że około 1/3 pacjentów przydzielonych losowo w 12. tygodniu do grupy otrzymującej placebo wykaże po 18 tygodniach znaczące pogorszenie czynności poznawczych. Uznani za niewykazujących korzystnej odpowiedzi na leczenie donepezylem, chorzy ci zostaną wykluczeni z dalszego udziału w badaniu. W celu skompensowania przewidywanej utraty chorych otrzymujących placebo w analizie obserwowanych przypadków (observed case analysis; OCA) zastosowano nierówną randomizację, planując liczebność grup otrzymujących placebo albo donepezyl w proporcji 3:2. Łączna liczba 121 chorych zapewnia 80% moc dla wykazania znamiennej różnicy między grupami (α = 0,05), wynoszącej 0,5 SD, pod względem całkowitej zmiany wyniku w skali NPI w przeprowadzonych po 24 tygodniach analizach LOCF (last observation carried forward; jeśli nie uzyskano danych o pacjencie na końcu badania, to u takiego pacjenta za końcowy przyjmowano ostatni dostępny wynik przyp. red.) i obserwowanych przypadków. Przewidując, że w czasie pierwszych 3 miesięcy badania lek odstawi 10% chorych, przyjęliśmy, iż do badania należy zakwalifikować co najmniej 134 pacjentów. Skuteczność leczenia oceniono zgodnie z analizą ITT. W fazie badania przeprowadzonej metodą próby otwartej do populacji ITT zaliczono wszystkich chorych, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę badanego leku i których oceniono na początku badania, a także przynajmniej jeden raz w okresie obserwacji. W fazie przeprowadzonej metodą podwójnie ślepej próby do populacji ITT zaliczono wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku do randomizacji w 12. tygodniu, oraz tych, których oceniono po 12 tygodniach obserwacji i przynajmniej jeden raz w późniejszym okresie. W obrębie populacji ITT analizę przeprowadzono dwuczęściowo: w analizie LOCF dotyczącej fazy przeprowadzonej metodą próby otwartej porównano całkowite wyniki w skalach NPI i NPI-D na początku badania z uzyskiwanymi po 6 i 12 tygodniach; w analizie dotyczącej fazy przeprowadzonej metodą podwójnie ślepej 56 NEUROLOGY wydanie polskie 6/2004

Tab. 1. Dane demograficzne pacjentów poddanych randomizacji Charakterystyka Placebo, n = 55 Donepezyl 10 mg na dobę, n = 41 średni wiek, lata (SE) 78,8 (1,2) 78,6 (1,4) kobiety, n (%) 37 (67) 22 (54) średni wynik NPI (SE) 15,1 (1,8) 14,3 (1,4) mediana (zakres) 12,0 (od 0 do 62) 13,0 (od 0 do 36) średni wynik NPI-D (SE) 7,7 (1,0) 7,5 (0,8) średni wynik MMSE (SE) 20,8 (0,6) 21,1 (0,9) NPI = Neuropsychiatric Inventory; MMSE = Mini-Mental State Examination; SE = błąd standardowy Rys. 1. Opis losu pacjentów. *Sześciu pacjentów, których stanu neurologicznego nie oceniono przynajmniej 1 raz po pierwszej wizycie na początku badania, wyłączono z populacji objętej analizą ITT. NPI = Neuropsychiatric Inventory; NINCDS- ADRDA = National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer s Disease and Related Disorders Association próby porównano całkowite wyniki w skalach NPI i NPI-D w chwili randomizacji (12. tydzień) z uzyskiwanymi po 18 i 24 tygodniach obserwacji. W przypadku każdego pacjenta za główny punkt końcowy przyjęto zmianę całkowitego wyniku w skali NPI między 12. i 24. tygodniem obserwacji. Dodatkowe analizy dotyczące populacji ITT obejmowały analizę LOCF, porównującą całkowity wynik w skali NPI odnośnie do każdego typu zaburzeń zachowania w czasie fazy przeprowadzonej metodą próby otwartej na początku badania i po 12 tygodniach obserwacji, oraz analizę LOCF, porównującą zmiany wyników w skali MMSE. Przeprowadzono również analizę obserwowanych przypadków w odniesieniu do skal NPI, NPI-D i MMSE, porównując wyniki uzyskiwane w 12. tygodniu i na początku badania oraz uzyskiwane w 24. i 12. tygodniu. Dane demograficzne i skuteczność leczenia dotyczące fazy badania przeprowadzonej metodą próby otwartej sprawdzano testem t w przypadku zmiennych parametrycznych oraz testem Wilcoxona w przypadku zmiennych nieparametrycznych. Dane demograficzne i skuteczność leczenia dotyczące fazy przeprowadzonej metodą podwójnie ślepej próby sprawdzano natomiast testem t dla zmiennych niezależnych w przypadku zmiennych parametrycznych oraz testem U Manna i Whitneya w przypadku zmiennych nieparametrycznych. Wszystkie testy były dwustronne i przeprowadzone dla poziomu znamienności wynoszącego 0,05. Wyniki. Losy pacjentów. Losy pacjentów uczestniczących w badaniu przedstawiono szczegółowo na rysunku 1. Badania przesiewowe przeprowadzono u 260 chorych; 134 zostało ostatecznie zakwalifikowanych do badania i otrzymało donepezyl w dawce 5 mg na dobę. Średni wiek chorych włączonych do badania wynosił 80,0 (SD = 8,5) lat; większość (60%) stanowiły kobiety. Pacjentów najczęciej dyskwalifikowano z udziału w badaniu, ponieważ: a) w badaniach przesiewowych uzyskali zbyt mały wynik w skali w NPI (<11 punktów) lub nie uzyskali punktów co najmniej w trzech z ocenianych domen zachowania (71% [90/126]), b) ustalono u nich inne rozpoznanie niż prawdopodobne rozpoznanie cha (20% [25/126]) lub c) występowały u nich przeciwwskazania do stosowania inhibitorów cholinoesterazy (9% [11/126]). Trzydziestu ośmiu pacjentów (28% włączonych do badania) nie osiągnęło fazy przeprowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Osiemnastu zakończyło udział w badaniu w ciągu pierwszych 6 tygodni badania, 20 zaś między 6. a 12. tygodniem. Główną przyczyną przerwania udziału w badaniu w fazie prowadzonej metodą próby otwartej były działania niepożądane (13% [17/134]). Odnotowano 10 przypadków objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, 1 przypadek nadciśnienia, 1 niedociśnienia, 1 zakażenia w obrębie klatki piersiowej, 1 bólu głowy, 1 nadmiernej senności, 1 zawrotów głowy oraz 1 przypadek zaplanowanej hospitalizacji. W okresie obserwacji zmarł jeden pacjent. Zgodnie z oceną badacza przyczyna zgonu była niezwiązana z uczestnictwem w tym badaniu. Przyczynami przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu w fazie prowadzonej metodą próby otwartej były także: nasilenie zaburzeń behawioralnych u 5% pacjentów (7/134), nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków u 4% (6/134) oraz słaba współpraca pacjenta lub opiekuna odnośnie do protokołu badania u 4% (6/134). W jednym przypadku badany lek został nieumyślnie odstawiony wskutek błędu popełnionego przez lekarza pierwszego kontaktu. Szesnastu pacjentów (10 z grupy placebo i 6 pacjentów z grupy otrzymującej donepezyl) przedwcześnie zakończyło udział w badaniu w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. W grupie otrzymującej placebo trzech opiekunów wycofało zgodę na udział w badaniu, jeden z opiekunów nie przestrzegał protokołu badania, sześciu chorych wycofano zaś z badania z powodu zmniejszenia wyniku w skali MMSE o 2 lub więcej punktów. U wszystkich sześciu chorych, u których nastąpiło znaczne pogorszenie czynności poznawczych, odnotowano również wyraźne nasilenie objawów neuropsychiatrycznych (zwiększenie całkowitego wyniku w skali NPI o >15 punktów) w porównaniu z punktem randomizacji w 12. tygodniu. Objawy te były nadal obecne w czasie ostatniej oceny przeprowadzonej w chwili wyłączenia z badania (średnio 30,5 [SD = 20,4] dni po randomizacji). U pięciu z tych sześciu chorych stanowiły nawrót wcześniej występujących objawów. W grupie otrzymującej donepezyl dwóch chorych wycofano z udziału w badaniu z powodu zmniejszenia wyniku w skali MMSE o 2 lub więcej punktów, u trzech pacjentów wystąpiły działania niepożądane (jeden przypadek zapalenia błony śluzowej nosa i dwa przypadki biegunki), jeden pacjent nie przestrzegał zaś zaleceń dotyczących stosowania leku. Nie odnotowano różnicy pod względem odsetka chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, 6/2004 NEUROLOGY wydanie polskie 57

Tab. 2. Zmiana wyników badań psychometrycznych po 6 i 12 tygodniach od randomizacji w porównaniu ze stanem w chwili randomizacji w 12. tygodniu obserwacji (analiza LOCF-ITT) 18. tydzień obserwacji (6 tygodni od randomizacji) 24. tydzień obserwacji (12 tygodni od randomizacji) test placebo, n = 55 donepezyl, n = 41 placebo, n = 55 donepezyl, n = 41 NPI (SE) 5,1 (1,9) 1,1 (1,5) 3,3 (2,1) 2,9 (1,6) NPI-D (SE) 1,9 (1,1) 0,8 (1,0) 1,1 (1,1) 1,7 (0,7) mediana (zakres) 0 (od 19 do 28) 1,0 (od 16 do 15) 1,0 (od 20 do 23) 2,0 (od 9 do 10) MMSE (SE) 1,7 (0,4) 0,2 (0,5) 1,8 (0,5) 0,1 (0,6) NPI = Neuropsychiatric Inventory; MMSE = Mini-Mental State Examination; SE = błąd standardowy między grupami otrzymującymi placebo albo donepezyl (18% [10/55] vs 15% [6/41]; dokładny test Fishera p = 0,78). Całkowity odsetek pacjentów, którzy ukończyli badanie zgodnie z protokołem, wynosił 60% (80/134). Faza przeprowadzona metodą podwójnie ślepej próby. W 12. tygodniu chorych przydzielono losowo do dwóch grup, które były podobne pod względem cech demograficznych i wyników testów psychometrycznych (wartość p we wszystkich przypadkach >0,1) (tab. 1.). Wszyscy pacjenci spełnili kryteria pozwalające na uwzględnienie ich w analizie ITT. Zmiany wyników badań psychometrycznych po randomizacji przedstawiono w tabeli 2. Porównując zmiany wyników badań psychometrycznych następujące w okresie od randomizacji (12. tydzień) do 18. tygodnia obserwacji, odnotowano zmniejszenie całkowitego wyniku w skali NPI u chorych otrzymujących donepezyl (10 mg na dobę) w porównaniu z przyjmującymi placebo ( 1,1 [SE = 1,5] vs 5,1 [SE = 1,9] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,01). Porównując zmiany wyników badań psychometrycznych następujące w okresie od randomizacji w 12. tygodniu do końca okresu obserwacji (24. tydzień), stwierdzono podobnie zmniejszenie całkowitego wyniku w skali NPI u chorych otrzymujących donepezyl (10 mg na dobę) w porównaniu z przyjmującymi placebo ( 2,9 [SE 1,6] vs 3,3 [SE 2,1] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,02). Kiedy porównano wyniki w skali NPI-D w chwili randomizacji (12. tydzień) i po 18 tygodniach obserwacji, stwierdzono również zmniejszenie całkowitego wyniku uzyskiwanego przez opiekunów chorych otrzymujących donepezyl (10 mg na dobę) w porównaniu z tymi, których podopieczni przyjmowali placebo (mediana 1,0 [zakres: od 16,0 do 15,0] vs 0 [zakres: od 19 do 28] punktów; analiza ITT-LOCF; test U Manna i Whitneya; p = 0,03). Podobną zależność odnotowano, porównując wyniki testów psychometrycznych w chwili randomizacji (12. tydzień) i po 24 tygodniach obserwacji; stwierdzono zmniejszenie całkowitego wyniku uzyskiwanego w skali NPI-D przez opiekunów chorych otrzymujących donepezyl (10 mg na dobę) w porównaniu z tymi, których podopieczni przyjmowali placebo (mediana 2,0 [zakres: od 9,0 do 10,0] vs 1,0 [zakres: od 20 do 23,0] punktu; analiza ITT-LOCF; test U Manna i Whitneya; p = 0,01). Porównując wyniki w skali MMSE w chwili randomizacji (12. tydzień) i po 18 tygodniach obserwacji, odnotowano zwiększenie całkowitego wyniku u chorych otrzymujących donepezyl (10 mg na dobę) w porównaniu z przyjmującymi placebo (0,2 [SE = 0,5] punktu vs 1,7 [SE = 0,4] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,005). Porównując wyniki w skali MMSE uzyskane w chwili randomizacji (12. tydzień) i po 24. tygodniach obserwacji, odnotowano podobną różnicę pod względem zmiany całkowitego wyniku w skali MMSE u chorych otrzymujących donepezyl (10 mg na dobę) w porównaniu z przyjmującymi placebo ( 0,1 [SE = 0,6] vs 1,8 [SE = 0,5] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,02). Analiza obserwowanych przypadków (n = 80), za pomocą której porównano wyniki badań psychometrycznych w chwili randomizacji (12. tydzień) i po 24 tygodniach obserwacji, wykazała takie same tendencje, jak analiza LOCF. Były one znamienne pod względem zmiany wyniku w skali MMSE, nie osiągnęły jednak istotności statystycznej w przypadku oceny za pomocą skal NPI i NPI-D (zmiana całkowitego wyniku w skali NPI u chorych otrzymujących donepezyl [10 mg na dobę] w porównaniu z przyjmującymi placebo [ 2,9 (SE = 1,0) vs 1,1 (SE = 1,6) punktu; analiza ITT-OCA; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,14]; zmiana całkowitego wyniku w skali NPI-D [mediana 2,0 (zakres: od 7,0 do 9,0) vs 0 (zakres: od 23,0 do 20,0) punktów; analiza ITT-OCA; test U Manna i Whitneya; p = 0,08]; zmiana całkowitego wyniku w skali MMSE [1,4 (SE = 0,1) vs 0,3 (SE = 0,4) punktu; analiza ITT-OCA; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,03]). Faza przeprowadzona metodą próby otwartej. Dane psychometryczne pacjentów i ich opiekunów na początku badania oraz w 6. i 12. tygodniu obserwacji przedstawiono w tabeli 3. Całkowity wynik w skali NPI zmniejszył się w okresie od początku badania do 6. tygodnia obserwacji Tab. 3. Charakterystyka pacjentów na początku badania i w fazie prowadzonej metodą próby otwartej charakterystyka Początek badania początek badania, n = 134 58 NEUROLOGY wydanie polskie 6/2004 populacja ITT, n = 128 Faza prowadzona metodą próby otwartej (analiza LOCF) 6. tydzień, n = 128 12. tydzień, n = 128 średni wynik NPI (SE) 25,9 (1,1) 25,4 (1,0) 18,1 (1,1) 15,2 (1,0) mediana (zakres) 22,0 (12 58) 22,0 (12 58) 15,0 (0 79) 13,0 (0 62) średni wynik NPI-D (SE) 13,5 (0,6) 13,5 (0,6) 9,1 (0,6) 7,9 (0,6) średni wynik MMSE (SE) 19,6 (0,4) 19,6 (0,4) 20,3 (0,4) 20,7 (0,4) LOCF = last observation carried forward; ITT = analiza ITT; NPI = Neuropsychiatric Inventory; MMSE = Mini-Mental State Examination; SE = błąd standardowy

Rys. 2. Całkowite wyniki w skali NPI (Neuropsychiatric Inventory), na początku badania i po 12 tygodniach obserwacji, odnośnie do poszczególnych zaburzeń zachowania ocenianych za pomocą NPI u chorych wykazujących objawy. = początek badania; = 12. tydzień. Różnice całkowitych wyników poddane analizie ITT-LOCF *** p <0,0001, ** p <0,005. (mediana odpowiednio: 22 [zakres: od 12 do 58] i 15 [zakres: od 0 do 79] punktów; analiza ITT-LOCF Wilcoxona; p <0,0001), jak również w okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji (mediana odpowiednio: 22 [zakres: od 12 do 58] i 13 [zakres: od 0 do 62] punktów; analiza ITT- LOCF Wilcoxona; p <0,0001). Poprawę w zakresie objawów neuropsychiatrycznych (zmiana wyniku w skali NPI 1 punkt) w okresie od początku badania do 12. tygodnia ob- Rys. 4. Średnia zmiana wyniku w skali NPI-D (Neuropsychiatric Inventory Distress) w porównaniu z początkiem badania dla wszystkich chorych, którzy zostali poddani randomizacji (n = 96). = donepezyl (5 mg na dobę przez pierwsze 6 tygodni, 10 mg na dobę od 6. do 24. tygodnia), = placebo. Porównanie wyników po 6 i 12 tygodniach obserwacji ze stanem na początku badania (analiza ITT-LOCF; *** p <0,0001). Porównanie zmiany całkowitego wyniku po 18. i 24. tygodniach obserwacji w stosunku do stanu w chwili randomizacji (12. tydzień) między grupami otrzymującymi placebo albo donepezyl (analiza ITT-LOCF; * p <0,05). SEM = błąd standardowy średniej Rys. 3. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali NPI (Neuropsychiatric Inventory) w porównaniu z początkiem badania dla wszystkich chorych, którzy zostali poddani randomizacji (n = 96). = donepezyl (5 mg na dobę przez pierwsze 6 tygodni, 10 mg na dobę od 6. do 24. tygodnia), = placebo. Porównanie całkowitych wyników po 6 i 12 tygodniach obserwacji ze stanem na początku badania (analiza ITT-LOCF; *** p <0,0001). Porównanie zmiany całkowitego wyniku po 18. i 24. tygodniach obserwacji w stosunku do stanu w chwili randomizacji (12. tydzień) między grupami otrzymującymi placebo albo donepezyl (analiza ITT-LOCF; * p <0,05). SEM = błąd standardowy średniej Rys. 5. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) w porównaniu z początkiem badania dla wszystkich chorych, którzy zostali poddani randomizacji (n = 96). = donepezyl (5 mg na dobę przez pierwsze 6 tygodni, 10 mg na dobę od 6. do 24. tygodnia), = placebo. Porównanie wyników po 6 i 12 tygodniach obserwacji ze stanem na początku badania (analiza ITT-LOCF; *** p <0,0001). Porównanie zmiany całkowitego wyniku po 18. i 24. tygodniach obserwacji w stosunku do stanu w chwili randomizacji (12. tydzień) między grupami otrzymującymi placebo albo donepezyl (analiza ITT-LOCF; ** p <0,01, * p <0,05). SEM = błąd standardowy średniej 6/2004 NEUROLOGY wydanie polskie 59

60 NEUROLOGY wydanie polskie 6/2004 serwacji stwierdzono łącznie u 105 pacjentów (82%). Odnotowano również zmniejszenie całkowitego wyniku w skali NPI-D w okresie od początku badania do 6. tygodnia obserwacji (odpowiednio: 13,5 [SE = 0,6] i 9,1 [SE = 0,6] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych zależnych; p <0,0001), jak również w okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji (odpowiednio: 13,5 [SE = 0,6] i 7,9 [SE = 0,6] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych zależnych; p <0,0001). Zmniejszenie poziomu dyskomfortu (zmiana wyniku w skali NPI-D 1 punkt) w okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji stwierdzono łącznie u 97 opiekunów (76%). Odnotowano także zwiększenie wyniku w skali MMSE w okresie od początku badania do 6. tygodnia obserwacji (odpowiednio: 19,6 [SE = 0,4] i 20,3 [SE = 0,4] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych zależnych; p <0,006), jak również w okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji (odpowiednio: 19,6 [SE = 0,4] i 20,7 [SE = 0,4] punktu; analiza ITT- LOCF; test t dla zmiennych zależnych; p <0,0001). Wyniki analizy obserwowanych przypadków (n = 96) były podobne (mediana całkowitego wyniku w skali NPI na początku badania i po 12 tygodniach obserwacji odpowiednio: 22 [zakres: od 12 do 58] i 12 [zakres: od 0 do 62] punktów; analiza ITT-OCA Wilcoxona; p <0,0001; całkowity wynik w skali NPI-D na początku badania i po 12 tygodniach obserwacji odpowiednio: 13,2 [SE = 0,6] i 7,6 [SE = 0,7] punktu; analiza ITT-OCA; test t dla zmiennych zależnych; p <0,0001; wynik w skali MMSE na początku badania i po 12 tygodniach obserwacji odpowiednio: 19,7 [SE = 0,4] i 20,9 [SE = 0,5] punktu; analiza ITT- OCA; test t dla zmiennych zależnych; p <0,0001). Rysunek 2. przedstawia całkowite wyniki w skali NPI odnośnie do poszczególnych domen neuropsychiatrycznych uzyskiwane na początku badania i po 12. tygodniach obserwacji przez chorych wykazujących objawy na początku badania. W okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji odnotowano znamienną poprawę, wyrażoną zmianą wyniku w skali NPI, każdego z ocenianych objawów neuropsychiatrycznych (p <0,05 we wszystkich przypadkach po wprowadzeniu poprawki Bonferroniego) z wyjątkiem wesołkowatości (p = 0,09). Rysunki od 3. do 5. przedstawiają zmiany wyników w skalach NPI, NPI-D oraz MMSE odnotowane w czasie badania u pacjentów (n = 96), którzy zostali włączeni do fazy badania przeprowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Równocześnie stosowane leki. Chorzy uczestniczący w badaniu mogli jednocześnie stosować inne leki, które zaczęli przyjmować przed jego rozpoczęciem. Ze 128 pacjentów uwzględnionych w analizie ITT 56 (44%) przyjmowało leki psychotropowe (31 pacjentów stosowało leki przeciwdepresyjne, 13 przeciwpsychotyczne, 12 zaś pochodne benzodiazepiny). W fazie badania przeprowadzonej metodą próby otwartej nie odnotowano różnicy pod względem zmiany całkowitego wyniku w skali NPI w okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji między przyjmującymi leki psychotropowe a nieprzyjmującymi takich leków (odpowiednio: 10,4 [SE = 1,3] vs 10,2 [SE = 1,1] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,95). Nie stwierdzono także różnicy pod względem zmiany całkowitego wyniku w skali NPI-D w okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji między opiekunami chorych przyjmujących leki psychotropowe i nieprzyjmujących takich leków (odpowiednio: 5,5 [SE = 0,6] vs 5,5 [SE = 0,7] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,99). Stwierdzono jednak, że poprawa wyniku w skali MMSE w okresie od początku badania do 12. tygodnia obserwacji była mniejsza w grupie chorych przyjmujących jednocześnie leki psychotropowe niż wśród nieprzyjmujących takich leków (odpowiednio: 0,4 [SE = 0,3] vs 1,6 [SE = 0,3] punktu; analiza ITT-LOCF; test t dla zmiennych niezależnych; p = 0,03). W fazie badania przeprowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nie było znamiennej różnicy pod względem odsetka chorych zażywających jednocześnie leki psychotropowe między grupami otrzymującymi placebo albo donepezyl (26/55 [47%] vs 16/41 [39%]; χ 2 p = 0,3). Omówienie. Przeprowadzone przez nas badanie dostarcza danych przemawiających za skutecznością donepezylu w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych u chorych na łagodną lub umiarkowaną cha oraz ograniczaniu zależnego od tych objawów dyskomfortu opiekuna. U chorych, którzy po początkowym leczeniu donepezylem w warunkach próby otwartej zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo, stwierdzono znamienne nasilenie objawów neuropsychiatrycznych, czemu towarzyszyło zwiększenie dyskomfortu opiekuna. Efekty te odnotowano zarówno po 6, jak i 12 tygodniach od randomizacji. W grupie kontynuujących leczenie donepezylem obserwowano w tym samym czasie stałą poprawę. Różnice w zakresie poprawy objawów neuropsychiatrycznych między otrzymującymi donepezyl a przyjmującymi placebo pozostawały na poziomie 6,2 punktu zarówno po 6, jak i 12 tygodniach od randomizacji. Ten efekt jest porównywalny z obserwowanym w innym badaniu, w którym stwierdzono poprawę całkowitego wyniku w skali NPI o 4,2. 11 Na uwagę zasługuje również trwała poprawa wyniku w skali NPI-D (poprawa o 2,7 punktu po 6 tygodniach i o 2,8 punktu po 12 tygodniach). Badania przeprowadzone metodą próby otwartej wykazywały najczęściej korzystne działanie donepezylu. 12,13 Jak już wspominano, w jednym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, dotyczącym umiarkowanej i zaawansowanej cha, stwierdzono korzystny wpływ donepezylu na objawy neuropsychiatryczne jako dodatkowy wskaźnik skuteczności leczenia. 11 W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pensjonariuszy domów opieki, w którym wpływ na objawy neuropsychiatryczne stanowił główny wskaźnik skuteczności leczenia, nie stwierdzono jednak znamiennych różnic między otrzymującymi donepezyl i przyjmującymi placebo, chociaż w obu grupach obserwowano poprawę. 14 W badaniach dotyczących leczenia objawów neuropsychiatrycznych cha za pomocą innych leków również często obserwowano znaczącą, ale znamienną poprawę w grupie przyjmującej placebo. 15 W opracowanym przez nas planie badania zastosowaliśmy procedurę losowego odstawienia leku po 12 tygodniach terapii, usiłując ograniczyć dodatni efekt placebo, skupiając uwagę opiekuna i badaczy na ewentualnych niekorzystnych zmianach, które mogą wystąpić po randomizacji. Zastosowanie takiego planu badania może oczywiście sprawiać trudności w interpretacji objawów neuropsychiatrycz-

nych pojawiających się po odstawieniu leku w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Przyczyną tych objawów może być bowiem nie tylko brak leczenia, ale także wczesna nieswoista reakcja odstawienia. Należy jednak zwrócić uwagę, że u 10 (18%) chorych z grupy otrzymującej placebo, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, objawy utrzymywały się nadal w czasie ostatniej wizyty, średnio 30,5 dnia po randomizacji. Z wyjątkiem jednego pacjenta nie pojawiły się też żadne nowe objawy neuropsychiatryczne. Analiza obserwowanych przypadków nie wykazała znamiennej różnicy pod względem całkowitego wyniku w skalach NPI i NPI-D między otrzymującymi donepezyl a przyjmującymi placebo. Może to wynikać częściowo z małej liczby pacjentów włączonych do analizy OCA, wydaje się jednak, że najważniejsze znaczenie miał plan badania, w zamierzony sposób wykluczający pacjentów, u których po randomizacji doszło do pogorszenia czynności poznawczych (a tym samym również objawów neuropsychiatrycznych); w ten sposób usunięto pacjentów z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi z grupy placebo. Zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w Wielkiej Brytanii, kiedy rozpoczynaliśmy przedstawiane badanie, po 3 miesiącach leczenia inhibitorem cholinoesterazy należało odstawić lek w celu określenia odpowiedzi terapeutycznej za pomocą oceny czynności poznawczych przed trwającą 6 tygodni czasową przerwą w leczeniu i po niej. 16 Wyniki badania przeprowadzonego niedawno metodą podwójnie ślepej próby wskazują, że odstawienie donepezylu nawet na tak krótki okres 6 tygodni (ale dłuższy niż 3 tygodnie) może całkowicie zaprzepaścić efekty 6 miesięcy leczenia, powodując stałe zmniejszanie się korzystnego wpływu na czynności poznawcze. 17 Uzyskane przez nas dane wskazują, że czasowe odstawienie leku może być niekorzystne również ze względu na ryzyko nawrotu objawów neuropsychiatrycznych. Wyniki naszego badania podkreślają także znaczenie oceny zachowania i badania za pomocą skali MMSE w określaniu odpowiedzi na leczenie. Chorzy na łagodną lub umiarkowaną cha otrzymujący donepezyl w warunkach próby otwartej wykazywali znamienną poprawę pod względem wielu objawów neuropsychiatrycznych w ciągu 12-tygodniowego okresu obserwacji. Wydaje się, że obserwowana poprawa nie zależała od stosowanych równocześnie leków psychotropowych. U opiekunów stwierdziliśmy ponadto znamienne zmniejszenie stopnia dyskomfortu zależnego od tych objawów, podobnie bez związku ze stosowanymi równocześnie lekami psychotropowymi. W jednym badaniu 6 wykazano, że równoczesne stosowanie leków psychotropowych nie zmniejszało skuteczności leczenia objawów neuropsychiatrycznych donepezylem. Zgodnie z wynikami innych badań, sugerującymi, że leki psychotropowe mają niekorzystny wpływ na czynności poznawcze, 18,19 uzyskane przez nas dane wskazują, iż stosowane równocześnie leki psychotropowe mogą ograniczać potencjalną poprawę czynności poznawczych uzyskaną za pomocą donepezylu. Skłania to do zachowania ostrożności w przypadku równoległego stosowania różnych leków psychotropowych. Podziękowania Autorzy dziękują Lorraine Low za pomoc w statystycznym opracowaniu wyników. Podziękowania za pomoc w rekrutowaniu pacjentów zechcą również przyjąć: dr R. Smith (Bradford), dr J. Kerr (Salisbury), dr R. Bullock (Swindon), dr A Moliver (Cheltenham), dr H. Boothby (Guildford), dr J. Hepple (Yeovil), dr A. Upadhyaya (Bishops Stortford), dr M. Senaratne (Chesterfield) oraz prof. J. Lindesay (Leicester). Piśmiennictwo 1. Rovner BW, Kafonek S, Fillipp T, et al. Prevalence of mental illness in a community nursing home. Am J Psychiatry 1986; 143: 1446 1449. 2. Tariot PN, Podgorski CA, Blazina L, et al. Mental disorders in the nursing home: another perspective. Am J Psychiatry 1993; 39: 440 449. 3. Minger SL, Esiri MM, McDonald B, et al. Cholinergic deficits contribute to behavioural disturbance in patients with dementia. Neurology 2000; 55: 1460 1467. 4. Cummings JL. Cholinesterase inhibitors: a new class of psychotropic compounds. Am J Psychiatry 2000; 157: 4 15. 5. Trinh NH, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K. Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer s disease: a meta-analysis. JAMA 2003; 289: 210 216. 6. Gauthier S, Feldman H, Hecker J, et al. Efficacy of donepezil on behavioral symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer s disease. Int Psychogeriatr 2003; 14: 389 404. 7. Winblad B, Brodaty H, Gauthier S, et al. Pharmacotherapy of Alzheimer s disease: is there a need to redefine treatment success? Int J Geriatr Psychiatry 2001; 16: 653 666. 8. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: report of the NINCDS- ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s Disease. Neurology 1984; 34: 939 944. 9. Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenburg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44: 2308 2314. 10. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: 189 198. 11. Feldman H, Gauthier S, Hecker J, et al. A 24 week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer s disease. Neurology 2001; 57: 613 620. 12. Cummings JL, Donohue JA, Brooks RL, et al. The relationship between donepezil and behavioral disturbances in patients with Alzheimer s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2000; 8: 134 140. 13. Wiener MF, Martin-Cook K, Foster BM, et al. Effects of donepezil on emotional/behavioral symptoms in Alzheimer s disease patients. J Clin Psychiatry 2000; 61: 487 492. 14. Tariot PN, Cummings JL, Katz IR, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer s disease in the nursing home setting. JAGS 2001; 49: 1590 1599. 15. De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A randomized trial of risperidone, placebo and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999; 53: 946 955. 16. Lovestone S, Graham N, Howard R. Guidelines on drug treatments for Alzheimer s disease. Lancet 1997; 350: 232 233. 17. Doody RS, Geldmacher DS, Gordon B, Perdomo CA, Pratt RD, Donepezil Study Group. Open-label, multicenter, phase 3 extension study of the safety and efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58: 427 433. 18. Holmes C, Fortenza O, Powell J, Lovestone S. Do neuroleptics hasten cognitive decline: carriers of APOE _4 seem particularly susceptible to their effects. BMJ 1997; 314: 1411. 19. McShane R, Keene J, Fairburn C, Jacoby R, Hope T. Issues in drug treatment for Alzheimer s disease. Lancet 1997; 350: 886 887. 6/2004 NEUROLOGY wydanie polskie 61