PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2, 42, Nr 3, str. 567 572 KATARZYNA DERWICH, OLGA ZAJĄC-SPYCHAŁA, DANUTA JANUSZKIEWICZ-LEWAN- DOWSKA, MAŁGORZATA DAWIDOWSKA 2, JACEK WACHOWIAK Wyniki leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci za pomocą protokołu ALL IC BFM 22. Badanie jednoośrodkowe Therapy results of acute lymphoblastic leukemia in children treated according to the ALL IC BFM 22 protocol. Single-center study Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Jacek Wachowiak 2 Zakład Genetyki Molekularnej i Klinicznej, Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. n. med. Michał Witt STRESZCZENIE Celem pracy była retrospektywna ocena wyników leczenia ALL u 5 dzieci (7 dziewcząt, 8 chłopców) w wieku 8 lat (mediana: 5, lat) leczonych wg protokołu ALL IC BFM 22 w latach 22 2 w KOHiTP UM w Poznaniu. Remisję o czasie uzyskało 45(97%) dzieci. Odnotowano (%) zgon wczesny oraz 6(4%) zgonów w ICR. Wznowa białaczki wystąpiła u 2(4%) pacjentów [szpikowa (7,5%); szpikowo-mózgowa 6(4%); mózgowa 2(,5%); jądrowa (,5%); mózgowo-jądrowa (,5%)] po 3 7 miesiącach (mediana: 26 miesięcy) od rozpoznania. Prawdopodobieństwo 8-letniego pefs wyniosło,7+,5, a prfs,78+,5. Odnotowano niski odsetek zgonów wczesnych oraz wysoki odsetek zgonów z powikłań obecnych wyłącznie w grupie HR. Najczęstszą przyczyną niepowodzeń leczenia ALL u dzieci pozostają wznowy choroby. SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna Dzieci Leczenie SUMMARY The goal of this data was the retrospective analysis of treatment results in 5 children (7 girls, 8 boys) with newly recognized ALL and treated according to the ALL IC BFM 22 protocol between 22 2 at the Department of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology in Poznań. Remission on time was obtained by 45(97%) children. One (%) early death was observed. Six (4%) children died in ICR. Relapses of ALL were observed in 2(4%) patients: bone-marrow (7,5%), bone-marrow-central nervous system 6(4%), central nervous system 2(,5%), testis (,5%), central nervous system-testis (,5%) from 3 until 7 months since the moment of diagnosis (median time: 26 months). Probability of 8-years EFS was,7+,5, and prfs,78+,5. Low incidence of early deaths was observed. The highest number of deaths in ICR was observed only in HR of patients. The main cause of failures were relapses. KEY WORDS: Acute lymphoblastic leukemia Children Therapy Na przestrzeni ostatnich 3 lat osiągnięto znaczący postęp w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukemia, ALL) u dzieci. Dzięki obecnie realizowanym protokołom terapeutycznym dostosowanym do grup ryzyka oraz leczeniu wspomagającemu, moŝliwe jest trwałe wyleczenie blisko 75 85% dzieci z rozpoznaną de novo ALL [, 2]. Jakkolwiek, pomimo wprowadzania nowych leków terapeutycznych oraz ciągłego ulepszania protokołów terapeutycznych u blisko 5 25% chorych dzieci dochodzi do nawrotu choroby w ciągu pierwszych 5 lat od uzyskania remisji [3].
568 K. DERWICH i wsp. Odpowiednio dobrane i zrealizowane leczenie ALL warunkuje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego [2, 4, 5]. Współczesne protokoły terapeutyczne oparte na polichemioterapii składają się z następujących elementów leczenia: indukcji remisji, profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN), konsolidacji, reindukcji oraz leczenia podtrzymującego. Ze względu na dąŝenie do ciągłej poprawy jakości Ŝycia pacjentów wyleczonych w dzieciństwie z choroby nowotworowej i ograniczenia odległych objawów ubocznych, podejmowane wysiłki terapeutyczne zmierzają do identyfikacji pacjentów z pomyślnymi czynnikami prognostycznymi, u których moŝliwe jest złagodzenie leczenia, jak i wyodrębnienia chorych ze złym rokowaniem, u których leczenie naleŝałoby zintensyfikować [5, 6]. Na tej strategii leczenia opiera się wprowadzony w 22 roku przez Polską Pediatryczną Grupę ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków program terapeutyczny ALL IC BFM 22. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie jednoośrodkowych wyników i przyczyn niepowodzeń terapii dzieci z ALL, które na przestrzeni ostatnich 8 lat leczono według protokołu terapeutycznego ALL IC BFM 22. PACJENCI I METODY W okresie od listopada 22 roku do października 2 w Klinice Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej rozpoznano i leczono ostrą białaczkę limfoblastyczną u 5 dzieci (7 dziewczynek i 8 chłopców) w wieku 8 lat (mediana: 5, lat). Rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej ustalono zarówno w oparciu o ocenę cytologiczną i cytochemiczną szpiku kostnego, jak i analizę cytofluorymetryczną. Ostrą białaczkę limfoblastyczną wywodzącą się z prekursorów limfocytów B (ang. B cell precursor, BCP ALL) rozpoznano u 3 (75%) dzieci, z limfocytów T (ang. T cell, T ALL) u 9 (6%), ALL z koekspresją antygenów mieloidalnych stwierdzono u 22 (5%) pacjentów i ostrą białaczkę bifenotypową (ang. biphenotype acute leukemia, BAL) u 6 (4%) dzieci. Badania genetyczne w momencie rozpoznania wykazały obecność translokacji BCR/ABL u 7/4 (5%), MLL/AF4 u 6/95 (6%), TEL/AML u 9/8 (8%) przebadanych pacjentów. Wstępne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono na podstawie oceny cytologicznej płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub badania MR głowy i/lub obecności objawów ogniskowych ze strony OUN u 6 (4%) dzieci. Pacjentów z ALL leczono za pomocą protokołu terapeutycznego ALL IC BFM 22 Rycina. Zgodnie z obowiązującymi kryteriami stratyfikacyjnymi dzieci zakwalifikowano do trzech grup ryzyka: standardowego (ang. standard risk, SR) 43 (29%), pośredniego (ang. intermediate risk, IR) 49 (33%) oraz wysokiego (ang. high risk, HR) 57 (38%) Tabela. Profilaktyczną radioterapię OUN (2 Gy) przeprowadzono u wszystkich pacjentów z rozpoznaniem T ALL oraz u dzieci z grupy wysokiego ryzyka. Napromienianie terapeutyczne OUN (8 Gy) realizowano wyłącznie u pacjentów ze wstępnym zajęciem OUN. Wyniki leczenia przedstawiono w postaci krzywych przeŝycia wolnych od niekorzystnych zdarzeń (ang. probability of event free survival, pefs) i nawrotów (ang. probalility od relapse free survival, prfs) posługując się metodą Kaplan-Meier [7]. Jako niekorzystne zdarzenie uznano zgon wczesny, zgon w remisji, wznowę choroby, zgon z progresji choroby oraz utratę z obserwacji. Do obliczeń statystycznych wykorzystano test Kruskala-Wallisa dla danych porządkowych niezaleŝnych. Obserwację zakończono 3 października 2 roku (od 7 do miesięcy, mediana: 5 miesięcy).
Wyniki leczenia ALL u dzieci 569 Ryc.. Protokół terapeutyczny ALL IC BFM 22 Fig.. The ALL IC BFM 22 protocol. Tabela. Stratyfikacja pacjentów do grup ryzyka wg protokołu ALL IC BFM 22 Table. Patients stratification according to the ALL IC BFM 22 protocol Standardowe ryzyko (SR) Pośrednie ryzyko (IR) Wysokie ryzyko (HR) < blastów/µl w 8. dobie leczenia (kortykosteroidowraŝliwość) wiek pacjenta w momencie rozpoznania: > roku i < 6 lat WBC < 2 /µl szpik M w 33 dobie < blastów/µl w 8. dobie leczenia (kortykosteroidowraŝliwość) wiek pacjenta w momencie rozpoznania: > 6 lat i/lub WBC > 2 /µl szpik M3 w 5 dobie dla SR szpik M w 33 dobie > blastów/µl w 8. dobie leczenia (kortykosteroidooporność) szpik M3 w 5 dobie dla IR szpik M2 lub M3 w 33 dobie translokacja t(9;22) [BCR/ABL] i/lub t(4;) [MLL/AF4] WYNIKI Spośród 5 dzieci z rozpoznaną ALL, które poddano analizie, remisję hematologiczną i kliniczną choroby (I CR) o czasie uzyskało 45 (97%) dzieci, z opóźnieniem 5 (3%) pacjentów. W trakcie indukcji remisji zginął jeden (%) pacjent z powodu zespołu Waterhouse a-friderichsena (zgon wczesny), natomiast w I remisji choroby powodu powikłań zmarło 6 (4%) pacjentów, wszyscy z grupy wysokiego ryzyka ( z powodu posocznicy i 5 z powodu powikłań (MODS) po allohsct) (p=,6). Odnotowano
57 K. DERWICH i wsp. 2 (4%) nawrotów choroby, po 7 w kaŝdej z grup ryzyka, w tym 8 bardzo wczesnych, 6 wczesnych, 7 późnych, które wystąpiły w okresie od 3 do 7 miesięcy (mediana: 26 miesięcy) od rozpoznania choroby. Czas od rozpoznania do pojawienia się wznowy był najkrótszy w grupie wysokiego ryzyka (p=,43) i wynosił od 3 do 4 miesięcy (mediana: 3 miesięcy), podczas gdy w grupie SR od 4 do 7 miesięcy (mediana: 26 miesięcy), a w grupie IR od 7 do 7 miesięcy (mediana: 26 miesięcy). Najczęstsze były wznowy szpikowe (7,5%), następnie szpikowo-mózgowe 6 (4%) oraz pozaszpikowe 4 (3%), a wśród nich izolowane wznowy mózgowe 2 (,5%), wznowa jądrowa (,5%) i mózgowojądrowa (,5%). Spośród 2 dzieci z rozpoznanym nawrotem choroby, Ŝyje w II CR zaledwie 8 (38%) chorych, a 3 (62%) dzieci zginęło z powodu progresji (9) i powikłań po HSCT (4). Jednego pacjenta utracono z obserwacji. Jedno dziecko w I CR zginęło w wypadku komunikacyjnym. Ostatecznie Ŝyje 28 (85%) pacjentów w okresie od 6 do 99 miesięcy (mediana: 49 miesięcy), odpowiednio w I CR pozostaje 2 (8%) chorych, a w II CR 8 (5%) pacjentów. Krzywa 8-letniego pefs wynosi,7+,5, natomiast krzywa 8-letniego prfs odpowiednio,78+,5 Rycina 2. Wyniki pefs i prfs oraz rozkład niekorzystnych zdarzeń w poszczególnych grupach ryzyka przedstawiono w Tabeli 2. Nie wykazano istotności statystycznej w odniesieniu do częstości wystąpienia niekorzystnych zdarzeń oraz wyników leczenia w poszczególnych grupach ryzyka., pefs Complete Censored,9 prawdopodobieństwo przeŝycia (p),8,7,6,5,4,3,2,, 2 4 6 8 Czas (miesiące) Ryc. 2. Krzywa 8-letniego przeŝycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń, pefs=,7+,5. Fig. 2. Probability of 8-years event free survival, pefs=,7+,5
Wyniki leczenia ALL u dzieci 57 Tabela 2. Niekorzystne zdarzenia u dzieci z ALL Table 2. Adverse events in children with ALL Ogółem SR IR HR p Pacjenci (K:M) 5 (7:8) 43 (2:22) 49 (24:25) 57 (24:33) zgony z progresji,289 zgony z powikłań 6 6,6 wznowy szpikowe szpikowo-mózgowe mózgowe mózgowo-jądrowe jądrowe 2 6 2 7 5 7 2 4 7 4,849 zgony po wznowie 3 3 4 6,2 zgony inne *,358 utrata z obserwacji I CR 2 36 4 43 II CR 8 4 3,2 śyje (ogółem) 28 4 44 44 8-letnie pefs,7+,5,69+,,79+,7,73+,6,839 8-letnie prfs,78+,5,69+,,79+,7,86+,5,36 * zgon w wypadku komunikacyjnym DYSKUSJA Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci pozwala uzyskać wieloletnią, trwała remisję choroby u większości pacjentów. Odsetek uzyskanych remisji o czasie (97%) jest bardzo wysoki w analizowanej grupie chorych i koresponduje z wynikami innych autorów [3, 8]. Na wyniki leczenia składa się niski odsetek zgonów wczesnych (zaledwie %) w analizowanym materiale, który jest porównywalny z wynikami uzyskanymi przez inne grupy badawcze: % w BFM-9 i.4% w Dana- Farber Cancer Institute Study 85- [9, ]. Zwraca uwagę wysoki (znamienny statystycznie) odsetek 4% zgonów w ICR, które miały miejsce wyłącznie w grupie dzieci wysokiego ryzyka i w większości spowodowane były powikłaniami potransplantacyjnymi, co kaŝe się zastanowić nad zawęŝeniem wskazań do allo-hsct w ICR w tej grupie dzieci. Wznowy pozostają nadal najczęstszą przyczyną niepowodzeń leczenia ALL. Odsetek nawrotów w analizowanej grupie wyniósł 4% i był niŝszy aniŝeli uzyskany przez inne ośrodki [, 2]. Zwraca uwagę taki sam odsetek wznów we wszystkich grupach ryzyka, pomimo, Ŝe spodziewany byłby wyŝszy przede wszystkim w grupie HR. Wysoki odsetek (6,7%) wznów w grupie SR wskazuje na pilną konieczność dalszej optymalizacji leczenia tych chorych w oparciu o stratyfikację według nowych czynników prognostycznych, takich jak monitorowanie minimalnej choroby resztkowej. Mimo braku znamienności statystycznej zarysowała się tendencja częstszego występowania wznów bardzo wczesnych i wczesnych w grupie wysokiego ryzyka w porównaniu z grupą ryzyka standardowego i pośredniego. WaŜnym elementem terapeutycznym w leczeniu ALL u dzieci jest profilaktyka OUN. W protokole ALL IC BFM 22 ograniczono wskazania do radioterapii OUN do grupy wysokiego ryzyka, białaczki T komórkowej i pacjentów ze wstępnym zajęciem OUN, co pozwoliło zmniejszyć nawroty mózgowe do blisko 6%, ale w dalszym ciągu są to drugie, po wznowach szpikowych, nawroty co do częstości występowania. Rodzaj stosowanej profilaktyki OUN w zaleŝności od grupy ryzyka nie wpłynął na częstość występowania nawrotów mózgowych.
572 K. DERWICH i wsp. Uzyskane wyniki leczenia w postaci 8-letniego pefs i RFS są wysokie i porównywalne z innymi grupami badawczymi: niemiecka BFM (-letni EFS=78%), POG (-letni EFS=73,2%), duńska DFCI (-letni EFS=8,5%) [, 3, 4]. Podsumowując, przedstawione wyniki terapeutyczne u blisko 5 chorych z ALL, których leczono protokołem ALL IC BFM 22 okazały się zadawalające, a program bezpieczny dla pacjentów. Co do oceny odległych objawów ubocznych wymagany jest dłuŝszy okres obserwacji. Praca wykonana w ramach grantu badawczego N N47 3 839 PIŚMIENNICTWO. Pieters R, Carroll WL. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin N Am 28; 55: -2. 2. Pui CH, Jeha S. New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Nature/Drug Discov 27; 6: 49-65. 3. Schrappe M. Risk-adapted stratification and treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Radiat Prot Dosimetry 28; 32: 3-33. 4. Conter V, Valsecchi MG, Sivestri D, Campbell M. Pulses of vincristine and dexamethason in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicenter randomise trial. Lancet 27; 369: 23-3. 5. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 269 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 28; (9): 4477-89. 6. Jonsson P, Hoglund P, Wiebe T et al. Methotrexate concentrations in cerebrospinal fluid and serum, and the risk of central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukaemia. Anti Cancer Drug 27; 8: 94-948. 7. Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observation. Am Stat Assoc J 958; 53: 457-48. 8. Pui CH, Campana D, Pei D et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 29; 37: 3-43. 9. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 9. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 2; 95: 33-3322.. Silverman LB, Stevenson KE, O Brien JE et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (985-2). Leukemia 2; 24: 32-324.. Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 28; 37: 3-43. 2. Clarke M, Gaynon P, Hann I et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 23; 2: 798-89. 3. Salzer WL, Devidas M, Carroll WL et al. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 984-2: a report from the children's oncology group. Leukemia 2; 24: 355-37. 4. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 98 to 2. Leukemia 2; 24: 265-284. Praca wpłynęła do Redakcji 2.6.2 r. i została zakwalifikowana do druku 29.6.2 r. Adres Autora: Dr n. med. Katarzyna Derwich Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Szpitalna 27/33 6-657 Poznań Tel/fax: 6 8474356 E-mail: kderwich@poczta.onet.pl