PRACE KAZUISTYCZNE Anna Masajtis-Zagajewska Tomasz Hołub Michał Nowicki Różny przebieg kliniczny atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego u osób dorosłych opis serii przypadków klinicznych Different clinical course of atypical hemolytic uremic syndrome a description of a series of clinical cases Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Dodatkowe słowa kluczowe: mikroangiopatia zakrzepowa zespół hemolityczno-mocznicowy plazmafereza ekulizumab Additional key words: thrombotic microangiopathy hemolytic-uremic syndrome plasma exchange therapy eculizumab Pojęciem mikroangiopatii zakrzepowych określa się zmiany dotyczące funkcji i integralności śródbłonka drobnych naczyń w różnych narządach, co prowadzi do powstawania zmian zakrzepowych i hemolizy. Klinicznie mikroangiopatia zakrzepowa występuje pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej albo zespołu hemolityczno mocznicowego. W patogenezie atypowego zespołu hemolityczno mocznicowego najczęściej kluczową rolę odgrywają wrodzone lub nabyte zaburzenia regulacji alternatywnego szlaku aktywacji dopełniacza. W leczeniu podstawową rolę pełnią plazmaferezy i przetaczanie świeżo mrożonego osocza. Postępem w leczeniu zespołu hemolityczno mocznicowego stało się wprowadzenie ekulizumabu, przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko składowej C5 wspólnej drogi dopełniacza, które skutecznie hamuje tworzenie kompleksu litycznego C5b 9. W pracy przedstawiono trzy kolejne przypadki atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego, różniące się zarówno początkiem choroby, przebiegiem, następstwami klinicznymi, odległymi następstwami i odpowiedzią na leczenie. The term thrombotic microangiopathy (TMA) refers to the type of tissue injury triggered by arteriolar and capillary wall abnormalities that result in diffuse thrombi formation and hemolysis. Clinically the most frequent manifestations of this pathological entity include thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and hemolytic uremic syndrome (HUS). Inherited or acquired defects in the regulation of an alternative pathway of complement activation have been identified as key factors that contribute to the development of atypical HUS. Plasma exchange and infusion are the cornerstone of therapy in HUS. The recent introduction of eculizumab, monoclonal anti-c5 antibody that prevents the formation of C5b-9 lytic complex have contributed to the progress in the treatment of HUS. We present three consecutive cases of the patients with atypical hemolytic uremic syndrome that differed in their onset, clinical course, long-term consequences and the response to the therapy. Pracę wykonano w ramach działalności statutowej jednostki, numer projektu 503/1-151-02/503-01 Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 21.12.2018 Zaakceptowano: 31.12.2018 Adres do korespondencji: Prof. n. med. Michał Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi ul. Pomorska 251, 92-213 Łódź tel. +42 2014400, faks +42 2014401 email: nefro@wp.pl Wstęp Kliniczna definicja mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) obejmuje szereg zespołów patologicznych, w przebiegu których dochodzi do zmian zakrzepowych i strukturalnych w drobnych naczyniach różnych narządów [1]. W obrazie klinicznym dominuje mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość i różnego stopnia uszkodzenie narządowe manifestujące się głównie niewydolnością wydalniczą nerek, objawami neurologicznymi, objawami ze strony przewodu pokarmowego i uszkodzeniem układu sercowo-naczyniowego. Mikroangiopatia zakrzepowa może występować po postacią małopłytkowej plamicy zakrzepowej (TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS). Każda z nich może mieć etiologię pierwotną, uwarunkowaną genetycznie, jak mieć charakter wtórny. Tzw. typowy zespół hemolityczno-mocznicowy jest związany w 90% przypadków z infekcją bakterią wytwarzającą werotoksynę, enterokrwotocznym szczepem Escherichia coli (EHEC, serotyp O157:H7 lub O104:H4) lub Shigella dysenteriae i występuje częściej u dzieci niż u dorosłych. W wyniku uszkodzenia przez toksynę bakteryjną komórek śródbłonka w obrębie nerek do lokalnego krążenia przedostają się nieprawidłowe bardzo duże multimery czynnika von Willebranda (UlvWF), które wiążąc się z płytkami krwi, powodują lokalnie tworzenie się agregatów płytkowych. Podobne zmiany mogą występować również w innych narządach. W atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym (ahus) pod wpływem różnych czynników wyzwalają- 606 A. Masajtis-Zagajeska i wsp.
cych lub rzadziej spontanicznie dochodzi do niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza drogą alternatywną (u większości chorych występują wrodzone mutacje genów kodujących białka uczestniczące w hamowaniu tej aktywacji lub tworzenie się autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi H). Skutkiem tego jest niekontrolowana synteza C5a i kompleksu ataku błonowego złożonego z czynników C5b 9 na powierzchni komórek śródbłonka. Przebieg choroby może ulec zaostrzeniu pod wpływem zakażeń, zabiegów operacyjnych czy ciąży. Uszkodzony śródbłonek, a także odkładanie się czynników dopełniacza na powierzchni płytek powodują ich aktywację, w wyniku, czego dochodzi do powstania zakrzepów w mikrokrążeniu, głównie w naczyniach nerek. Wtórne postaci mikroangiopatii zakrzepowej są związane z zespołem HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet levels) i zespołem przedrzucawkowym u kobiet w okresie ciąży lub mogą być indukowane przez choroby autoimmunologiczne, leki, układowe zakażenia czy przeszczepienie nerki lub innego narządu lub szpiku [2]. Rozpoznanie ahus nie jest łatwe i wymaga, oprócz potwierdzenia typowej triady zmian laboratoryjnych i manifestacji klinicznej pod postacią ostrego uszkodzenia nerek, niezwykłej czujności ze względu na indywidualny przebieg tej choroby mogący sugerować inne zaburzenia w obrębie mikrokrążenia czy spowodowane hemolizą. Do niedawna połączenie terapeutycznych wymian osocza z hemodializą już we wczesnych stadiach niewydolności nerek odgrywało kluczową rolę w postępowaniu w ahus i przyczyniło się do zwiększenia przeżycia do 84% [3]. W 2018 roku w Polsce, w ramach programu lekowego wprowadzono do leczenia ahus ekulizumab, przeciwciało monoklonalne skierowanego przeciwko składowej C5 wspólnej drogi dopełniacza, które skutecznie hamuje tworzenie kompleksu litycznego C5b 9. Od tego czasu w schematach postępowania podkreśla się konieczność wczesnego rozpoczęcia jego podawania u pacjentów klinicznym i laboratoryjnym podejrzeniem ahus. Pomimo trudności, wczesna diagnostyka i leczenie jest jednak kluczowe dla zmniejszenia śmiertelności w ahus i rozwoju powikłań narządowych tej choroby takich jak niewydolność nerek. Poniżej omówiono trzy kolejne przypadki atypowego zespołu hemolityczno- -mocznicowego u chorych przyjętych do naszej kliniki charakteryzujące się różnym początkiem, odmiennym przebiegiem, stopniem zajęcia narządów i odległymi następstwami. Opis przypadków Przypadek 1 26-letnia pacjentka w 28. tygodniu ciąży została przyjęta do oddziału położniczego z powodu odpłynięcia płynu owodniowego. Ze względu na bezwodzie, wcześniactwo oraz położenie miednicowe płodu została zakwalifikowana do cięcia cesarskiego. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy (PLT 233 x103/µl, stężenie hemoglobiny 11,7 g/dl, stężenie kreatyniny 97 µmol/l). Po 35 dniach od rozwiązania ciąży pacjentka została przyjęta do kliniki chorób zakaźnych z powodu wymiotów i biegunki z towarzyszącą gorączką. W oddziale stwierdzono znaczną niedokrwistość (stężenie hemoglobiny 5,7 g/ dl), małopłytkowość (PLT 33 x103/µl) z towarzyszącym wzrostem stężenia kreatyniny do 583 µmol/l i mocznika 22,3 mmol/l), dodatkowo stwierdzono obecność schistiocytów w rozmazie krwi obwodowej oraz zwiększone stężenia LDH do 2044 U/l. Wysnuto podejrzenie mikroangiopatii zakrzepowej pod postacią zespołu hemolityczno-mocznicowego, oznaczono ADAMTS-13, którego prawidłowa aktywność (69%, inhibitor 5 j/ml) pozwoliła na wykluczenie plamicy zakrzepowej małopłytkowej. Ze względu na narastające cechy niewydolności oddechowej i anurię pacjentka została przeniesiona do oddziału intensywnej terapii. Wykonano zabiegi plazmaferezy, przetaczano koncentrat krwinek czerwonych oraz zakwalifikowano chorą do ciągłej terapii nerkozastępczej. Dodatkowo chora otrzymała dożylne pulsy glikokortykoidów, a potem prowadzono doustną steroidoterapię. Dodatkowym problemem stały się bardzo wysokie wartości ciśnienia tętniczego opornego na leczenie farmakologiczne. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano stabilizację stanu klinicznego, łącznie wykonano 12 zabiegów plazmaferez z wymianą na osocze uzyskując poprawę parametrów nerkowych oraz zwiększenie diurezy a następnie przekazano chorą do naszego ośrodka celem dalszej diagnostyki i leczenia. Ze względu na utrzymującą się małopłytkowość, niedokrwistość i cechy hemolizy zadecydowano o rozpoczęciu leczenia biologicznego przeciwciałem monoklonalnym hamującym szlak lektynowy układu dopełniacza (w ramach badania klinicznego fazy 2), kontynuowano również plazmaferezy z wymianą osocza oraz przetaczano świeżo mrożone osocze uzyskując ostatecznie zmniejszenie hemolizy, stabilizację liczby płytek krwi (106 x103/ µl) oraz stężenia hemoglobiny (8,5 g/dl), Pacjentka nie wymagała leczenia nerkozastępczego i została wypisana do domu z zaleceniem kontynuacji leczenia biologicznego. W wykonanych w międzyczasie badaniach genetycznych stwierdzono wariant heterozygotyczny p.p1166l, heterozygota w zakresie haplotypu CFH-H3 oraz wariant heterozygotyczny p.c259r (Tab. I). Po dwóch tygodniach pacjentka została ponownie przyjęta do kliniki nefrologii z powodu zaostrzenia ahus Tabela I Wyniki analizy genetycznej przeprowadzonej u opisywanych chorych. Results of the genetic analysis performed in the described patients. Przypadek 1 Przypadek 2 Przypadek 3 CFH MCP C3 CFI CFB THBD ADAMTS13 DGKE p.p1166l Heterozygota w zakresie haplotypu CFH-H3 p.c611y Heterozygota w zakresie haplotypu CFH-H3 c.-332t>c. Polimorfizm homozygotyczny c.*897t>c Polimorfizm homozygotyczny c.*897t>c Wariant heterozygotyczny p.a309v Polimorfizm c.*897t>c. Wariant heterozygotyczny p.c259r p.i242l p.g252s - p.a473v Heterozygotyczny polimorfizm p.a900v. p.q448e Skrining dla genu hybrydowego CFHR1 Delecja genów CFHR1- CFHR3 Przeciwciała anty-cfh Ujemny Negatywne Negatywne Ujemny Utrata heterozygotyczności Negatywne Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 12 607
z narastaniem parametrów nerkowych i cechami zapalenia płuc, Wdrożono ponownie zabiegi plazmaferez z wymianą osocza. W czasie tego pobytu doszło do gwałtownego pogorszenia przebiegu choroby z wystąpieniem stanu padaczkowego wymagającego przeniesienia pacjentki do oddziału intensywnej terapii. W tomografii komputerowej głowy stwierdzono w okolicy prawego jądra soczewkowatego hipodensyjny obszar o etiologii niedokrwiennej. Kontynuowano plazmaferezy, leczenie biologiczne oraz dołączono leczenie przeciwpadaczkowe. Po ustabilizowaniu stanu chorą przekazano ponownie do kliniki nefrologii, gdzie obserwowano zmniejszenie hemolizy ze stabilizacją parametrów morfotycznych krwi. Po roku od początku choroby pacjentka nie wymaga celowanego leczenia biologicznego preparatem hamującym aktywację układu dopełniacza ani leczenia nerkozastępczego i przeciwdrgawkowego. Stężenie kreatyniny w surowicy wynosi 101 µmol/l a LDH 289 U/L (nieznacznie powyżej wartości prawidłowej). Chora nie planuje zajścia w kolejną ciążę. Przypadek 2 21-letnia pacjentka została przyjęta do kliniki nefrologii z powodu podejrzenia ostrego uszkodzenia nerek o niewyjaśnionej etiologii z oligurią. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono stężenie kreatyniny 1456 µmol/l, mocznika 41 mmol/l z towarzyszącą niedokrwistością (stężenie hemoglobiny 7,2 g/dl) i nieznaczną małopłytkowością (PLT 114 x103/µl). Od około tygodnia przed przyjęciem do kliniki pacjentka zaobserwowała kilka luźnych stolców na dobę, które wiązała z przyjmowaniem antybiotyku z powodu ostrego zapalenia górnych dróg oddechowych. W trakcie diagnostyki w naszym ośrodku rozpoznano u chorej atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (prawidłowa aktywność ADAMTS13 i ujemne badanie w kierunku obecności Shiga-toksyny). Czynnikiem wyzwalającym chorobę była najpewniej infekcja górnych dróg oddechowych. W trakcie hospitalizacji rozpoczęto leczenie nerkozastępcze pod postacią hemodializoterapii oraz wykonano diagnostyczną biopsję nerki, w której obraz mikroskopowy odpowiadał mikroangiopatii zakrzepowej w fazie wczesnej z bardzo nasilonymi zmianami w tętniczkach i kłębuszkach. W badaniu IF wykryto świecenie C3 wzdłuż ścian kapilar. Zadecydowano o intensywnym leczeniu w tym rozpoczęciu steroidoterapii początkowo w formie dożylnej a następnie doustnej w dawce stopniowo zmniejszanej oraz wykonano cykl 15 zabiegów plazmaferez z wymianą osocza. Ze względu na brak odpowiedzi na zastosowane leczenie podjęto decyzję o wdrożeniu leczenia biologicznego podania przeciwciała monoklonalnego blokującego czynnik MASP-2 szlaku lektynowego dopełniacza. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano ustąpienie cech laboratoryjnych mikroangiopatii zakrzepowej, jednak nie uzyskano powrotu czynności nerek. Pacjentka ostatecznie została zakwalifikowana do programu dializoterapii otrzewnowej. Oznaczenie przeciwciał przeciwjądrowych, antyfosfolipidowych oraz antynukleosomowych wykluczyło wtórne postaci ahus. W wykonanych badaniach genetycznych stwierdzono wariant heterozygotyczny p.c611y, chora była heterozygotą w zakresie haplotypu CFH-H3 (Tab. I). Po roku dializoterapii pacjentka została zakwalifikowana do zabiegu przeszczepienia nerki od dawcy zmarłego. Otrzymała leczenie immunosupresyjne: bazyliksymab, takrolimus, metyloprednizolon oraz mykofenolan mofetylu. Stężenie kreatyniny w 10. dobie po przeszczepieniu nerki wynosiło 105 µmol/l. Po jednym miesiącu od przeszczepienia doszło do pogorszenia czynności nerki przeszczepionej. W wykonanej biopsji nerki stwierdzono nawrót mikroangiopatii zakrzepowej. Wykonano 10 zabiegów plazmaferez z wymianą osocza oraz pilnie zakwalifikowano chorą do leczenia ekulizumabem w ramach programu lekowego NFZ. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano poprawę czynności nerki przeszczepionej (stężenie kreatyniny wynosi obecnie 100-110 µmol/l). Od tej pory obserwowano jedno niewielkie zaostrzenie ahus związane z infekcją. Chora wymaga utrzymania leczenia biologicznego. Przypadek 3 Pacjent lat 48 w 2000 r. został przyjęty do oddziału hematologicznego celem diagnostyki niedokrwistości, wówczas pacjent nie miał innych istotnych dolegliwości. W wykonanych badaniach stwierdzono cechy niedokrwistości hemolitycznej (stężenie hemoglobiny 9,3 g/dl, PLT 58 x103/µl, LDH 918 U/l), stężenie kreatyniny było nieznacznie zwiększone 156 µmol/l. Wysunięto podejrzenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Wykonano wówczas dwa zabiegi plazmaferezy z wymianą osocza oraz rozpoczęto steroidoterapię. W wyniku leczenia uzyskano normalizację parametrów laboratoryjnych hemolizy. W 2009 r. doszło do nawrotu niedokrwistości hemolitycznej z towarzyszącymi zaburzeniami widzenia, wykonano wówczas łącznie 12 zabiegów plazmaferezy z wymianą osocza oraz utrzymywano małą dawkę steroidów. Wówczas stężenie kreatyniny wynosiło 160 µmol/l. Ponownie uzyskano remisję i stabilizację kliniczną. W 2015 roku pacjent został hospitalizowany z podejrzeniem nawrotu plamicy małopłytkowej z towarzyszącymi objawami neurologicznymi pod postacią ograniczonego kontaktu, afazji głównie czuciowej z domieszką afazji ruchowej. W wykonanej tomografii komputerowej głowy stwierdzono cechy przewlekłych zmian naczyniowopochodnych oraz świeży udar niedokrwienny. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono małopłytkowość (PLT 14 x103/µl) ze stężeniem kreatyniny 229 µmol/l, LDH 939 U/L. Rozpoczęto leczenie zachowawcze udaru niedokrwiennego zgodnie z zaleceniami konsultującego neurologa oraz wykonano łącznie 10 zabiegów plazmaferezy z wymianą osocza uzyskując poprawę parametrów hematologicznych. W 2016 roku podczas kolejnego epizodu mikroangiopatii zakrzepowej na podstawie prawidłowej aktywności ADAMTS13 wykluczono plamicę małopłytkową i rozpoznano ahus, zastosowano wówczas przeciwciało monoklonalne hamujące drogę lektynową układu dopełniacza a następnie ekulizumab, po zapoczątkowaniu w Polsce programu lekowego. Do dnia dzisiejszego pacjent wielokrotnie hospitalizowany z powodu nawrotów ahus, w tym dwóch o ciężkim przebiegu (PLT 15 x103/µl, LDH około 1200 U/L, haptoglobina <0,1 g/l) pomimo stosowanego leczenia hamującego aktywację układu dopełniacza. W trakcie całego okresu obserwacji pomimo zaostrzeń ahus obserwowano jedynie powolne narastanie parametrów nerkowych, obecnie stężenie kreatyniny wynosi około 450 µmol/l. Systematyczne zaostrzenia ahus występujące po każdej nawet niewielkiej infekcji odpowiadają dobrze na pojedyncze zabiegi plazmaferezy z wymianą osocza. Oznaczanie CH50 (50% aktywność hemolityczna dopełniacza) potwierdza skuteczne działanie ekulizumabu na układ dopełniacza u chorego. Dyskusja Pierwszy przypadek ahus dotyczy młodej kobiety, u której doszło do pojawienia się zespołu hemolityczno-mocznicowego indukowanego ciążą i porodem drogą cięcia cesarskiego. Pierwszy taki przypadek został opisany w 1968 roku i szacowano częstość jego występowania 1 na 25000 urodzeń [4]. Większość przypadków występuje zazwyczaj po porodzie, jednak Liu i wsp. opisali przypadek pacjentki, u której doszło do pojawienia się zespołu hemolityczno-mocznicowego po aborcji [5]. Przyczyna wystąpienia tego zespołu jest złożona i ma różnorodną patogenezę, która ostatecznie skutkuje uszkodzeniem śródbłonka małych naczyń i małopłytkowością [6]. Był to pierwszy przypadek ciężkiego zespołu hemolityczno-mocznicowego wywołanego porodem w naszej klinice. typowe w tym przypadku było wystąpienie napadu padaczkowego, gdyż jedynie w 3% przypadków dochodzi w ahus do powikłań ze strony układu nerwowego i wystąpienie takiego powikłania jest typowe dla plamicy zakrzepowej małopłytkowej. Powikłania neurologiczne są efektem zaburzeń metabolicznych, nadciśnienia tętniczego oraz makroangiopatii naczyń mózgowych. Podobny przypadek został opisany przez Min i wsp. [7], gdzie manifestacja HUS nastąpiła kolejnego dnia po rozwiązaniu ciąży i dotyczyła głównie objawów ze strony układu nerwowego oraz wzrostu ciśnienia tętniczego. U tej chorej pierwszą manifestacja kliniczną była biegunka i towarzysząca jej gorączka z cechami laboratoryjnymi mikroangiopatii zakrzepowej i ostrego uszkodzenia nerek. Biegunka jest na ogół uważana za objaw typowego HUS, jednakże u 25% pacjentów z ahus choroba również rozpoczyna się manifestacją ze strony przewodu pokar- 608 A. Masajtis-Zagajeska i wsp.
mowego. można, więc uważać postaci biegunkowej za czynnik różnicujący te dwie postaci HUS (typowy od atypowego). W momencie zdiagnozowania ostrego uszkodzenia nerek z towarzyszącą oligurią powinno się jak najszybciej rozpocząć dializoterapię oraz rozpocząć terapię plazmaferezami z wymianą osocza w celu uniknięcia krwotoku położniczego, w przypadku wczesnego występowania HUS po porodzie, oraz w celu poprawy przeżywalności [8]. Opisywana przez nas pacjentka otrzymała leczenie złożone z plazmaferez i hemodializoterapii uzyskując stabilizację stanu klinicznego co sugeruje, że połączenie plazmaferez i hemodializoterapii może być kluczowe w leczeniu ahus inicjowanego porodem od razu po jego rozpoznaniu [9]. W przypadku drugiej opisywanej pacjentki ahus pojawił się po zakażeniu górnych dróg oddechowych i manifestował się przede wszystkim cechami ostrego uszkodzenia nerek z towarzyszącą biegunką. Pomimo zastosowanego leczenia nie udało się uzyskać powrotu czynności nerek i chora wymagała przewlekłej dializoterapii. Po przeszczepieniu nerki doszło do nawrotu ahus. Dostępne dane sugerują, że rodzaj obecnej genów kodujących białka regulatorowe alternatywnej drogi dopełniacza ma istotne znaczenie w ryzyku nawrotu ahus w nerce przeszczepionej. Pacjenci z nieprawidłowościami w genach kodujących białka regulatorowe układu dopełniacza, czynnik H (CFH), czynnik I (CFI), czynnik B (CFB) i C3 wykazują duże ryzyko nawrotu ze względu na fakt, że zmienione białka pozostają we krwi po przeszczepieniu [10]. U naszej pacjentki stwierdzono nieprawidłowość w zakresie genów kodujących czynnik H (CFH), co potwierdza te dane. Przed wprowadzeniem ekulizumabu (monoklonalnego przeciwciała przeciwko czynnikowi C5 dopełniacza) nawrót ahus w nerce przeczepionej był obserwowany w 60-80% przypadków [10] i był związany z niewydolnością nerki przeszczepionej ze względu na złą odpowiedź na leczenie plazmaferezami z wymianą osocza [11]. Uszkodzenie nerki wynikające z zaburzeń niedokrwiennych i odpowiedzi immunologicznej jak również podawania niektórych leków immunosupresyjnych, zwłaszcza inhibitorów kalcyneuryny czy inhibitora sygnału proliferacji (rapamycyny czy ewerolimusu) może powodować uszkodzenie śródbłonka w nerce przeszczepionej i aktywację układu dopełniacza, co doprowadza do nawrotu choroby. W 2014 roku Stevenson i wsp [12] opisał przypadek ahus u pacjenta po przeszczepieniu nerki, u którego doszło do ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał z nowopowstałymi przeciwciałami specyficznymi dla dawcy (DSA). Zmiany w nerce nie odpowiadały na skojarzone leczenie, co doprowadziło do niewydolności nerki przeszczepionej. Noone i wsp. [13] opisali przypadek ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał manifestującego się pod postacią mikroangiopatii zakrzepowej u pacjenta po przeszczepieniu nerki z homozygotyczną delecją CFHR3-1. U tego pacjenta leczenie ratunkowe ekulizumabem szybko odwróciło proces ostrego odrzucania. U naszej chorej biopsja nerki przeszczepionej wykluczyła epizod ostrego odrzucania a potwierdziła cechy mikroangiopatii zakrzepowej. W piśmiennictwie opisane są liczne przypadki, w których zastosowano ekulizumab w opornych na plazmaferezę ahus [14-16]. Istnieją również przypadki, w których ekulizumab był podany, jako lek pierwszego rzutu bez zastosowania plazmaferezy [16,17]. U naszej pacjentki z przyczyn organizacyjnych (wdrażanie w Polsce programu lekowego) zastosowano początkowo plazmaferezy z wymianą osocza a następnie, jak tylko stał się on dostępny do leczenia, ekulizumab. W przypadku trzeciego opisanego powyżej chorego najciekawszy wydaje się fakt, że pacjent miał przede wszystkim objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, co jest uważane za typowe dla plamicy zakrzepowej małopłytkowej. Jest to rzadka choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się występowaniem przeciwciał przeciwko białku ADAMTS13, które jest zaangażowane w rozszczepianie czynnika von Willebranda (FvW). Spadek aktywności osoczowej tego białka skutkuje powstawaniem dużych multimerów FvW i agregacją płytek krwi [18]. Obniżenie aktywności ADAMTS13 poniżej 5-10% upoważnia do rozpoznania plamicy małopłytkowej. Leczenie polega na usuwania przeciwciał przeciwko ADAMTS13 za pomocą plazmaferez z wymianą osocza, nie ma natomiast dostępnego celowego leczenia, gdyż ekulizumab jest nieskuteczny u takich chorych. Do innych metod leczenia należy stosowanie steroidów, przeciwciała monoklonalnego anty-cd20 rytuksymabu u pacjentów, którzy nie odpowiadają na łączne stosowanie steroidów i plazmaferez. W przypadku naszego pacjenta oznaczenie ADAMTS13 stało się niestety dostępne dopiero po kilku latach trwania choroby, co pozwoliło ostatecznie wykluczyć plamicę małopłytkową. Dodatkowo u chorego dominowały objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego bez znacznej niewydolności nerek, co uśpiło czujność hematologów, którzy byli pewni rozpoznania TTP. Podsumowanie Atypowy zespół hemolityczny reprezentuje jedynie 5% wszystkich przypadków zespołów hemolityczno-mocznicowych i ma zdecydowanie cięższy przebieg niż typowy HUS [20]. Przebiega często z uszkodzeniami wielonarządowymi z towarzyszącą postępującą chorobą nerek a rzadziej z objawami neurologicznymi. Diagnostyka ahus opiera się głównie na wykluczeniu czynników wtórnych oraz na badaniach genetycznych, co jednak nie powinno opóźnić natychmiastowego wdrożenia leczenia [20]. Wymiany osocza były przez kilka ostatnich dekad jedynym dostępnym sposobem postępowania zmniejszającym liczbę nawrotów i śmiertelność spowodowaną ahus. Obecnie, pierwszą linią leczenia stał się ekulizumab, monoklonalne przeciwciało, które łączy się z nieprawidłową składową dopełniacza C5 blokując jej rozdzielenie na C5a i C5b nie dopuszczając w ten sposób do powstania kompleksu ataku błonowego C5b-9 [21]. Początek, przebieg i odległe następstwa choroby u każdego z przedstawionych chorych były inne pomimo ostatecznie tego samego rozpoznania atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego. W pierwszym przypadku czynnikiem wywołującym był poród, w drugi przypadku zakażenie górnych dróg oddechowych. Początkowy przebieg w dwóch przypadkach był taki sam, ostre uszkodzenie nerek wymagające dializoterapii z dominującymi w pierwszym przypadku objawami neurologicznymi. W trzecim przypadku, na podstawie obrazu klinicznego i braku możliwości diagnostycznych postawiono błędne rozpoznanie, jednak zastosowane leczenie nie różniło się od stosowanego w tamtych latach w ahus. Wdrożone leczenie we wszystkich przypadkach było takie samo, plazmaferezy z wymianą osocza, steroidoterapia i ostatecznie przeciwciało monoklonalne hamujące aktywację układu dopełniacza. Efekt takiego leczenia był różny, w pierwszym przypadku obserwowaliśmy całkowite ustąpienie objawów z normalizacją parametrów nerkowych, w drugim przypadku szybkie wycofanie się objawów hematologicznych z utrzymaniem niewydolności nerek z następczym nawrotem choroby w nerce przeszczepionej i koniecznością utrzymania leczenia biologicznego dla utrzymania jej czynności. W trzecim przypadku mamy do czynienia z utrzymującą się przewlekłą niewydolnością nerek o powolnym postępie, nawrotami ahus dobrze reagującymi na pojedyncze zabiegi wymiany osocza i leczenie biologiczne. Piśmiennictwo 1. Moake JL: Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002; 347: 589-600. 2. Contreras E, de la Rubia J, Del Río-Garma J, Díaz-Ricart M, García-Gala JM, Lozano M: Grupo Español de Aféresis. Diagnostic and therapeutic guidelines of thrombotic microangiopathies of the Spanish Apheresis Group. Med Clin. 2015; 144: 331-360. 3. Michael M, Elliott EJ, Craing JC: Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: A systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. 2009; 53: 259-272. 4. Noris M, Remuzzi G: Disease of the month: Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 1035-1050. 5. Liu JJ, Guo RM, Yu MZ: Continuous blood purification treatment of hemolytic uremic syndrome developed after abortion: one case reported. J Hebei Unit Univ. 2012; 14: 692-698. 6. Allford SL, Hunt BJ, Rose P, Machin SJ: Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Brit J Haematol. 2003; 120: 556-573. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 12 609
7. Min A: A case report of postpartum hemolitic uremic syndrome. Biomedical Research 2017; 3808-3810. 8. Li H, Zhang LZ: Four cases report of postpartum hemolytic uremic syndrome. Chin Critl Care Med. 2011; 23: 445-456. 9. Xu CQ, Yu FH, Zong BE, He CN: Advances in postpartum hemolytic uremic syndrome. J Prac Obstet Gynecol. 2006; 22: 595-598. 10. Noris M, Remuzzi G: Managing and preventing atypical hemolytic uremic syndrome recurrence after kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013; 22: 704-712. 11. Le Quintrec M, Zuber J, Moulin B: Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant 2013; 13: 663-675. 12. Stevenson S, Mallett A, Oliver K, Hyland V, Hawley C, Malmanche T. et al: Atypical HUS associated with severe, unexpected antibody-mediated rejection post kidney transplant. Nephrology 2014; 19: 22-26. 13. Noone D, Al-Matrafi J, Tinckam K, Zipfel PF, Herzenberg AM. et al: Antibody mediated rejection associated with complement factor h-related protein 3/1 deficiency successfully treated with eculizumab. Am J Transplant. 2012; 12: 2546-2553. 14. Nurnberger J, Philipp T, Witzke O, Opazo Saez A, Vester U. et al: Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 360: 542-544. 15. Larrea CF, Cofan F, Oppenheimer F, Campistol JM, Escolar G, Lozano M: Efficacy of eculizumab in the treatment of recurrent atypical hemolytic uremic syndrome after renal transplantation. Transplantation 2010; 89: 903-904. 16. Alachkar N, Bagnasco SM, Montgomery RA: Eculizumab for the treatment of two recurrences of atypical hemolytic uremic syndrome in a kidney allograft. Transpl Int. 2012; 25: e93 e95. 17. Miller RB, Burke BA, Schmidt WJ, Gillingham KJ, Matas AJ. et al: Recurrence of haemolytic- -uraemic syndrome in renal transplants: a single centre report. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 1425-1430. 18. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P. et al: British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol. 2012; 158: 323-335. 19. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V: Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 60. 20. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L. et al: An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 2015; 35: 421-447 21. Ferreira E, Oliveira N, Marques M, Francisco L, Santos A. et al: Eculizumab for the treatment of an atypical hemolytic uremic syndrome with mutations in complement factor I and C3. Nefrologia 2016; 36: 72-75. 610 A. Masajtis-Zagajeska i wsp.