CHOROBY NOWOTWOROWE Twór składający się z patologicznych komórek Powstały w wyniku wielostopniowej przemiany zwanej onkogenezą lub karcinogenezą Morfologicznie ma strukturę zbliżoną do tkanki prawidłowej, z której się wywodzi CHOROBY NOWOTWOROWE Nowotwór to choroba genetyczna, u której podłoża leżą: mutacje genów zmiany epigenetyczne Komórka nowotworowa jest niezależna od homeostazy ustrojowej i wykazuje: niekontrolowany wzrost i rozmnażanie zahamowanie obumierania nieprawidłowe różnicowanie i dojrzewanie CHOROBY NOWOTWOROWE Główne cechy karcinogenezy (klonu nowotworowego) to: zmniejszona zależność od czynników wzrostu zdolność do nieograniczonej liczby podziałów komórkowych utrata zdolności kontaktowego zahamowania wzrostu zdolność do proliferacji bez kontaktu z podłożem Poprzez dalszą selekcję klonów komórkowych następuje zmiana fenotypu i nabycie kolejnych cech (zezłośliwienie) 1
ETAPY KARCINOGENEZY pierwsza mutacja wywołana najczęściej przez czynnik mutagenny (promieniowanie jonizujące, zw. chemiczne, wirusy) Czynniki te mają działanie również drażniące i pobudzające regenerację tkanki, stąd zwiększenie ilości podziałów sprzyjające drugiej mutacji druga mutacja - wystąpienie dwóch mutacji somatycznych powoduje tak duże przyspieszenie tempa podziałów, że liczba komórek przekracza milion i można mówić już o klonie zmutowanych komórek gwałtowny wzrost powoduje zwiększenie prawdopodobieństwa kolejnych mutacji i dalszą selekcję klonów oraz nabycie cech oporności np. na leki ETAPY KARCINOGENEZY Powstanie komórki macierzystej nowotworu przemiana prawidłowej, pojedynczej komórki w nowotworową. Rozwój klonu nowotworowego komórka macierzysta nowotworu dzieląc się tworzy zespół proliferujących komórek potomnych. Wytworzenie guza klon nowotworowy się rozrasta i wymusza zaopatrzenie w naczynia i tkankę podporową. Przerzutowanie guz nowotworowy nabywa zdolności do dawania przerzutów. Wpływ ogólnoustrojowy guz pierwotny i/lub guzy przerzutowe (wtórne) oddziałują na organizm uszkadzając ważne dla życia narządy oraz powodując wyniszczenie nowotworowe (kacheksja). Dziedziczy się zawsze jedynie PREDYSPOZYCJE do zachorowania. Z SAMEGO faktu, że dziedziczymy mutację, nie wynika, że dziedziczymy chorobę nowotworową. Do transformacji prawidłowych genów w geny o działaniu nieprawidłowym koniecznych jest WIELE ZMIAN 2
Około 70% nowotworów złośliwych u ludzi jest związanych ze szkodliwymi nawykami i niezdrowym stylem życia oraz z wieloletnią ekspozycją zawodową W takich przypadkach nowotwór ujawnia się na ogół po 55 roku życia 20-30% złośliwych nowotworów u ludzi ma udokumentowaną predyspozycję genetyczną (dziedziczenie zmutowanych genów) W takich przypadkach nowotwór ujawnia się na ogół przed 45 rokiem życia Znanych jest ~150 genów, związanych z onkogenezą Są to geny kodujące białka regulujące: cykl komórkowy proliferację i różnicowanie się komórek mechanizmy naprawy DNA apoptozę Mutacje genów kontrolujących podziały komórkowe prowadzą do powstania nowotworów Onkogeny- pedał gazu dla proliferacji komórek: Są to prawidłowe geny mogące doprowadzić do transformacji nowotworowej Pełnią funkcję we wzroście i różnicowaniu się komórek Mutacja --> pedał gazu na stałe wciśnięty 3
Onkogeny kodują: Czynniki wzrostu Receptory czynników wzrostu Enzymy katalizujące fosforylację białek receptory aktywujące za pośrednictwem białka G enzymy błonowe, syntetyzujące drugorzędowe cząsteczki sygnałowe po cytoplazmatycznej stronie błony, inicjujące zmiany metabolizmu komórki (receptory metabotropowe) Białka regulujące aktywność DNA wewnątrzkomórkowe kinazy białkowe Mutacje genów kontrolujących podziały komórkowe prowadzą do powstania nowotworów Antyonkogeny -geny supresji nowotworów hamulec podziałów komórkowych Mutacja --> brak hamulca dla podziałów Gdy obie kopie genów w organizmie zostaną unieczynnione geny supresorowe promują transformację nowotworową. Protoonkogeny mogą stać się onkogenami na drodze następujących mechanizmów: delecji lub mutacji punktowej duplikacji genu translokacji wprowadzenia wirusowego DNA 4
Nowotwór dziedziczny można rozpoznać gdy jest dziedziczony jako predyspozycja monogenowa. Główną przyczyną zachorowania są mutacje w pojedynczym genie (najczęściej autosomalnym dominującym). W rozpoznaniu wykorzystuje się głównie rodowody i diagnostykę Zespół BRCA1 (rak piersi)- mutacja genu BRCA1. Nosicielki mutacji zmutowanego genu mają 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i 40% ryzyko rozwoju raka jajnika. W populacji polskiej 75% dla raka sutka i 47% dla raka jajnika Zespół BRCA2 (rak piersi)- mutacja genu BRCA2 Nosicielki zmutowanego genu mają 31-56%ryzyko rozwoju raka piersi i 11-27% ryzyko rozwoju raka jajnika Mutacje genu BRCA2 w populacji polskiej występują z częstością <4% Co58 d59 Co49 d52 Co36 Dziedziczenie monogenowe autosomalne dominujące, charakteryzuje się: występowaniem zachorowań w kolejnych pokoleniach zachorowaniami zarówno wśród mężczyzn i kobiet zachorowaniami u około 50% krewnych możliwością wystąpienia zjawiska antycypacji 5
CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE Środowisko cywilizacyjne: Czynniki związane ze stylem życia Ekspozycja zawodowa Czynniki jatrogenne Środowisko przyrodnicze: Czynniki biologiczne Czynniki fizyczne Czynniki związane ze stylem życia: Palenie tytoniu Nadużywanie alkoholu Niewłaściwa dieta Zachowania seksualne CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE 10% genów człowieka stanowią geny kodujące elementy systemów zajmujących się usuwaniem z komórki substancji uszkadzających jej materiał genetyczny. Alternatywnym systemem jest tzw. aktywny transport za pomocą białek kodowanych przez geny zaliczane do klasy genów oporności wielolekowej (MDR). Jeżeli jednak substancje rakotwórcze spowodują uszkodzenie genomu, zmiany te mogą być naprawione przez klasę genów związanych z procesami naprawy DNA- geny stabilizujące 6