Postępy w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 631 638 SŁAWOMIRA KYRCZ-KRZEMIEŃ, SEBASTIAN GIEBEL Postępy w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych Advances in treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień STRESZCZENIE Ostra białaczka limfoblastyczna u dorosłych jest chorobą heterogenną, obejmującą róŝne podtypy definiowane na podstawie immunofenotypu i obecności aberracji chromosomowych. Całkowitą remisję udaje się uzyskać u około 90% chorych, jednak wyleczenie jest obecnie moŝliwe tylko u 30 40% pacjentów. UwaŜa się, Ŝe dalszy postęp moŝe być osiągnięty dzięki bardziej indywidualnemu podejściu terapeutycznemu. Powinno ono uwzględniać podtyp choroby, obecność czynników ryzyka, takich jak kariotyp i minimalna choroba resztkowa, a takŝe wiek pacjenta. ZróŜnicowanie leczenia dotyczy intensywności chemioterapii, stosowania transplantacji komórek krwiotwórczych, oraz uwzględnienia w protokole nowych leków, w tym inhibitorów kinazy tyrozynowej, przeciwciał monoklonalnych oraz analogów zasad purynowych. SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna Leczenie Czynniki ryzyka SUMMARY Acute lymphoblastic leukemia in adults is a very heterogenous disease characterized by various immune subtypes and chromosomal abnormalities. Complete remission may be achieved in 90% of patients but only 30 40% of them are eventually cured. It is considered that further progress may be achieved thanks to more individualized therapeutic approach. The therapy should vary according to the disease subtype, risk factors including status of minimal residual disease and karyotype, as well as age. Individualized approach should regard intensity of the chemotherapy, the use of hematopoietic cell transplantation, as well as the use of new drugs like tyrosine kinase inhibitors, monoclonal antibodies, and new purine analogues. KEY WORDS: Acute lymphoblastic leukemia Therapy Risk factors WPROWADZENIE Ostra białaczka limfoblastyczna (OBL) jest chorobą nowotworową układu krwiotwórczego, charakteryzującą się zwiększonym odsetkiem limfoblastów w szpiku. Konsekwencją zajęcia szpiku jest trójukładowa cytopenia. Często występują teŝ zmiany pozaszpikowe obejmujące m.in. węzły chłonne, śledzionę, wątrobę, ośrodkowy układ

632 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ i wsp. nerwowy. OBL jest najczęstszym nowotworem złośliwym wieku dziecięcego. Choroba ta występuje jednak równieŝ u dorosłych, a zapadalność wzrasta po 60 roku Ŝycia (1). Przez długie lata OBL była uwaŝana za chorobę w miarę jednorodną, klasyfikowaną na podstawie kryteriów morfologicznych (klasyfikacja Francusko-Amerykańsko- Brytyjska, FAB), uwzględniających wielkość limfoblastów, barwienie cytoplazmy, obecność wodniczek. Obecnie podział ten ma znaczenie historyczne i został zastąpiony klasyfikacją immunologiczną, opracowaną przez Europejską Grupę ds. Immunofenotypizacji (EGIL) (2). WyróŜnia ona OBL z linii B i T, a w obrębie kaŝdej z tych podgrup podtypy zaleŝne od stopnia róŝnicowania komórek blastycznych. Inna istotna linia podziału jest oparta na badaniu cytogenetycznym. Obecność aberracji t(9;22) (chromosom Ph) stwierdza się u ok. 20% dorosłych z OBL, co wykazano w analizie MRC/ECOG, obejmującej ponad 900 chorych (3). U pacjentów z Ph( ) OBL kariotyp prawidłowy występuje u około ¼ chorych, w pozostałych przypadkach stwierdza się róŝnego rodzaju ilościowe i strukturalne zaburzenia chromosomowe (3). Te zaburzenia na poziomie cytogenetycznym mają swoje odzwierciedlenia w obecności mutacji genowych i genów fuzyjnych, będących znacznikami choroby i potencjalnym celem interwencji terapeutycznej. OBL u dorosłych nie jest jednolitą chorobą. Przeciwnie, jest to raczej zbiór wielu jednostek chorobowych, których wspólnym mianownikiem jest podobny obraz kliniczny. Leczenie OBL u dorosłych miało przez długi czas charakter jednorodny i obejmowało wspólną dla wszystkich pacjentów fazę przedleczenia, której celem jest wstępna redukcja masy guza, następnie indukcję zmierzającą do uzyskania całkowitej remisji (CR), konsolidację mającą utrwalić stan CR oraz, zaleŝnie od obecności odpowiedniego dawcy, transplantację komórek krwiotwórczych lub leczenie podtrzymujące (4). Jak wynika z zestawienia największych badań klinicznych publikowanych w czasie ostatniej dekady odsetek całkowitych remisji sięgał 90%, jednak długoletnie przeŝycie obserwowano jedynie u ok. 30 40% chorych (4). Wyniki uzyskane w badaniu Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych PALG 4-2002 nie odbiegały istotnie od raportowanych przez inne grupy (5). Wobec braku istotnej poprawy wyników leczenia obserwowanej przy stosowaniu zunifikowanych protokołów terapeutycznych obecnie uwaŝa się, Ŝe dalszy postęp moŝe być osiągnięty dzięki bardziej indywidualnemu podejściu. Obejmuje ono dostosowanie intensywności i rodzaju leczenia do 1) podtypu choroby i jej cech biologicznych, 2) szacowanego ryzyka nawrotu u pacjentów, którzy uzyskali CR, 3) wieku. Leczenie OBL zaleŝne od podtypu choroby Szczególny podtyp OBL stanowi choroba z obecnością chromosomu Ph czemu towarzyszy fuzja genowa BCR-ABL. Przy konwencjonalnej chemioterapii podtyp ten charakteryzuje się szczególnie złym rokowaniem, co wynika z niskiego odsetka uzyskiwanych CR oraz zwiększonej nawrotowości (6). Prawdopodobieństwo długoletniego przeŝycia wynosi około 10%, a allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych (allohsct) jest nadal uwaŝana za jedyną opcję dającą szansę wyleczenia. Nie-

Postępy w leczeniu OBL u dorosłych 633 stety, wobec trudności w uzyskaniu CR oraz krótkiego czasu trwania remisji stosunkowo niewielki odsetek pacjentów moŝe być poddanych allohsct (6). Dane z ostatnich lat wskazują, Ŝe znacząca poprawa wyników leczenia u pacjentów z Ph(+) OBL moŝe być osiągnięta dzięki wprowadzeniu inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), specyficznie hamujących produkt białkowy rearanŝacji BCR-ABL. Pierwsze wyniki z zastosowaniem imatinibu raportowała grupa japońska uzyskując u 24 chorych 96% CR oraz ponad 60% przeŝycie po 1,5 roku (7). Podkreślano, Ŝe u większości pacjentów udało się wykonać allohsct, co przy tradycyjnej chemioterapii jest zazwyczaj trudne. Jeszcze lepsze wyniki przedstawiła grupa z MD Anderson Cancer Center, gdzie stosowanie imatinibu w skojarzeniu z protokołem hyper-cvad pozwoliło na osiągnięcie CR u wszystkich pacjentów, a 2-letniego przeŝycia na poziomie ponad 80% (8). Wyniki te były znamiennie lepsze w porównaniu z grupami historycznymi, w których nie stosowano imatinibu. Podobną poprawę wyników leczenia Ph(+) OBL, osiągniętą dzięki skojarzeniu imatinibu z chemioterapią odnotowała, w największym publikowanym do tej pory badaniu grupa francuska (9). Obecnie uwaŝa się, Ŝe TKI powinny być stosowane równolegle do chemioterapii, co jednak nie zwalnia nas z obowiązku wczesnego rozpoczęcia poszukiwania dawcy i dąŝenia do wykonania allohsct. Innym podtypem OBL, obarczonym złym rokowaniem przy stosowaniu konwencjonalnej chemioterapii, jest białaczka z dojrzałych komórek B. Charakteryzuje się ona częstą lokalizacją pozaszpikową i wyjątkowo agresywnym przebiegiem klinicznym. W tym podtypie OBL równieŝ osiągnięto znaczącą poprawę wyników, co było moŝliwe dzięki wprowadzeniu bardzo intensywnych protokołów leczenia. Przykładem takiego protokołu jest testowany przez grupę brytyjską IVAC/CODOX-M, pozwalający na uzyskanie całkowitego przeŝycia u ponad 70% chorych (10). Jeszcze lepsze wyniki odnotowała grupa amerykańska, przy zastosowaniu intensywnej chemioterapii hyper- CVAD w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-cd20, rituksimabem (11). W grupie 31 chorych osiągnięto 90% przeŝycie po 5 latach, co było istotną poprawą w porównaniu z grupami historycznymi, w których nie stosowano rituksimabu. Aktualnie w OBL z dojrzałych komórek B zaleca się stosowanie intensywnych, powtarzanych kursów chemioterapii obejmujących wysokie dawki leków alkilujących, metotreksatu i cytarabiny, najlepiej w skojarzeniu z przeciwciałem anty-cd20. Stosowanie rituksimabu jest równieŝ przedmiotem badań klinicznych w innych podtypach OBL, poniewaŝ ekspresję antygenu CD20 stwierdza się u około 1 / 3 chorych z białaczką z linii B. MoŜliwe jest teŝ wykorzystanie innych przeciwciał monoklonalnych. Alemtuzumab moŝe mieć potencjalne zastosowanie u większości chorych z OBL zarówno z linii B jak i T. U pacjentów z koekspresją antygenu CD33 moŝliwe jest natomiast zastosowanie gemtuzumabu ozogamycin, przeciwciała sprzęŝonego z toksyną. DuŜe nadzieje wiąŝe się ze stosowaniem tzw. nowych leków (1). Obejmują one nowe analogi zasad purynowych takie jak forodezyna, klofarabina i nelarebina, których skuteczność obserwowano w odniesieniu do OBL z linii T. Wykazują one duŝy potencjał antybiałaczkowy przy niewielkiej mielotoksyczności. W przypadku Ph(+) OBL przedmiotem badań jest natomiast wykorzystanie TKI drugiej generacji, a zwłaszcza dazatynibu i nilotinibu, co moŝe mieć szczególne znaczenie u pacjentów nie posiadają-

634 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ i wsp. cych dawcy komórek krwiotwórczych, lub teŝ u których z powodu wieku i chorób współistniejących wysokodawkowana polichemioterapia nie moŝe być rozwaŝana (12). Tabela 1. Leczenie OBL u dorosłych zaleŝne od podtypu Table 1. Treatment of ALL in adults in relation to subtype Podtyp OBL z obecnością chromosomu Ph OBL z dojrzałych komórek B OBL z ekspresją CD20 OBL z ekspresją CD52 OBL z ekspresją CD33 OBL z linii T MoŜliwości indywidualnej terapii Chemioterapia + TKI, docelowo: allohsct Intensywne powtarzane kursy chemioterapii (np. IVAC/CODOX-M) + rituksimab Chemioterapia + rituksimab Chemioterapia + alemtuzumab Chemioterapia + gemtuzumab ozogamycin Analogi puryn: forodezyna, nelarebina, clofarabina Leczenie OBL zaleŝne od szacowanego ryzyka nawrotu Intensywność leczenia u pacjentów, którzy uzyskali CR, poza szczególnymi podtypami OBL, powinna zaleŝeć od szacowanego ryzyka nawrotu. Przy takim podejściu u chorych z dobrym rokowaniem (grupa standardowego ryzyka, SR) rozwaŝa się leczenie poremisyjne w formie podtrzymywania, podczas gdy u pacjentów z duŝym ryzykiem nawrotu dąŝy się do wykonania allohsct (4). Klasyczne kryteria stratyfikacji obejmują wiek, wyjściową masę guza, immunofenotyp, czas do uzyskania CR oraz obecność chromosomu Ph. Przy braku czynników obciąŝających chorych klasyfikuje się do grupy SR, podczas gdy pozostali pacjenci stanowią grupę wysokiego ryzyka (HR). Znaczenie tych konwencjonalnych kryteriów prognostycznych dla podejmowania decyzji dotyczących allohsct zostało jednak podwaŝone w opublikowanych niedawno wynikach badania MRC/ECOG (13). W protokole tym wszyscy chorzy posiadający zgodnego w zakresie HLA dawcę rodzinnego, niezaleŝnie od grupy ryzyka, byli kierowani do allohsct. Korzyści z zastosowania allohsct wykazano w grupie SR, a nie HR. Oznacza to konieczność poszukiwania nowych kryteriów stratyfikacji u dorosłych pacjentów z OBL. Obecnie coraz bardziej podkreśla się znaczenie prognostyczne aberracji chromosomowych innych niŝ chromosom Ph. Jak wykazano w analizie MRC/ECOG, w OBL u dorosłych moŝna wyróŝnić trzy grupy cytogenetyczne o róŝnym prawdopodobieństwie przeŝycia (13). Grupa o dobrym rokowaniu obejmuje pacjentów z wysoką hiperdiploidią oraz del(9p). Niekorzystne znaczenie prognostyczne mają t(4;11), kariotyp złoŝony, niska hipodiploidia/prawie triploidia i t(8;14). Wszyscy pozostali chorzy są klasyfikowani do grupy pośredniego ryzyka. Jakkolwiek znaczenie tego systemu stratyfikacji zostało potwierdzone w niezaleŝnej analizie Pullarkat i wsp. (14), jego praktyczne zastosowanie jest ograniczone faktem, Ŝe większość chorych naleŝy do grupy pośredniego ryzyka, w której nie ma jednoznacznych rekomendacji dotyczących intensywności leczenia. Celowe jest więc uzupełnienie tego systemu o dodatkowe czynniki rokownicze.

Postępy w leczeniu OBL u dorosłych 635 Jak wykazano w badaniu PALG 4-2002 istotnym czynnikiem prognostycznym u chorych z Ph( ) OBL jest stan minimalnej choroby resztkowej (MRD) po zakończeniu leczenia indukującego (5). Przy punkcie podziału 0,1% komórek szpiku znaczenie tego czynnika jest niezaleŝne od klasycznych kryteriów klinicznych. W przeprowadzonej w tej samej grupie pacjentów analizie wykazano, Ŝe u chorych z pośrednim ryzykiem cytogenetycznym stan MRD po indukcji pozwala na precyzyjną stratyfikację z 5-letnim szacowanym ryzykiem nawrotu 21% dla pacjentów z MRD <0,1% wobec 76% u chorych z MRD 0.1% (badania grupy PALG przygotowane do publikacji). Wydaje się więc, Ŝe skojarzenie kryteriów cytogenetycznych z analizą MRD moŝe w przyszłości zastąpić klasyczny system czynników ryzyka. Tabela 2. Systemy stratyfikacji ryzyka nawrotu w OBL u dorosłych Table 2. Relapse risk stratification systems in ALL in adults Klasyczne kryteria kliniczne Wysokie ryzyko: WBC>30 G/l lub immunofenotyp prob, pre-t, dojrzały T lub wiek >35 lat lub brak CR po pierwszym kursie indukcji lub Ph(+) Standardowe ryzyko: brak cech wysokiego ryzyka Kryteria cytogenetyczne Dobre rokowanie: wysoka hiperdiploidia, del(9p) Złe rokowanie: t(4;11), kariotyp złoŝony, niska hipodiploidia/prawie triploidia, t(8;14), Ph(+) Pośrednie rokowanie: pozostali chorzy Kryteria oparte na MRD Standardowe ryzyko: MRD po indukcji <0.1% Wysokie ryzyko: MRD po indukcji 0.1% Leczenie OBL dostosowane do wieku Leczenie pacjentów dorastających określanych umownie jako chorzy w wieku 14 21 lat jest w ostatnich latach przedmiotem oŝywionych dyskusji (15). Pacjenci ci przyjmowani są do ośrodków pediatrycznych albo internistycznych. Są zatem leczeni wg protokołów przewidzianych dla dzieci lub dla dorosłych. W kilku krajach przeprowadzono analizy porównujące wyniki leczenia w zaleŝności od stosowanego protokołu. O ile odsetki CR były porównywalne, o tyle stwierdzono istotne róŝnice dotyczące przeŝycia wolnego od choroby, wskazujące na przewagę protokołów dziecięcych (15). Dla przykładu w badaniu francuskim całkowite przeŝycie po 5 latach pacjentów leczonych według protokołów pediatrycznych wyniosło prawie 80% wobec 40% dla protokołów przewidzianych u dorosłych (16). Porównanie obu programów leczenia wykazało zasadnicze róŝnice dotyczące intensywności leczenia. Np. dawki asparaginazy stosowane na oddziałach dziecięcych były 20-krotnie większe. Większa teŝ była gęstość kolejnych kursów leczenia. Obserwowane róŝnice w intensywności leczenia wynikały z faktu, Ŝe wg protokołów pediatrycznych pacjenci dorastający, ze względu na wiek traktowani są jako grupa wysokiego ryzyka. W przypadku dorosłych sytuacja jest odwrotna. Obecnie postuluje się, Ŝeby pacjenci dorastający otrzymywali

636 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ i wsp. leczenie znacznie bardziej agresywne w porównaniu z chorymi w starszych grupach wiekowych. Odrębny problem stanowi leczenie chorych w wieku >55 roku Ŝycia, u których w większości nie moŝe być rozwaŝana wysokodawkowana chemioterapia z allohsct. W tym przedziale wieku częściej niŝ u pacjentów młodszych stwierdza się obecność chromosomu Ph. U chorych tych duŝe nadzieje wiąŝe się z zastosowaniem TKI drugiej generacji w skojarzeniu z chemioterapią o zredukowanej intensywności, co jest obecnie w Europie przedmiotem badania klinicznego II fazy (Rousselot P., komunikat ustny). U pacjentów z Ph( ) OBL wprowadza się natomiast leki o przedłuŝonym czasie działania i zmniejszonej toksyczności, do których naleŝą liposomalne postaci winkrystyny i daunorubicyny. W przypadku OBL z linii T celowe wydaje się stosowanie nowych analogów zasad purynowych o zmniejszonej mielotoksyczności (1). W ramach leczenia i profilaktyki zajęcia ośrodkowego układu nerwowego moŝna natomiast stosować cytarabinę w formie liposomalnej (17). Tabela 3. Leczenie dostosowane do wieku Table 3. Treatment adjusted to age MoŜliwości indywidualnej terapii 14-21 r.ŝ. Wysokie dawki leków, niewielkie przerwy pomiędzy kolejnymi kursami (pacjenci dorastający ) chemioterapii (protokoły podobne do pediatrycznych) >55 r.ŝ. Ph(+): chemioterapia o zmniejszonej intensywności w skojarzeniu z TKI Ph( ): liposomalna winkrystyna, daunorubicyna OBL z linii T: analogi puryn (forodezyna, nelarebina, clofarabina) PODSUMOWANIE OBL u dorosłych jest bardzo heterogenną jednostką chorobową. Dotyczy to cech fenotypowych i kariotypowych limfoblastów, co z kolei przekłada się na róŝnice w rokowaniu i moŝliwości stosowania róŝnych form terapii celowanej. Intensywność i rodzaj leczenia powinny mieć charakter zindywidualizowany i uwzględniać podtyp choroby, szacowane ryzyko nawrotu oraz wiek pacjenta. PIŚMIENNICTWO 1. Larson RA. Acute lymphoblastic leukemia: older patients and newer drugs. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2005; 131-136. 2. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, van't Veer MB. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995; 9: 1783-1786. 3. Moorman AV, Harrison CJ, Buck GA, Richards SM, Secker-Walker LM, Martineau M, Vance GH, Cherry AM, Higgins RR, Fielding AK, Foroni L, Paietta E, Tallman MS, Litzow MR, Wiernik PH, Rowe JM, Goldstone AH, Dewald GW; Adult Leukaemia Working Party, Medical Research Council/National Cancer Research Institute. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research

Postępy w leczeniu OBL u dorosłych 637 Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood. 2007; 109: 3189-3197. 4. Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006; 133 141. 5. Holowiecki J, Krawczyk-Kulis M, Giebel S, Jagoda K, Stella-Holowiecka B, Piatkowska- Jakubas B, Paluszewska M, Seferynska I, Lewandowski K, Kielbinski M, Czyz A, Balana-Nowak A, Król M, Skotnicki AB, Jedrzejczak WW, Warzocha K, Lange A, Hellmann A. Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in both standard and high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukaemia. The Polish Adult Leukemia Group ALL 4-2002 MRD Study. Br. J. Haematol. 2008 May 19 [Epub ahead of print]. 6. Ottmann OG, Wassmann B. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2005; 118-22. 7. Towatari M, Yanada M, Usui N, Takeuchi J, Sugiura I, Takeuchi M, Yagasaki F, Kawai Y, Miyawaki S, Ohtake S, Jinnai I, Matsuo K, Naoe T, Ohno R; Japan Adult Leukemia Study Group. Combination of intensive chemotherapy and imatinib can rapidly induce high-quality complete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2004; 104: 3507-3512. 8. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, O'Brien S, Giles FJ, Kornblau SM, Garcia-Manero G, Keating MJ, Andreeff M, Jeha S, Beran M, Verstovsek S, Pierce S, Letvak L, Salvado A, Champlin R, Talpaz M, Kantarjian H. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper- CVAD and imatinib mesylate. Blood. 2004; 103: 4396-4407. 9. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, Réa D, Cayuela JM, Vekemans MC, Reman O, Buzyn A, Pigneux A, Escoffre M, Chalandon Y, MacIntyre E, Lhéritier V, Vernant JP, Thomas X, Ifrah N, Dombret H; Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL). Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood. 2007; 109: 1408-1413. 10. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, Grigg A, Hatton CS, Pescosta N, Guarnaccia C, Lewis MS, McKendrick J, Stenning SP, Wright D; UKLG LY06 collaborators. An international evaluation of CO- DOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann. Oncol. 2002; 13: 1264-1274. 11. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, Bueso-Ramos C, Cortes J, Garcia-Manero G, Giles FJ, Verstovsek S, Wierda WG, Pierce SA, Shan J, Brandt M, Hagemeister FB, Keating MJ, Cabanillas F, Kantarjian H. Chemoimmunotherapy with hyper-cvad plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006; 106: 1569-1580. 12. Ottmann O, Dombret H, Martinelli G, Simonsson B, Guilhot F, Larson RA, Rege-Cambrin G, Radich J, Hochhaus A, Apanovitch AM, Gollerkeri A, Coutre S. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib: interim results of a phase 2 study. Blood. 2007; 110: 2309-2315. 13. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, Tallman MS, Buck G, Fielding AK, Burnett AK, Chopra R, Wiernik PH, Foroni L, Paietta E, Litzow MR, Marks DI, Durrant J, McMillan A, Franklin IM, Luger S, Ciobanu N, Rowe JM. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008; 111: 1827-1833. 14. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR. Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology Group 9400 study. Blood. 2008; 111: 2563-2572.

638 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ i wsp. 15. Sallan SE. Myths and lessons from the adult/pediatric interface in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006; 128-32. 16. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, Perel Y, Thomas X, Leblanc T, Rousselot P, Cayuela JM, Gabert J, Fegueux N, Piguet C, Huguet-Rigal F, Berthou C, Boiron JM, Pautas C, Michel G, Fière D, Leverger G, Dombret H, Baruchel A. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol. 2003; 21: 774-780. 17. Prophylaxis and therapy of central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia: recommendations of the Polish Adult Leukemia Group. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118: 356-361. Praca wpłynęła do Redakcji 17.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 30.09.2008 r. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 40-032 Katowice ul. Dąbrowskiego 25 tel. 32-2562858, fax 32-2554985 e.mail. klinhem@sum.edu.pl