Autosomalnie dominująca wielotorbielowatość nerek u dzieci obserwacje jednego ośrodka

prace oryginalne Anna Moczulska Mateusz Mleczko Agnieszka Bury Katarzyna Zachwieja Monika Miklaszewska Dorota Drożdż Autosomalnie dominująca wielotorbielowatość nerek u dzieci obserwacje jednego ośrodka Autosomal dominant polycystic kidney disease in children single-center observational study Klinika Nefrologii Dziecięcej i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: dr hab. med. Dorota Drożdż, prof. UJ Dodatkowe słowa kluczowe: autosomalnie dominująca torbielowatość nerek (ADPKD) ultrasonografia nadciśnienie tętnicze 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego ABPM Additional key words: autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) ultrasonography hypertension ambulatory blood pressure monitoring ABPM Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 15.03.2019 Zaakceptowano: 20.05.2019 Adres do korespondencji: dr hab. med. Dorota Drożdż, prof. UJ Klinika Nefrologii Dziecięcej i Nadciśnienia Tętniczego UJCM w Krakowie 30-663 Kraków, ul. Wielicka 265 tel. 12 333 90 42 e-mail: dadrozdz@cm-uj.krakow.pl Wprowadzenie: Torbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco (ADPKD) klasyfikowana jako torbielowatość typu dorosłego charakteryzuje sią późnym wystąpieniem objawów, i tym samym traktowana jest w wieku dziecięcym jako choroba łagodna. Często jej pierwszym objawem może być hiperfiltracja nerkowa i nadciśnienie tętnicze (NT) stwierdzane już w okresie wczesnodziecięcym. Cel: Celem pracy była analiza przebiegu klinicznego ADPKD u dzieci w kontekście wczesnego rozpoznawania i leczenia objawów oraz powikłań choroby. Materiał i Metodyka: Analizie poddano dane kliniczne 47 pacjentów (24 dziewcząt i 23 chłopców) w wieku od 4 miesiąca do 18 roku życia (śr. 10,1 +/- 5,6, mediana 11 lat) leczonych z powodu ADPKD w Klinice Nefrologii i Nadciśnienia Tętniczego. W badanej grupie oceniano ultrasonograficznie wielkość nerek, wielkość i liczbę cyst nerkowych, analizowano ciśnienie tętniczego krwi (CTK) oraz funkcję nerek. Wyniki: Nadciśnienie tętnicze rozpoznano u 12/47 pacjentów (25,5%) w wieku od 2,5 do 17,5 roku życia (mediana 14 lat). W pomiarach gabinetowych CTK u 6 dzieci (12,8%) stwierdzono ciśnienia przekraczające 95 pc. 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego (ABPM) zostało wykonane u 18 spośród 39 dzieci w wieku >5 roku życia (46%). Umożliwiło to rozpoznanie NT u 8 z 13 dzieci (61,5%), u których pomiary gabinetowe były prawidłowe, oraz wykluczyło NT u 2 pacjentów. Charakterystyczny brak spadku ciśnienia w okresie nocy dotyczył 8 pacjentów z rozpoznanym nadciśnieniem (66,7%). W analizie regresji logistycznej wykazano 17-krotny wzrost ryzyka wystąpienia NT u dzieci z ADPKD przy obecności w nerkach więcej niż łącznie 6 torbieli przekraczających 1cm średnicy (p=0,0013;or=17). Każdy kolejny rok choroby wiązał się średnio z 18% ryzykiem wystąpienia nadciśnienia (p=0,029). Jedynie powiększenie nerek ponad normę było słabszym, z granicz- Introduction: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) classified as adult type with late outcome is treated in childhood as a benign disease. The first manifestation mostly presents already in early childhood as renal hyperfiltration and hypertension (HT). Aim: The aim of the study was to analyze the clinical course and outcome in children with ADPKD regarding early diagnosis of symptoms and complications, Material and Methods: Clinical data of 47 patients (24 girls and 23 boys) aged 4 months 18 years (mean 10.1 +/- 5.6; median 11 years) treated for ADPKD at Dpt. of Pediatric Nephrology and Hypertension were analyzed. In the study group ultrasound evaluation of kidney length, amount and size of renal cysts, also kidney function and blood pressure (BP) were assessed. Results: Hypertension was diagnosed in 12/47 patients (25.5%) in th age from 2.5-17.5 years (median 14 years). In office measurements BP exeeded the 95th percentile in 6 children (12.8%). 24 hours ABPM monitoring was performed in 18 among 39 children older than 5 years (46%). This enabled the diagnosis of HT in 8 of 13 children (61.5%) with proper BP in office measuremets, and excluded HT in 2 patients. Characteristic night non-dipping pattern was observed in 8 patients in the hypertension group (66.7%). In logistic regression there was a 17-times higher risk fot HT in AD- PKD children with more than 6 renal cysts bigger than 1 cm (p=0.0013; OR=17). Every year of the disease incresed the risk for HT aproximately by 18% (p=0.029). Entlargement of the kidneys was a weaker predictor, with borderline significance, for HT outcome in the study group (OR=5.5; p=0.054). Conclusions: The routinely performed ABPM should be considered in children with ADPKD to enable the proper therapy and prevention of future complications. Przegląd Lekarski 2019 / 76 / 5 227

ną istotnością, predyktorem wystąpienia nadciśnienia u badanych dzieci (OR=5,5; p=0,054). Wnioski: U dzieci z ADPKD należy rozważyć rutynowe wykonywanie ABPM w celu wczesnego rozpoznania NT, co może pozwolić na włączenie leczenia i zapobieganie odległym powikłaniom. Wprowadzenie Torbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco (ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) jest genetycznie uwarunkowaną chorobą nerek, która występuje z częstością 1:400-1:1000 [1]. Poza nerkami cysty mogą tworzyć się także w wątrobie, trzustce czy mózgu, ponadto u chorych obserwuje się tętniaki wewnątrzczaszkowe, tętniaki aorty i wypadanie płatka zastawki mitralnej [2]. Rozpoznanie kliniczne ADPKD opiera się na stwierdzeniu dodatniego wywiadu rodzinnego oraz zmian torbielowatych w badaniu obrazowym nerek. Za postępujący rozwój choroby, czyli formowanie się torbieli i tym samym uszkadzanie nerek odpowiedzialna jest mutacja w genach PKD1 lub PKD2 kodujących białko błonowe rzęsek cewek nerkowych policystynę 1 lub 2 [3-6]. U części pacjentów z rodzinnym występowaniem torbielowatości nerek i wątroby mutacje dotyczą innych czynników regulujących funkcję kompleksu policystyny 1 i 2 [6,7]. Około 25% nowo zdiagnozowanych pacjentów deklaruje ujemny wywiad rodzinny w kierunku ADPKD [8]. Choroba u większości pacjentów przebiega początkowo bezobjawowo i diagnozowana jest przypadkowo w badaniu ultrasonograficznym lub dopiero przy pogorszeniu funkcji nerek w 3-4 dekadzie życia [9,10]. Z kolei u pacjentów z obciążeniem rodzinnym i stwierdzoną mutacją genu dla policystyny, cysty rozpoznaje się u 95% przypadków przed 20 r.ż., a u prawie wszystkich przed 30 r.ż. [11]. ADPKD klasyfikowana jako torbielowatość typu dorosłego charakteryzuje się późnym wystąpieniem objawów, i tym samym traktowana jest w wieku dziecięcym jako choroba łagodna. Jednak już w okresie wczesnodziecięcym, obok występowania cyst w nerkach, może wystąpić hiperfiltracja nerkowa i nadciśnienie tętnicze [12]. Bardzo wczesna manifestacja choroby definiowana jako rozpoznanie cyst w okresie prenatalnym lub w pierwszych 18 miesiącach życia łączy się z ryzykiem współwystępowania u tych małych dzieci powikłań jak nadciśnienie (60%), i obniżenie egfr (estimated glomerular filtration rate) <90 ml/min/1,73 m 2 (50%) [13]. Podkreśla się fakt, że nadciśnienie i jego wczesne powikłania sercowo-naczyniowe wyprzedzają wystąpienie przewlekłej choroby nerek u dzieci z ADPKD [14]. Istotną rolę w monitorowaniu progresji choroby u dzieci, poza regularnym badaniem przyrostu ilości i wielkości cyst nerkowych, pełni regularny pomiar ciśnienia tętniczego krwi. Wczesne rozpoznanie u dzieci z AD- PKD nadciśnienia tętniczego i zastosowanie leków hipotensyjnych blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron może zapobiec odległym powikłaniom sercowo-naczyniowym [15]. Ponadto w przypadku cech hiperfiltracji (GFR 140 ml/ min/1,73 m 2 ) czy obniżenia funkcji nerek (<90 ml/min/1,73 m 2 ), lub stwierdzenia białkomoczu stosuje się leczenie nefroprotekcyjne inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI) lub antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) [16]. Celem pracy była analiza przebiegu klinicznego ADPKD u dzieci w kontekście wczesnego rozpoznawania i leczenia objawów oraz powikłań choroby. Materiał i metodyka Analizie poddano dane kliniczne 47 pacjentów (24 dziewcząt i 23 chłopców) w wieku od 4 miesiąca do 18 roku życia (śr. 10,1 +/- 5,6, mediana 11 lat) leczonych z powodu ADPKD w Klinice Nefrologii i Nadciśnienia Tętniczego w latach 2009-2016. Mediana wieku dzieci, w którym rozpoznano chorobę wynosiła 8,5 lat (od 3 miesiąca do 17,5 roku życia). Rozpoznanie ADPKD oparto o wykazanie w badaniu USG typowych dla choroby torbieli nerek oraz występowanie przypadków choroby w rodzinie. W ramach badania u wszystkich dzieci wykonano USG jamy brzusznej w celu oceny obecności cyst w nerkach i wątrobie. Badanie wykonano aparatem Aloka Prosound alpha 6 głowicą o częstotliwości 3-6 MHz, w powtarzalnych przekrojach przez jednego badacza. W badaniu ultrasonograficznym analizowano ilość i wielkość torbieli nerek, wymiar podłużny nerek. W badaniu tym przyjęto kryterium liczebności występujących w nerkach torbieli o średnicy powyżej 1 cm. Długość nerek odniesiono do norm opracowanych u dzieci w zależności od wzrostu [17]. W trakcie kolejnych wizyt ambulatoryjnych wykonano pomiary ciśnienia tętniczego na prawym ramieniu za pomocą aparatu oscylometrycznego Dynamap lub Omron. Rozpoznanie nadciśnienia tętniczego krwi postawiono na podstawie norm populacyjnych opracowanych dla wieku, wzrostu i płci [18]. Całodobowy automatyczny pomiar ciśnienia tętniczego (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) wykonano aparatem Oscar 2, SunTech Medical u 18 spośród 39 dzieci kwalifikujących się do badania. 8 pacjentów nie kwalifikowało się do badania ABPM ze względu na wiek poniżej 5 roku życia oraz brak norm populacyjnych dla dzieci o wzroście poniżej 120 cm. Badanie obejmowało pomiary ciśnienia i tętna co 30 minut w ciągu dnia oraz co 60 minut w godzinach nocnych. Dla ciśnienia skurczowego, rozkurczowego i MAP (mean arterial pressure) oceniano w ABPM odpowiednio wartość średniego ciśnienia dobowego, średniego ciśnienia dziennego i nocnego. Obliczano procent spadku nocnego ciśnienia skurczowego w odniesieniu do ciśnienia dziennego. Dla określenia prawidłowego zakresu norm średniego ciśnienia w ABPM stosowano wartości opublikowane na podstawie wieloośrodkowych badań u dzieci [19]. Nadciśnienie rozpoznawano u pacjentów, u których w ABPM wartości średnie dobowe dla ciśnienia MAP, skurczowego i/ lub rozkurczowego było równe lub wyższe od 95. centyla dla płci i wzrostu. Przyjęto także definicję normy nocnego spadku ciśnienia stosowaną u dorosłych, tj. od 10% do 20% [20,21]. U pacjentów z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego oceniano obecność powikłań narządowych w postaci zmian na dnie oka oraz przerostu mięśnia lewej komory serca w badaniu echokardiograficznym. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (egfr) szacowano według wzoru Schwartza z 2009 roku 0,413 x wzrost [cm]/ kreatynina [mg/dl] [22]. Dokonano także analizy białkomoczu za pomocą ujednoliconego wskaźnika białko/kreatynina w porcji porannej moczu (up/c, urinary protein/creatinine ratio). Analizę prowadzono z użyciem programów Excel MS Office i Statistica 12 firmy Stat Soft. W opracowaniu danych wykorzystano testy U Manna-Whitneya, Chi2 oraz regresję logistyczną. Ze względu na małą liczebność grup stosowano nieparametryczne testy statystyczne. W interpretacji wyników analiz za istotne statystycznie przyjęto wartości p<0,05. Wyniki W analizowanej grupie 47 dzieci z AD- PKD u 74,5% (35 dzieci) udokumentowano obciążenia rodzinne, przy porównywalnej częstości obciążenia ze strony matki i ojca (57% vs. 43%, p=0,23). Badaną grupę pacjentów podzielono na dwie podgrupy: z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym w przebiegu ADPKD oraz bez nadciśnienia tętniczego w przebiegu ADPKD. Charakterystykę badanych grup przedstawia tabela I. Nadciśnienie tętnicze (NT) rozpoznano u 12 pacjentów co stanowi 25,5% wszystkich dzieci z ADPKD (12/47). Mediana wieku rozpoznania NT wynosiła 14 lat (zakres od 2,5 do 17,5 roku życia). U wszystkich dzieci w tej grupie nadciśnienie zdiagnozowano już po wykryciu obecności cyst w nerkach, w trakcie dalszej diagnostyki lub monitorowania choroby, średnio 5,5 roku od wykrycia torbielowatości w badaniu ultrasonograficznym. 228 A. Moczulska i wsp.

Tabela I Ogólna charakterystyka grupy pacjentów z ADPKD. ADPKD - torbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco. Group characteristics of ADPKD patients. ADPKD - autosomal dominant polycistic kidney disease. Pacjenci z NT n=12 Pacjenci bez NT n=35 Wiek badanych pacjentów, średnia (SD) [lat], p=0,02 13,3 (5,2) 8,9 (5,4) Wiek rozpoznania ADPKD, mediana (zakres) [lat] 8,5 (2,5 16,5) 8,5 (0,25 17,5) Wzrost, mediana (zakres) [cm] 159,5 (108 185,5) 149,9 (78 189,5) Masa ciała, mediana (zakres) [kg] 52,5 (17,8 99,6) 41,3 (6,6 90,2) Płeć, p-ns Żeńska 6 18 Męska 6 17 Obciążenie rodzinne ADPKD 9/12 26/35 Tabela II Charakterystyka parametrów ultrasonograficznych i biochemicznych w kontekście nadciśnienia tętniczego u pacjentów z ADPKD. Characteristics of ultrasonographic and laboratory parameters regarding hypertension in ADPKD patients. Pacjenci z NT n=12 Pacjenci bez NT n=35 Liczba pacjentów z długością nerki przekraczającą górną granicę normy 7 9 Torbiele duże (>1 cm) nerki lewej lub prawej; p<0,01 Liczne [liczba pacjentów] 11 5 Pojedyncze [liczba pacjentów] 2 27 Torbiele wątroby [liczba pacjentów] 1 1 Wskaźnik białko/kreatynina, średnia (zakres) [mg/mg] 0,12 (0,04 0,21) 0,11 (0,03 0,23) egfr, średnia (zakres) ml/min/1,73 m 2 100,7 (43,3 168,8) 123,9 (85,4 170,4) W wykonywanych w warunkach gabinetowych pomiarach ciśnienia tętniczego u 6 dzieci (12,8%) stwierdzono ciśnienia przekraczające 95 pc, a u kolejnych 14 (29,8%) wartości prawidłowe wysokie w zakresie między 90 i 95 pc dla płci, wieku i wzrostu. 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego (ABPM) zostało wykonane u 18 spośród 39 dzieci w wieku powyżej 5 roku życia (46%). Badanie ABPM nie potwierdziło nadciśnienia u 2 spośród 5 dzieci, u których w poprzedzających pomiarach gabinetowych stwierdzano podwyższone wartości ciśnienia. U jednego pacjenta w wieku 2,5 lat u którego wykonanie ABPM nie było możliwe, przyjęto rozpoznanie nadciśnienia tętniczego na podstawie powtarzanych pomiarów gabinetowych i domowych. Wykonanie całodobowego pomiaru ciśnienia umożliwiło rozpoznanie nadciśnienia u 8 z 13 dzieci (61,5%), u których pomiary gabinetowe mieściły się w zakresie wartości poniżej 95 percentyla dla płci, wieku i wzrostu, przy czym u 3 dzieci były to ciśnienia normalne wysokie (pomiędzy 90 i 95 pc). Analizując parametry pomiarów ABPM u pacjentów z nadciśnieniem (n=12), wysokie ciśnienie skurczowe w nocy rozpoznano u 10 pacjentów, co stanowi 83% w tej grupie, przy czym charakterystyczny brak spadku ciśnienia w okresie nocy w odniesieniu do pomiarów dziennych dotyczył 8 pacjentów (66,7%). Podwyższoną wartość MAP stwierdzono w 24h podsumowaniu ABPM u 4 dzieci (33,3%), a w okresie dnia aż u 9 (75%). U jednego pacjenta izolowany brak spadku nocnego w ABPM był niemiarodajny dla rozpoznania nadciśnienia, ze względu na niespokojny sen i wybudzanie dziecka w trakcie powtarzanych nocnych pomiarów, co nie pozwoliło na postawienie rozpoznania NT. U 11 dzieci bez NT, w tym u 6 dzieci w wieku do 5 r.ż, wartości ciśnienia mierzonego w warunkach gabinetowych mieściły się w zakresie normalnych wysokich tj. pomiędzy 90 i 95 percentylem dla płci, wieku i wzrostu. W grupie dzieci powyżej 5 roku życia częstość występowania nadciśnienia tętniczego stwierdzonego na podstawie pomiarów gabinetowych ciśnienia tętniczego krwi (CTK) wynosiła 12,8% (5/39). Możliwość zastosowania w tej grupie wiekowej pomiaru całodobowego pozwoliła na rozpoznanie nadciśnienia aż u 61% spośród zbadanych dzieci (11/18). Powiększenie nerek przekraczające górną granicę normy dla wzrostu dotyczyło 7 dzieci z nadciśnieniem (58,3%) oraz 9 pacjentów z prawidłowym CTK (25,7%) p=0,0396; OR=4,04 (CI 1,02-16). Oceniono ponadto wielkość i ilość torbieli w nerkach przyjmując jako istotną do dalszej analizy liczbę więcej niż trzech dużych torbieli powyżej 1 cm w przynajmniej jednej z nerek. Liczne duże torbiele stwierdzono u 11 pacjentów z NT (91,7%) i jedynie u 5 w grupie z prawidłowym ciśnieniem (14,3%) z istotną różnicą statystyczną p<0,00001; OR 29,7 (CI 4,99-176,72). W 15 na16 przypadków liczne duże torbiele występowały obustronnie. Torbiele wątroby współwystępowały u 2 dzieci w wieku 5 i 12 lat (Tab. II). U pierwszej pięcioletniej pacjentki zdiagnozowano NT potwierdzone w ABPM, z przerostem koncentrycznym lewej komory serca oraz zmianami nadciśnieniowymi na dnie oka oraz pogorszeniem funkcji nerek do 43,3 ml/min/spc. W analizie regresji logistycznej wykazano, że ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego u dzieci z ADPKD wzrastało 17 krotnie przy obecności w obu nerkach więcej niż łącznie 6 torbieli przekraczających 1 cm średnicy (p=0,0013; OR=17; CI: 2,65-109,56) (Ryc. 1). Każdy kolejny rok choroby wiązał się średnio z 18% ryzykiem wystąpienia nadciśnienia (p=0,029, logit: iloraz szans 1,18; ± 95% CL: 1,01-1,38). Samo powiększenie nerek ponad normę dla wieku było słabszym, z graniczną istotnością statystyczną, predyktorem wystąpienia nadciśnienia u badanych dzieci (OR=5,5; p=0,054). U dzieci z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym współczynnik filtracji kłębuszkowej egfr był niższy w porównaniu do pacjentów z ciśnieniem prawidłowym (mediana 95,6 vs 123,9 ml/min/spc, p=0,02). U dwojga dzieci (5%) stwierdzono przewlekłą chorobę nerek w wieku 5 i 16 lat, co łączyło się z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. W grupie z rozpoznanym nadciśnieniem u 1 pacjenta stwierdzono hiperfiltrację nerkową 140 ml/min/1,73 m 2. W grupie bez nadciśnienia hiperfiltracja nerkowa Przegląd Lekarski 2019 / 76 / 5 229

Rycina 1 Regresja logistyczna. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego u dzieci z ADPKD wzrasta 17 krotnie przy obecności w nerkach więcej niż 6 torbieli przekraczających 1 cm średnicy (p=0,0013; OR=17). Logistic regresion. Risk for hypertension in children with ADPKD increases 17 times with coexistance of more than 6 kidney cysts over 1 cm diameter (p=0,0013; OR=17). występowała u 7 pacjentów (20%), z czego w 6 przypadkach towarzyszyło jej powiększenie nerek. Białkomocz wyrażony wzrostem wskaźnika białkowo-kreatyninowego (up/c ratio>0,2 [mg/mg]) stwierdzono u 4 dzieci z NT. Wszystkie dzieci z nadciśnieniem otrzymały leczenie ACEI lub ARB. 2 dzieci z PChN otrzymywały dodatkowo diuretyk. W grupie pacjentów bez nadciśnienia 2 dzieci otrzymywała ramipril z powodu stwierdzonej hiperfiltracji z granicznym białkomoczem. Dyskusja Badanie objęło stosunkowo dużą grupę dzieci z torbielowatością nerek o autosomalnie dominującym typie dziedziczenia, pozostających pod opieką jednego ośrodka. Mediana wieku rozpoznania AD- PKD na podstawie wykrycia torbieli w badaniu ultrasonograficznym wynosiła 8,5 lat, a najmłodsze dziecko było zdiagnozowane w wieku 3 miesięcy. Przy obecności torbieli w nerkach dodatni wywiad rodzinny sugeruje rozpoznanie autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek. W powyższym badaniu zdecydowana większość pacjentów wykazywała obciążenie rodzinne (74,5%), co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami Hateboer i wsp. [23]. Ponadto obraz kliniczny, a zwłaszcza charakter torbieli w nerkach, a u 2 pacjentów także w wątrobie potwierdzał rozpoznanie. Aż 75% pacjentów z ADPKD nie prezentuje objawów chorobowych do 3. lub 4. dekady życia, kiedy to pojawiają się bóle brzucha lub nadciśnienie tętnicze [5]. Wg Marlais i wsp. nadciśnienie jest często występującym objawem ADPKD już w okresie pediatrycznym (15-20%) [24]. Dotyka ono niemal wszystkich pacjentów u których w późniejszym czasie rozwinie się schyłkowa niewydolność nerek [15]. U 25,5% wszystkich poddanych badaniu dzieci rozpoznano nadciśnienie tętnicze, które zdiagnozowano po średnio 5,5 latach choroby, a grupa pacjentów z nadciśnieniem była istotnie starsza w momencie badania o średnio 4,4 lat od dzieci bez nadciśnienia. Nadciśnienie tętnicze wykryto najwcześniej w wieku 2,5 lat u chłopca skierowanego do diagnostyki torbieli nerkowych stwierdzonych w badaniu ultrasonograficznym. Izolowane nadciśnienie w warunkach gabinetowych jest dość powszechnym zjawiskiem w grupie dzieci i młodzieży (od 22 do 45% w zależności od kryteriów diagnostycznych). Jeśli występuje jako wzrost ciśnienia w momencie badania przez personel medyczny określane jest mianem nadciśnienia białego fartucha [25,26]. W przeprowadzonym badaniu podwyższone wartości ciśnienia tętniczego w warunkach gabinetowych prezentowało 6 dzieci (12,8%), a u 14 (29,8%) było to ciśnienie prawidłowe wysokie. U dwójki pacjentów nie potwierdzono nadciśnienia w następowym pomiarze całodobowym, co wskazuje na konieczność stosowania tej metody do weryfikacji rozpoznania. ABPM znacznie przewyższa czułością pojedyncze pomiary ciśnienia i pozwala na dokonywanie pomiarów także w trakcie snu. Spośród 39 dzieci w wieku powyżej 5 lat badanie ABPM wykonano łącznie u 18 dzieci tj. 46%. Obejmowało to m.in. 13 dzieci, u których w pomiarach gabinetowych nie stwierdzano nadciśnienia, z czego u trzech dzieci wartość CTK mieściła się pomiędzy 90 i 95 pc. Dzięki użyciu ABPM rozpoznano nadciśnienie dodatkowo u 8 z tych pacjentów (61,5%). Metoda ABPM została uznana za pewne kryterium potwierdzające rozpoznanie nadciśnienia tętniczego [27] i pozwala m.in. wykryć maskowane nadciśnienie u dzieci z dotychczas prawidłowymi pomiarami gabinetowymi. Brak nocnego spadku ciśnienia może być pierwszym powikłaniem choroby. Aż 8 pacjentów w grupie z nadciśnieniem tj. 66,7% prezentowało brak spadku nocnego ciśnienia skurczowego w odniesieniu do pomiarów dziennych. W analizie wyniku pomiaru należy jednak brać pod uwagę nadinterpretowanie braku spadku nocnego w ABPM przy niespokojnym śnie i wybudzaniu w nocy, co zaobserwowano u jednego pacjenta. Podwyższone wartości ciśnienia tętniczego u dzieci z ADPKD związane są z większą liczbą tworzących się torbieli nerek oraz stopniowym pogarszaniem się czynności nerek. Zaobserwowano zależność CTK od objętości i długości nerki oraz liczby torbieli nerkowych [28]. W badanej grupie każdy kolejny rok choroby wiązał się średnio z 18% ryzykiem wystąpienia nadciśnienia. Analiza danych wskazuje na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego u dzieci z ADPKD przy obecności licznych torbieli nerek większych niż 1 cm, aniżeli przy samym powiększeniu nerek. Graniczna istotność statystyczna zależności NT od powiększenia nerek ponad normę, może wynikać z małej liczebności badanej grupy. W badaniu wieloośrodkowym Massalla i wsp. [29] wykazali podobne zależności, ale powiększenie nerek współistniało istotnie z podwyższeniem ciśnienia w okresie nocy. W badaniu u jednego dziecka rozpoznano obniżenie wartości egfr do 43,3 ml/min/spc. Pacjentka ta prezentowała jednoznacznie dodatni wywiad rodzinny w kierunku ADPKD ze strony ojca, jednak zmiany torbielowate nerek rozpoznane w wieku 5 lat były znacznie zaawansowane i towarzyszyły im torbiele w wątrobie, nadciśnienie tętnicze oraz powikłania narządowe NT. Należy brać pod uwagę, że ADPKD oraz inne choroby współwystępujące z torbielami nerek należą do bardzo zróżnicowanej pod względem genetycznym grupy chorób. Dlatego wskazuje się na przydatność diagnostyki genetycznej zwłaszcza w różnicowaniu pacjentów z współwystępowaniem objawów pozanerkowych [6]. U drugiego pacjenta z obniżeniem egfr <90 ml/min/1,73 m 2 w wieku 16 lat stwierdzono również nadciśnienie tętnicze, a jego nerki charakteryzowały się obecnością licznych drobnych torbieli wielkości do 1 cm. Hiperfiltrację nerkową stwierdzono aż u 7 dzieci w grupie bez nadciśnienia z towarzyszącym przerostem nerek u 6 z nich. Hiperfiltracja definiowana jako przekroczenie egfr 140 ml/min/1,73 m 2 stwierdzana u dzieci z ADPKD była wg Helal i wsp. związana z szybszym przyrostem wielkości nerek oraz przyspieszeniem utraty funkcji nerek [30]. Nadciśnienie tętnicze u dzieci z AD- PKD stanowi ważny czynnik ryzyka progresji przewlekłej choroby nerek oraz powikłań sercowo naczyniowych. Jego wczesne rozpoznanie i leczenie już w wieku dziecięcym jest kluczowe dla spowolnienia utraty funk- 230 A. Moczulska i wsp.

cji nerek. W leczeniu badanych pacjentów z nadciśnieniem stosowano blokadę RAAS, który według dotychczasowych badań odgrywa w ADPKD główną rolę w patogenezie nadciśnienia i przerostu lewej komory [31]. Blokery kanałów wapniowych nie były stosowane ze względu na ich dyskutowaną skuteczność w grupie pacjentów z wielotorbielowatością nerek [32]. W badaniach dzieci z ADPKD u których wartości ciśnienia tętniczego mieściły się w zakresie wysokich normalnych także obserwowano pogarszanie się wskaźnika filtracji kłębuszkowej, a zastosowanie ACEI i obniżenie CTK poniżej 50 percentyla spowalniało ten proces [33]. W grupie badanej jedynie u 2 pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym zastosowano nefroprotekcję z powodu cech hiperfiltracji nerkowej. Potrzebne jest zatem ścisłe monitorowanie dzieci z rozpoznanym ADPKD w celu kontroli funkcji i wzrostu nerek, wielkości i liczby cyst nerkowych, białkomoczu i ciśnienia tętniczego krwi. Przemawiać za tym może również opisany wyżej przypadek pacjentki 5 letniej, u której w chwili postawienia diagnozy nadciśnienia występowały już jego powikłania narządowe. Wnioski Nadciśnienie może być jedynym objawem ADPKD w okresie pediatrycznym. Należy rozważyć rutynowe przeprowadzanie ABPM u dzieci z rozpoznanym ADPKD. Wczesne rozpoznanie NT pozwoli na włączenie leczenia co zmniejszyć może odległe powikłania. Piśmiennictwo 1. Torres VE, Harris PC, Pirson Y: Autosomal dominant polycystic kidney disease. Lancet 2007; 369: 1287-1301. 2. Igarashi P, Somlo S: Polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1371-1373. 3. Parnell SC, Magenheimer BS, Maser RL, Rankin CA, Smine A. et al: The polycystic kidney disease-1 protein, polycystin-1, binds and activates heterotrimeric G-proteins in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 251: 625-631. 4. Koulen P, Cai Y, Geng L, Maeda Y, Nishimura S. et al: Polycystin-2 is an intracellular calcium release channel. Nat Cell Biol. 2002; 4: 191-197. 5. Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE: Volume progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinical outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 148-157. 6. Bergmann C: Early and severe polycystic kidney disease and related ciliopathies: an emerging field of interest. Nephron. 2019; 141: 50-60. 7. Porath B, Gainullin VG, Cornec-Le Gall E, Dillinger EK, Heyer CM. et al: Mutations in GANAB, encoding the glucosidase iialpha subunit, cause autosomal-dominant polycystic kidney and liver disease. Am J Hum Genet. 2016; 98: 1193-1207. 8. Grantham JJ: Clinical practice. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2008; 359: 1477-1485. 9. O Neill WC, Robbin ML, Bae KT, Grantham JJ, Chapman AB. et al: Sonographic assessment of the severity and progression of autosomal dominant polycystic kidney disease: the Consortium of Renal Imaging Studies in Polycystic Kidney Disease (CRISP). Am J Kidney Dis. 2005; 46: 1058-1064. 10. Ravine D, Gibson RN, Walker RG, Sheffield LJ, Kincaid-Smith P, Danks DM: Evaluation of ultrasonographic diagnostic criteria for autosomal dominant polycystic kidney disease 1. Lancet 1994; 343: 824-827. 11. Parfrey PS, Bear JC, Morgan J, Cramer BC, McManamon PJ. et al: The diagnosis and prognosis of autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 1990; 323: 1085-1090. 12. Ecder T, Schrier RW: Hypertension in autosomal-dominant polycystic kidney disease: early occurrence and unique aspects. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 194-200. 13. Nowak KL, Cadnapaphornchai MA, Chonchol MB, Schrier RW, Gitomer B: Long-term outcomes in patients with very-early onset autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Nephrol. 2016; 44: 171-178. 14. Karava V, Benzouid C, Hogan J, Dossier C, Denjean AP, Deschenes G: Early cardiovascular manifestations in children and adolescents with autosomal dominant polycystic kidney disease: a single center study. Pediatr Nephrol. 2018; 33: 1513-1521. 15. Kelleher CL, McFann KK, Johnson AM, Schrier RW: Characteristics of hypertension in young adults with autosomal dominant polycystic kidney disease compared with the general U.S. population. Am J Hypertens. 2004; 17: 1029-1034. 16. Wong H, Vivian L, Weiler G, Filler G: Patients with autosomal dominant polycystic kidney disease hyperfiltrate early in their disease. Am J Kidney Dis. 2004; 43: 624-628. 17. Han BK, Babcock DS: Sonographic measurements and appearance of normal kidneys in children. AJR Am J Roentgenol. 1985; 145: 611-616. 18. Falkner B, Daniels SR: Summary of the fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Hypertension. 2004; 44: 387-388. 19. Wuhl E, Witte K, Soergel M, Mehls O, Schaefer F: Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions. J Hypertens. 2002; 20: 1995-2007. 20. Fagard RH: Dipping pattern of nocturnal blood pressure in patients with hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009; 7: 599-605. 21. Salles GF, Reboldi G, Fagard RH, Cardoso CR, Pierdomenico SD. et al: Prognostic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients: the ambulatory blood pressure collaboration in patients with hypertension (ABC-H) meta-analysis. Hypertension. 2016; 67: 693-700. 22. Schwartz GJ, Work DF: Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1832-1843. 23. Hateboer N, v Dijk MA, Bogdanova N, Coto E, Saggar-Malik AK. et al: Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1-PKD2 Study Group. Lancet 1999; 353: 103-107. 24. Marlais M, Cuthell O, Langan D, Dudley J, Sinha MD, Winyard PJ: Hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease: a meta-analysis. Arch Dis Child. 2016; 101: 1142-1147. 25. Sorof JM, Portman RJ: White coat hypertension in children with elevated casual blood pressure. J Pediatr. 2000; 137: 493-497. 26. Sorof JM, Turner J, Franco K, Portman RJ: Characteristics of hypertensive children identified by primary care referral compared with school-based screening. J Pediatr. 2004; 144: 485-489. 27. Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK, Dominiczak A, Erdine S. et al: 2016 European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents. J Hypertens. 2016; 34: 1887-1920. 28. Seeman T, Dusek J, Vondrichova H, Kyncl M, John U. et al: Ambulatory blood pressure correlates with renal volume and number of renal cysts in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. Blood Press Monit. 2003; 8: 107-110. 29. Massella L, Mekahli D, Paripovic D, Prikhodina L, Godefroid N. et al: Prevalence of hypertension in children with early-stage ADPKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13: 874-883. 30. Helal I, Reed B, McFann K, Yan XD, Fick-Brosnahan GM. et al: Glomerular hyperfiltration and renal progression in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 2439-2443. 31. Cadnapaphornchai MA: Clinical trials in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Front Pediatr. 2017; 5: 53. 32. Mitobe M, Yoshida T, Sugiura H, Shiohira S, Shimada K. et al: Clinical effects of calcium channel blockers and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors on changes in the estimated glomerular filtration rate in patients with polycystic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2010; 14: 573-577. 33. Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD, Masoumi A, Schrier RW: Prospective change in renal volume and function in children with ADPKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 820-829. Przegląd Lekarski 2019 / 76 / 5 231