Artykuł oryginalny/original paper Skutecznoœæ profilaktyki przeciwzakrzepowej u mê czyzn po przedniej resekcji raka odbytnicy z ca³kowitym wyciêciem mezorektum Effectiveness of prophylaxis for thromboembolic complications following anterior resection with total mesorectal excision for rectal cancer in male patients Bartłomiej Szynglarewicz 1, Rafał Matkowski 1, Józef Forgacz 1, Marek Pudełko 1, Zygmunt Grzebieniak 2 1II Oddział Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii we Wrocławiu 2II Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu : 165 169 Słowa kluczowe: powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żylna, rak odbytnicy, resekcja przednia, całkowite wycięcie mezorektum. Key words: thromboembolic complications, deep vein thrombosis, rectal cancer, anterior resection, total mesorectal excision. Adres do korespondencji: dr n. med. Bartłomiej Szynglarewicz, Dolnośląskie Centrum Onkologii, plac Hirszfelda 12, 53-413 Wrocław, tel. +48 71 368 93 32, 664 429 462, faks + 48 71 368 92 19, e-mail: szynglarewicz.b@dco.com.pl Streszczenie Wstęp: Powikłania zakrzepowo-zatorowe (PZZ) są najczęstszymi powikłaniami w chirurgii onkologicznej i występują 3 5 razy częściej niż w chirurgii ogólnej. Cel pracy: Celem pracy była ocena skuteczności profilaktyki przeciwzakrzepowej u mężczyzn po przedniej resekcji raka odbytnicy metodą całkowitego wycięcia mezorektum. Materiał i metody: Analizie prospektywnej poddano grupę 50 chorych. Wszyscy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe z wykorzystaniem metod mechanicznych, czyli elastyczne pończochy o stopniowanym ucisku, i farmakologicznych, tj. enoksaparynę 40 mg s.c. na 12 godz. przed operacją, a następnie pooperacyjnie raz na dobę do czasu pełnego uruchomienia chorego, nie krócej niż przez 5 dni. Wyniki: PZZ obserwowano u 3 (6%) chorych. Wszyscy byli w wieku powyżej 40 lat, 2 poddano przedoperacyjnej radioterapii, u 2 stwierdzono otyłość, w pojedynczych przypadkach występowały żylaki kończyn dolnych, śluzowe utkanie raka i przebycie zakrzepicy żylnej w przeszłości. PZZ przebiegały w postaci zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych (u 2 chorych w odcinku dystalnym, u 1 w biodrowo-udowym), u żadnego pacjenta nie zaobserwowano objawowej klinicznie zatorowości płucnej. U 1 pacjenta zanotowano kliniczne objawy zakrzepicy podczas hospitalizacji, u 2 pozostałych wystąpiły po wypisaniu ze szpitala. Mimo prawidłowego leczenia u 2 chorych z PZZ wystąpiły nawroty zakrzepicy. Wnioski: Farmakologiczna i mechaniczna profilaktyka przeciwzakrzepowa skutecznie chroni przed wystąpieniem klinicznie jawnych PZZ we wczesnym okresie pooperacyjnym. Większość przypadków PZZ rozwija się jednak po wypisa- Abstract Introduction: Thromboembolic complications are the most common morbidity in cancer patients, with 3-5 times increased incidence when compared to general surgery. Aim: The aim of this study was to assess the effectiveness of thromboembolism prophylaxis in male patients after anterior resection with total mesorectal excision for rectal carcinoma. Material and methods: Fifty males with R0 resection were studied prospectively. For all cases mechanical and pharmacological methods for thromboembolism prevention were administered. Elastic stockings were used and enoxaparin 40 mg was given by subcutaneous injection twelve hours before surgery and once a day during the postoperative period, not less than five days. Results: TECs were noticed in 3 (6%) patients: all of them were over 40 years old, two received preoperative radiation, in two cases obesity was present, single patients had crural varices, mucinous cancer and the a history of thromboembolic episodes. Pulmonary embolism was not found, all TECs developed as deep vein thrombosis of lower extremity (in the distal part in two patients, in the proximal in one). In one patient TEC occurred during hospital stay, in two others after discharge. Despite optimal therapy thrombosis recurred in two patients with TECs. Conclusions: Thromboembolism prevention with mechanical and pharmacological methods effectively decreases the incidence of symptomatic TECs during the early postoperative period but they occur the most often after discharge from hospital. TECs are likely to develop recurrent episodes. Thus, prolonged prophylaxis may be
166 Bartłomiej Szynglarewicz, Rafał Matkowski, Józef Forgacz, Marek Pudełko, Zygmunt Grzebieniak niu pacjenta za szpitala i cechuje się dużą tendencją do nawrotów. Wskazuje to na potrzebę stosowania przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej w tym okresie, szczególnie u pacjentów z towarzyszącymi czynnikami ryzyka. needed, especially for patients with other risk factors of thrombosis. Wstêp i cel pracy Leczenie operacyjne pozostaje podstawą radykalnego postępowania w raku odbytnicy mimo systematycznego rozwoju metod terapii skojarzonej. Wprowadzenie przez Healda i wsp. techniki całkowitego wycięcia mezorektum (ang. total mesorectal excision TME) jako optymalnej chirurgicznej metody kontroli miejscowej pozwoliło na znamienną redukcję ryzyka wznowy i związane z tym istotne zwiększenie szansy na przeżycie długoterminowe [1]. Potwierdziły to także obserwacje w ośrodku autorów [2 4]. Uzyskanie adekwatnych marginesów resekcji zapewniających odpowiednią radykalność zabiegu jest, zdaniem niektórych, trudniejsze u mężczyzn [5]. Własne doświadczenia autorów wskazują, że zastosowanie techniki TME jako standardu postępowania operacyjnego pozwala na uzyskanie dobrych wyników odległych, także w tej grupie pacjentów [6]. O przydatności metody w codziennej praktyce klinicznej decyduje jednak nie tylko skuteczność onkologiczna, ale także wyniki czynnościowe i ryzyko powikłań. Tabela I. Dane kliniczne i patomorfologiczne Table I. Clinical and pathological data Dane kliniczne i patomorfologiczne Clinical and pathological data wiek średnia/mediana/zakres 61,2±9,7/60/ age mean/median/range 35 89 (lat/years) rak jelita grubego w rodzinie tak/nie 1/49 (n) family history positive/negative BMI* <20/20 25/25 30/>30 3/29/10/8 (n) BMI* <20/20 25/25 30/>30 inne choroby cukrzyca/choroby serca/inne 5/14/10 (n) comorbidity diabetes/heart disease/others przebyta zakrzepica tak/nie 2/48 (n) thromboembolism history present/absent stadium zaawansowania I/II/III 23/17/10 (n) UICC stage I/II/III stopień zróżnicowania I/II/III 7/34/9 (n) histological grade I/II/III sekrecja śluzu obecna/nieobecna 5/45 (n) mucinous histology present/absent lokalizacja guza** średnia/mediana/zakres 6,9±1,9/7/ tumour site** mean/median/range 5 12 (cm) *BMI wskaźnik masy ciała, body mass index **cm od brzegu odbytu, cm from the anal verge Najczęstszym powikłaniem u chorych onkologicznych są powikłania zakrzepowo-zatorowe (PZZ), a ryzyko ich wystąpienia dodatkowo wzrasta u pacjentów poddanych leczeniu operacyjnemu [7, 8]. Celem pracy była ocena skuteczności profilaktyki przeciwzakrzepowej u mężczyzn po radykalnym leczeniu raka odbytnicy metodą resekcji przedniej techniką TME. Materia³ i metody Pacjenci Oceną objęto grupę kolejnych 50 mężczyzn poddanych resekcji przedniej raka odbytnicy techniką całkowitego wycięcia mezorektum od marca 2005 r. do września 2006 r. w II Oddziale Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii. Charakterystykę pacjentów, czynniki związane z nowotworem oraz dane terapeutyczne przedstawiono w tabelach I i II. Profilaktyka przeciwzakrzepowa Wszyscy pacjenci otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, z wykorzystaniem metod mechanicznych i farmakologicznych. Profilaktyka mechaniczna polegała na zastosowaniu elastycznych pończoch Tabela II. Leczenie Table II. Management Leczenie Management tylko leczenie chirurgiczne tak/nie surgery alone yes/no przedoperacyjna RTH* zastosowana/nie preoperative RTH* received/not received pooperacyjna CTH** zastosowana/nie postoperative CTH** given/not given pooperacyjna R-CTH*** zastosowana/nie postoperative R-CTH*** received/not received 23/27 (n) 9/41 (n) 9/41 (n) 18/32 (n) *RTH radioterapia wysoką dawką frakcyjną 5 5 Gy, short-term radiation in five-day schedule 5 5 Gy **CTH chemioterapia 5-fluorouracylem (325 mg/m 2 ) z folinianem wapnia (20 mg/m 2 ) w 6 kursach (bolus i.v.), chemotherapy with 5-fluorouracil (325 mg/m 2 ) and folinic acid (20 mg/m 2 ) in six courses (bolus i.v.) ***R-CTH skojarzona radiochemioterapia/chemioterapia jw. + radioterapia frakcjonowana tradycyjnie do dawki całkowitej 50,4 Gy (25 1,8 Gy + 5,4 Gy na lożę), combined radiochemotherapy/ chemotherapy as above + traditionally fractionated radiation to the total dose 50.4 Gy (25 1.8 Gy + 5.4 Gy boost)
Profilaktyka przeciwzakrzepowa po przedniej resekcji raka odbytnicy 167 o stopniowanym ucisku wynoszącym ok. 18 mmhg w okolicy stawu skokowego, 14 mmhg w 1/2 podudzia oraz 8 10 mmhg w okolicy stawu kolanowego i uda. Profilaktyka farmakologiczna polegała na stosowaniu enoksaparyny w dawce 40 mg w iniekcji podskórnej na 12 godz. przed operacją, a następnie pooperacyjnie raz na dobę, do czasu pełnego uruchomienia chorego, nie krócej niż przez 5 dni. Kryteria wykluczenia z analizy Z badania wykluczono pacjentów z obrzękami kończyn dolnych, świeżą zakrzepicą żył głębokich, miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych, owrzodzeniami podudzi, przeszczepami skóry w obrębie kończyn dolnych (przeciwwskazania do mechanicznej profilaktyki pończochami) oraz skazą krwotoczną, kryzą nadciśnieniową, niewydolnością wątroby i nerek, czynną chorobą wrzodową, uczuleniem na heparynę i przebytą małopłytkowością poheparynową (przeciwwskazania do profilaktyki farmakologicznej). Rozpoznanie Rozpoznanie powikłań zakrzepowo-zatorowych opierano na badaniu fizykalnym i ultrasonograficznym techniką podwójnego obrazowania z uciskiem, a u 1 pacjenta także tomografii komputerowej. W czasie wizyt kontrolnych uwzględniano także badanie podmiotowe i analizę dokumentacji lekarskiej z innych ośrodków. Analiza Dane gromadzono w sposób prospektywny. U wszystkich pacjentów odnotowywano czynniki kliniczne potencjalnie mogące mieć związek z wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych, takie jak wiek, obecność chorób kardiologicznych, otyłość (BMI >30), żylaki kończyn dolnych, przebyta zakrzepica żylna, przedłużone unieruchomienie, porażenia, trombofilia, zespół nerczycowy, napromienianie i chemioterapia. W okresie pooperacyjnym i podczas obserwacji kontrolnej po wypisaniu pacjenta na bieżąco rejestrowano wystąpienie powikłania oraz jego rodzaj i przebieg. Jeśli nie wystąpiły powikłania pooperacyjne, odnotowywano ich brak. Wyliczono wartości średnie, mediany i odchylenia standardowe badanych parametrów. Do analizy statystycznej wykorzystano pakiet oprogramowania STATISTICA for Windows ver. 5.5 A, StatSoft Inc, Tulsa, OK, USA. Wyniki Nie zanotowano śmiertelności pooperacyjnej. PZZ obserwowano u 3 (6%) chorych. Wszyscy pacjenci mieli powyżej 40 lat, 2 poddano radioterapii przedoperacyjnej, u 2 stwierdzono otyłość, w pojedynczych przypadkach występowały żylaki kończyn dolnych, śluzowe utkanie Tabela III. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Table III. Thromboembolic complications Powikłania zakrzepowo-zatorowe Thromboembolic complications występowanie liczba pacjentów/odsetek 3/6 (n, %) incidence number of patients/percent czas wystąpienia podczas hospitalizacji/ po wypisaniu 1/2 (n) time of complication during hospitalization/ after discharge rodzaj powikłania zatorowość płucna/ zakrzepica żylna 0/3 (n) complications pattern pulmonary embolism/ deep venous thrombosis zakrzepica kończyn dolnych proksymalna/dystalna 1/2 (n) lower extremity thrombosis proximal/distal nawroty zakrzepicy obecne/nieobecne 2/1 (n) recurrent thromboembolism present/absent raka i zakrzepica żylna w przeszłości. Każdy z tych pacjentów miał co najmniej 3 z powyższych czynników. PZZ u wszystkich przebiegały w postaci zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, u żadnego pacjenta nie stwierdzono objawowej klinicznie zatorowości płucnej. U 2 chorych (4% wszystkich, 66% pacjentów z PZZ) zakrzepica dotyczyła żył głębokich podudzi, u 1 chorego (odpowiednio 2 i 33%) rozwinęła się w odcinku udowo- -biodrowym. U 1 pacjenta zanotowano kliniczne objawy zakrzepicy podczas hospitalizacji, u 2 pozostałych wystąpiły po wypisaniu ze szpitala (odpowiednio w 9., 16. i 18. dniu). Mimo prawidłowego leczenia u 2 chorych z PZZ wystąpiły nawroty zakrzepicy. Dane przedstawiono w tabeli III. Dyskusja Ryzyko wystąpienia PZZ wzrasta w przypadku nowotworu 4 6-krotnie, klinicznie manifestują się one u ok. 15% pacjentów i są drugą w kolejności przyczyną zgonów [7, 8]. U pacjentów z nowotworem 8-krotnie częściej dochodzi do zgonu po PZZ, a ryzyko powtórnej zakrzepicy jest 2 3 razy wyższe [8]. Częstość PZZ jest najwyższa w raku trzustki i wynosi ponad 28%, w gruczolakorakach jelita grubego prawdopodobieństwo PZZ ocenia się na nieco ponad 3%, ale w rakach wydzielających śluz wartości te są wyższe [9]. Jest to mniej niż w grupie badanej, ale leczenie onkologiczne, któremu byli poddani pacjenci, nasila ryzyko wystąpienia PZZ, m.in. na skutek uwalniania prokoagulantów i cytokin z komórek nowotworowych, toksycznego działania na śródbłonek naczyń i obniżania stężenia naturalnych antykoagulantów [8]. Szczególne znaczenie ma leczenie
168 Bartłomiej Szynglarewicz, Rafał Matkowski, Józef Forgacz, Marek Pudełko, Zygmunt Grzebieniak operacyjne, gdyż często wiąże się z unieruchomieniem, długotrwałym znieczuleniem ogólnym z dodatnim ciśnieniem wentylacyjnym (zwolnienie przepływu krwi), pooperacyjną utratą krwi i odwodnieniem, infekcją i żywieniem dożylnym [9]. Odsetek klinicznych PZZ można uznać za niewysoki, a profilaktykę za skuteczną, szczególnie jeśli weźmie się pod uwagę, że u każdego z tych chorych obecne były, poza nowotworem i zabiegiem chirurgicznym, także inne czynniki zwiększające ryzyko tego rodzaju powikłań. W porównaniu z chorymi operowanymi z innych przyczyn, ryzyko PZZ u pacjentów onkologicznych jest wyższe 3 5 razy i wynosi ok. 29% [8 10]. Chorzy mają po zabiegu przynajmniej 2-krotnie częściej zakrzepicę żylną, 3-krotnie masywną zatorowość płucną [10 12]. Przy braku pierwotnej profilaktyki pooperacyjnej ryzyko zakrzepicy żylnej kończyn dolnych wynosi do 80%, w tym do 20% w odcinku biodrowo-udowym [10, 13]. Jednoznacznie wykazano, że prawidłowe prowadzenie profilaktyki przeciwzakrzepowej znamiennie redukuje częstość PZZ [13], a heparyny drobnocząsteczkowe podawane na 12 godz. przed operacją, a następnie co 24 godz. są co najmniej tak samo skuteczne, jak heparyna niefrakcjonowana [14]. W wielu przypadkach pozwala to uniknąć późniejszego leczenia przeciwzakrzepowego, które u chorych onkologicznych jest szczególnie trudne, ze względu na wysokie ryzyko nawrotów i powikłań krwotocznych [15]. Wyniki badań prospektywnych przemawiają za stosowaniem u operowanych chorych na nowotwór podwyższonych dawek heparyn drobnocząsteczkowych w pierwotnej profilaktyce PZZ. Dawka enoksaparyny powinna wynosić przynajmniej 40 mg, co zapewnia istotnie wyższą skuteczność przy braku znamiennej różnicy w ryzyku powikłań krwotocznych [16]. Znajduje to odzwierciedlenie także w polskich zaleceniach [17]. Obserwacje autorów wskazują, że ryzyko rozwoju PZZ bywa wyższe po wypisaniu chorego ze szpitala niż we wczesnym okresie pooperacyjnym i sugerują potrzebę dłuższego prowadzenia profilaktyki przeciwzakrzepowej. Jest to zgodne z wynikami badań, w których stwierdzono, że wydłużenie stosowania profilaktyki do 28 dni po operacji 3-krotnie obniża częstość PZZ, bez zwiększenia ryzyka powikłań krwotocznych [18]. Choroba nowotworowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka nawrotu PZZ [13, 15]. Uważa się, że jeśli u chorego operowanego z powodu nowotworu wystąpiły PZZ, a nie stosowano u niego przedłużonej profilaktyki, należy się spodziewać nawrotu u ok. 50% pacjentów [19]. W związku z tym w rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej podkreśla się potrzebę stosowania u pacjentów onkologicznych wydłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej, obejmującej także okres po hospitalizacji [10]. Wnioski Ryzyko PZZ u pacjentów poddanych radykalnemu leczeniu operacyjnemu raka odbytnicy wzrasta w przypadku przebycia zakrzepicy w przeszłości, wieku ponad 40 lat, otyłości, przebyciu napromieniania i chemioterapii oraz w razie raków wydzielających śluz. Zastosowanie profilaktyki farmakologicznej i mechanicznej skutecznie chroni przed klinicznie jawnymi PZZ we wczesnym okresie pooperacyjnym, ale większość przypadków rozwija się po wypisaniu pacjenta ze szpitala i cechuje się dużą tendencją do nawrotów, co przemawia za potrzebą stosowania przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej w tym czasie. Piśmiennictwo 1. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69: 613-6. 2. Szynglarewicz B, Matkowski R, Forgacz J i wsp. Clinical factors in prediction of prognosis after anterior resection with total mesorectal excision for carcinoma of the rectum. Oncol Rep 2007; 17: 471-5. 3. Bebenek M, Pudełko M, Cisarz K i wsp. Therapeutic results in low-rectal cancer patients treated with abdominosacral resection are similar to those obtained by means of anterior resection in mid- and upper-rectal cancer cases. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 320-3. 4. Szynglarewicz B, Matkowski R, Kasprzak P i wsp. Sphincter- -preserving R0 total mesorectal excision with resection of internal genitalia combined with pre- or postoperative chemoradiation for T4 rectal cancer in females. World J Gastroenterol 2007; 13: 2339-43. 5. Buhre LM, Mulder NH, de Ruiter AJ i wsp. Effect of extent of anterior resection and sex on disease-free survival and local recurrence in patients with rectal cancer. Br J Surg 1994; 81: 1227-9. 6. Szynglarewicz B, Matkowski R, Sydor D i wsp. Skuteczność resekcji przedniej z całkowitym wycięciem mezorektum w radykalnym leczeniu raka odbytnicy u mężczyzn. Współcz Onkol 2007; 1: 12-6. 7. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN i wsp. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15. 8. Wojtukiewicz MZ, Sierko E. Zaburzenia hemostazy u chorych na nowotwory. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Wyd. II. Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 444-76. 9. Szawłowski AW. Kliniczny problem powikłań zakrzepowo-zatorowych w onkologii. Nowotwory J Oncol 2005; 55: 457-62. 10. Fijałkowska A, Szawłowski A, Wojtukiewicz M, Zawilska K. Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie u chirurgicznych pacjentów z nowotworami złośliwymi. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Nowotwory J Oncol 2007; 57 (Supl. 2): 53-5. 11. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA i wsp. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338S-400S.
Profilaktyka przeciwzakrzepowa po przedniej resekcji raka odbytnicy 169 12. Büller HR, Agnelli G, Hull RD i wsp. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 401S-28S. 13. Kakkar AK, Williamson RC. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 239-43. 14. McLeod RS, Geerts WH, Sniderman KW i wsp. Subcutaneous heparin versus low-molecular-weight as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery. Results of the Canadian colorectal DVT prophylaxis trial: a randomized, double-blind trial. Ann Surg 2001; 233: 438-44. 15. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A i wsp. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100: 3484-8. 16. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997; 84: 1099-103. 17. Zawilska K, Brożek J, Jaeschke R i wsp. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: aktualizacja 2005. Med Prakt 2005; (Supl. 6): 9-56. 18. Rasmussen MS. Preventing thromboembolic complications in cancer patients after surgery: a role for prolonged thromboprophylaxis. Cancer Treat Rev 2002; 28: 141-4. 19. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risk and outcomes. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): I17-I21.