Evidence based medicine (EBM), czyli praktyka medyczna oparta na wiarygodnych i aktualnych publikacjach (POWAP) Odcinek 11: Wytyczne postępowania Cz. II sposób przedstawiania wytycznych, czyli siła zaleceń Przedruk z: Medycyna Praktyczna 11/1999 dr Roman Jaeschke*, dr Gordon Guyatt*, dr Deborah Cook*, dr Piotr Gajewski**, dr Krzysztof Łanda #, dr Jacek Wcisło # * z Departamentu Medycyny Wewnętrznej i Departamentu Epidemiologii Klinicznej i Biostatystyki, McMaster University, Hamilton, Kanada ** z II Katedry Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum UJ w Krakowie # z Centrum Monitorowania Jakości w Ochronie Zdrowia w Krakowie Sytuacja kliniczna Przypomnijmy, że Twoim zadaniem jest opracowanie szpitalnych wytycznych postępowania dotycza cych stosowania leków trombolitycznych w leczeniu zatorów mózgowych. W pierwszej części tego odcinka rozważaliśmy elementy decyduja ce o wiarygodności wytycznych. Przyjrzyjmy się teraz ich wynikom, czyli sposobom prezentacji wytycznych i zaleceń. Jaka jest treść poszczególnych zaleceń zawartych w wytycznych postępowania (czyli jakie są wyniki wytycznych)? Po każdych wytycznych spodziewamy się przejrzyście i praktycznie sformułowanych zaleceń dotycza cych klinicznie istotnych problemów. Przy rozpatrywaniu zawartości i formy wytycznych radzimy zwrócić uwagę na kilka dodatkowych aspektów, potencjalnie zwiększaja cych ich przydatność kliniczna przedstawiamy je poniżej. Jaka jest siła zaleceń? Jak już wspomnieliśmy, stopień naszego zaufania do słuszności zaleceń podanych w konkretnych wytycznych zależy od kilku niezależnych elementów takich jak: jakość (wiarygodność) badań, na podstawie których opracowano zalecenia; częstość występowania pozytywnych i negatywnych skutków danej interwencji, koszty zwia zane z jej wprowadzeniem, precyzja oszacowania tych częstości i kosztów, ich bilans oraz waga przykładana do różnych efektów. Czynniki te moga być oceniane przez różne grupy ekspertów z rozmaitych punktów widzenia. Nawet w przypadku danych pochodza cych z najlepiej przeprowadzonych badań RCT obserwowany efekt (chociażby statystycznie istotny) może być na tyle niewielki, a interwencja zwia zana z taka częstościa skutków niepoża danych czy ze zwiększeniem kosztów, że różne grupy opracowuja ce na ich podstawie wytyczne moga dojść do przynajmniej częściowo odmiennych zaleceń. Przedstawienie danych ilościowych ma w formułowaniu zaleceń podstawowe znaczenie, niemniej jednak zorientowanie się w pozostałych elementach decyduja cych o takich a nie innych zaleceniach ekspertów i maja cych wpływ na użyte słownictwo (np. trzeba, należy, zaleca się, można itd.) pozwala w wielu przypadkach wykryć przyczynę rozbieżności wytycznych pochodza cych z różnych źródeł. Koncepcję różnej siły zaleceń wysunęła kanadyjska grupa zajmuja ca się przygotowaniem wytycznych dla lekarzy rodzinnych, dotycza cych badań okresowych 1 ; następnie rozszerzono ja przy współpracy podobnej grupy w Stanach Zjednoczonych 2. Autorzy tej koncepcji podkreślali, że siła zaleceń powinna rosna ć ze wzrostem wiarygodności danych stanowia cych ich podstawę. Opieraja c jednak nasz stopień zaufania do wytycznych wyła cznie na ocenie metodologii badań wyjściowych, możemy przeoczyć inne istotne informacje wypływaja ce Evidence based medicine (EBM)... 115
Tabela 1. Czynniki mogące osłabić siłę danego zalecenia (tzn. opinia 1 2) Czynnik mniej istotny klinicznie punkt końcowy mniejszy efekt leczenia znaczny stopień niepewności (szeroki przedział ufności [CI], związany często z małą liczebnością badanych grup) małe ryzyko wyjściowe większe ryzyko leczenia wyższy koszt różnice wartości Przykład zapobieganie śmierci vs zapobieganie przewlekłej niewydolności żylnej tiklopidyna vs aspiryna w zapobieganiu udarowi mózgu u pacjentów po przemijających napadach niedokrwienia mózgu lub niewielkich udarach mózgu (RRR: 21%), w porównaniu z warfaryną vs placebo w zapobieganiu udarowi mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RRR: 68% dla tego samego punktu końcowego) aspiryna u pacjentów z migotaniem przedsionków w celu zapobiegania udarom mózgu (szeroki CI, RRR: 21%) vs aspiryna w zapobieganiu udarom mózgu po przemijających napadach niedokrwienia mózgu (wąski CI) warfaryna u pacjentów z migotaniem przedsionków i małym vs dużym ryzykiem zatoru mózgowego tpa w leczeniu zawału serca vs tpa w leczeniu zatoru mózgowego tpa vs streptokinaza w zawale serca młodzi ludzie zwykle cenią przedłużenie życia, starsi zwykle podkreślają wagę braku cierpienia z oceny danych. Informacje te (np. wielkość badanej grupy, wielkość zaobserwowanego efektu, znaczenie kliniczne uniknięcia danego powikłania, obecność nietypowych grup pacjentów, niepraktyczność opisanej interwencji w zwykłych warunkach, wysiłek i koszt zwia zany z zastosowaniem danej interwencji w szerokiej praktyce klinicznej itd.) wpływaja na siłę zaleceń w sposób niezależny i uzupełniaja wpływ wiarygodności danych, na których zalecenia się opieraja. Poniżej przedstawiamy jeden z proponowanych sposobów uniknięcia tego problemu, sposób, który pozostawia miejsce na uwzględnienie lokalnego system wartości. Polega on na przejrzystym określeniu siły zaleceń i jest dość powszechnie używany, również przez autorów wspomnianych na pocza tku części I tego odcinka wytycznych dotycza cych leczenia przeciwzakrzepowego. Autorzy ci, przygotowuja c kolejne swoje opracowanie na luty 2000 roku, maja za zadanie między innymi określić siłę swoich zaleceń, używaja c do tego celu zarówno skali oceny metodologii badań, na których się oparli, jak i skali przedstawiaja cej ich subiektywny osa d kliniczny, czyli ocenę bilansu pozytywnych i negatywnych skutków danej interwencji. Przy rozpatrywaniu wiarygodności metodologii (level of evidence) wnioskowanie na dany temat wydaje się pewniejsze, jeżeli wyniki prawidłowo przeprowadzonych badań RCT sa spójne. Kiedy pomiędzy takimi badaniami występuja trudne do wyjaśnienia rozbieżności, ocena w tej skali wiarygodności danych jest nieco niższa. W efekcie system oceny metodologii wyróżnia: stopień A metodologia wiarygodna (RCT), wyniki spójne (np. stosowanie β-blokerów po zawale serca); stopień B metodologia wiarygodna (RCT), wyniki niespójne (np. stosowanie azotanów lub heparyny w leczeniu świeżego zawału serca); także w przypadku RCT z niedoskonałościami metodologicznymi (np. duża liczba pacjentów, którzy nie ukończyli badania, brak ślepej próby, nieutajony proces randomizacji, zastępcze punkty końcowe), mała liczebność badanych grup [ła cznie <100]); stopień C metodologia jeszcze mniej wiarygodna, badania głównie obserwacyjne. Niezależnie od określenia stopnia wiarygodności danych, w każdej z powyższych sytuacji autorzy proszeni sa również o opinię, czy bilans pozytywnych i negatywnych skutków interwencji oraz stopień precyzji określenia tego bilansu sa jasne i pozwalaja na oczywista decyzję przyjęcia (lub odrzucenia) danej interwencji (opinia 1). Przeciwnie, w ocenie ekspertów bilans ten może być kwestia otwarta, zależna od indywidualnych preferencji, z możliwościa podjęcia różnych, nawet przeciwstawnych decyzji (opinia 2). Każde zalecenie może więc mieć stopień A, B lub C, wynikaja cy z wiarygodności badań, na których się oparto, oraz opinię 1 lub 2, wskazuja ca na stopień pewności autorów, że zaobserwowane korzyści danej interwencji przewyższaja (lub nie) skutki alternatywnego postępo- 116 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 11/1999
Tabela 2. Aktualna skala siły zaleceń Opinia autorów w sprawie bilansu korzystnych i niekorzystnych skutków danej interwencji Wiarygodność danych (level of evidence) Siła zalecenia (strenght of recommendation) Siła zalecenia implikacje praktyczne decyzja oparta na wiarygodnych badaniach RCT, których wyniki są spójne (A) 1A silne zalecenie; dane postępowanie powinno być powszechnie stosowane, jeśli tylko nie ma mocnych przeciwwskazań RCT, których wyniki nie są spójne lub o kwestionowanej wiarygodności* (B) 1B silne zalecenie, lecz z mniejszym stopniem pewności; prawdopodobnie słuszne w większości indywidualnych przypadków nieeksperymentalnych (C), czasem klinicznie bardzo przekonująca 1C średnia siła zalecenia; zalecenie może ulec zmianie po uzyskaniu bardziej wiarygodnych danych; prawdopodobnie słuszne decyzja oparta na wiarygodnych badaniach RCT z jednorodnymi wynikami (A) 2A średnia siła zalecenia; decyzja o jego przyjęciu jest sprawą wyboru i może zależeć od lokalnych i indywidualnych uwarunkowań; interwencja nie musi być stosowana RCT z różniącymi się wynikami (heterogeneity), lub z kwestionowaną wiarygodnością* (B) 2B słabe zalecenie; alternatywne postępowanie może być równie dobre lub lepsze nieeksperymentalnych 2C słabe zalecenie; alternatywne postępowanie pradopodobnie równie dopuszczalne * Zmniejszona wiarygodność RCT może wynikać z dużego odsetka pacjentów niekończących badania, braku podwójnie ślepej próby przy ocenie subiektywnych punktów końcowych, nieutajonego procesu randomizacji oraz małej liczby pacjentów biorących udział w badaniu (arbitralny próg 100 osób). wania (1) lub że wybór pomiędzy tymi alternatywami jest mniej pewny (2). Innymi słowy autorzy wytycznych moga uważać, że zdecydowana większość lekarzy (i pacjentów) postawionych przed wyborem zachowa się w ten sam (1) lub różny (2) sposób. Warto zwrócić uwagę na fakt, że przy podobnej metodologii i nawet bardzo zbliżonych danych wybór opinii 1 i 2 może zależeć od kilku innych czynników, przedstawionych w tabeli 1. Podsumowuja c: od autorów wytycznych spodziewamy się użycia tej podwójnej skali oceny siły zaleceń. Zawsze wymagamy, aby wpływ powyższych czynników na ostateczne zalecenia był zrozumiały dla czytelnika, co powinno umożliwić przystosowanie zaleceń do lokalnych warunków. Aktualna skalę siły zaleceń przedstawia tabela 2. Od ekspertów opracowuja cych wytyczne oczekujemy jej użycia, od użytkowników wytycznych jej zrozumienia. Celem tej skali jest rozróżnienie sytuacji, w których zalecenia sa nie tylko kategoryczne, ale i oparte na wiarygodnych danych (1A), od równie kategorycznych stwierdzeń, ale opartych na coraz bardziej wa tpliwych danych (1B i 1C). Zaufanie do wytycznych maleje od A, przez B do C. Warto również zauważyć, że skoro wiarygodność danych w kategoriach B i C jest mniejsza, to spora część zaleceń opieraja cych się na takich danych nie jest kategoryczna (opinia 2). Wyja tek stanowia dość rzadkie przypadki, gdy nagromadzone dane nieeksperymentalne sa na tyle przekonuja ce, że badania eksperymentalne byłyby nieetyczne lub wynik nawet pojedynczych obserwacji klinicznych nie pozostawia wa tpliwości. Evidence based medicine (EBM)... 117
Czy wzięto pod uwagę stopień niepewności przy określaniu danych oraz wartości poszczególnych stanów zdrowotnych? O konieczności rozpatrywania stopnia niepewności zwia zanego z naszymi oszacowaniami wspominaliśmy, omawiaja c analizę decyzyjna. Przypomnijmy: jedna z metod zabezpieczenia się przed popełnieniem błędu zbytniej pewności siebie jest założenie, że oszacowania, na których oparto wytyczne, moga być nieco zawyżone lub zaniżone. Im mniej wiarygodne sa badania podstawowe i im większa jest rozpiętość potencjalnych subiektywnych opinii oceniaja cych względna ważność poszczególych punktów końcowych, tym większe znaczenie ma analiza wrażliwości (p. Med. Prakt. 5/99, s. 180). Wyniki tej analizy moga wpłyna ć na przypisanie zaleceniom opinii 1 lub 2, niezależnie od metodologii badań. Wytyczne dotyczące stosowania leków trombolitycznych w zatorze mózgowym Autorzy wytycznych dotycza cych stosowania leków trombolitycznych w zatorze mózgowym opisali główne publikacje na ten temat. Przedstawili szczegółowo metodologię badań, ich wyniki (ze stopniem precyzji tych wyników [przedziały ufności] wła cznie) i źródła rozbieżności. Podali na przykład, że krwotok domózgowy wysta pił u 6,4% pacjentów leczonych tpa i u 0,6% pacjentów, którzy otrzymali placebo. Śmiertelność 3-miesięczna w grupie tpa wyniosła 17%, a w grupie placebo 21%. Po upływie 3 miesięcy liczba pacjentów, u których wysta piła całkowita lub prawie całkowita poprawa stanu neurologicznego, była w grupie tpa o 11 13% większa niż w grupie placebo. Ich końcowe zalecenia brzmia : U wybranych chorych (kryteria kwalifikacji do leczenia i odsta pienia od niego podano dalej) zaleca się zastosowanie tpa dożylnie w dawce 0,9 mg/kg (maks. 90 mg), z czego 10% należy podać we wstępnym wstrzyknięciu, a resztę we wlewie trwaja cym 60 minut. Warunkiem wdrożenia takiego postępowania jest jego rozpoczęcie w cia gu 3 godzin od wysta pienia objawów udaru mózgu (zalecenie stopnia A2). Stanowczo zaleca się ścisłe przestrzeganie następuja cych kryteriów kwalifikacji do takiego leczenia, opartych na protokole badania NINDS: wiek 18 lat, rozpoznanie udaru mózgu na podstawie objawów klinicznych (wyraźny ubytek neurologiczny), pewny pocza tek objawów (do 180 min), brak objawów krwawienia śródczaszkowego w wyjściowej tomografii komputerowej (CT). Kryteria odsta pienia od zastosowania tpa stanowia : łagodne lub szybko ustępuja ce objawy podmiotowe i przedmiotowe, krwawienie śródczaszkowe w wywiadach, drgawki w chwili wysta pienia udaru mózgu, udar mózgu lub poważny uraz głowy w cia gu 3 ostatnich miesięcy, duży zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w cia gu ostatnich 2 tygodni, krwawienie z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych w cia gu ostatnich 3 tygodni, skurczowe ciśnienie tętnicze >185 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie tętnicze >110 mm Hg, konieczność intensywnego leczenia hipotensyjnego, stężenie glukozy <50 mg/dl lub >400 mg/dl, objawy krwotoku podpajęczynówkowego, nakłucie tętnicy w miejscu, którego nie można ucisna ć, nakłucie lędźwiowe w cia gu ostatniego tygodnia, liczba płytek <100 000/mm 3, leczenie heparyna przedłużaja ce APTT w cia gu ostatnich 48 godzin, objawy kliniczne zapalenia osierdzia po zawale serca, cia ża i laktacja, aktualne stosowanie doustnych antykoagulantów (czas protrombinowy >15 sek, INR >1,7). Prawdopodobnie nie powinno się stosować leczenia trombolitycznego u chorych z wczesnymi objawami dużego zawału mózgu w CT (zalecenie stopnia B2)... (cd. tych zaleceń na s. 57 przyp. red.) Czy wytyczne pomogą mi w opiece nad pacjentami? Czy cel wytycznych pokrywa się z moim celem? Wytyczne postępowania moga być sformułowane i wprowadzone nie tylko w celu poprawienia procesu opieki nad pacjentami, ale również na przykład w celu ograniczenia kosztów opieki. Wytyczne moga dotyczyć lekarzy w ośrodkach wielkomiejskich lub w ośrodkach odizolowanych od specjalistycznych możliwości diagnostycznych i konsultacyjnych, postępowania indywidualnego lekarza ba dź też jednostki lub całego systemu służby zdrowia. Jak z tego wynika, nie każde wytyczne, nawet dotycza ce interesuja cego nas problemu klinicznego, sa dla każdego lekarza przydatne. Czy wytyczne mają zastosowanie u moich pacjentów? Zastosowanie wytycznych w konkretnej grupie pacjentów wymaga spełnienia kilku warunków. Po pierwsze: dane wykorzystane przy opracowywaniu wytycznych musza się odnosić do Twojej populacji. Oznacza to, że biologiczne cechy Twoich pacjentów nie moga się istotnie różnić od charakte- 118 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 11/1999
rystyki pacjentów w badaniach klinicznych, których wyniki posłużyły jako podstawa do sformułowania zaleceń. Sta d często konieczne jest indywidualne podejście do poszczególnych zaleceń w określonych podgrupach pacjentów (np. inne zalecenia stosowania HTZ dla kobiet z rakiem piersi w wywiadzie rodzinnym, a inne dla tych po histerektomii, inne zalecenia leczenia hipercholesterolemii dla osób pala cych i z nadciśnieniem tętniczym, a inne dla osób bez tych czynników ryzyka). Zdarza się, że sytuacje wykluczaja ce zastosowanie ogólnych wytycznych stanowia większość sytuacji spotykanych w praktyce! Po drugie: system wartości poszczególnych pacjentów i lekarzy określaja cy względna wartość poszczególnych stanów zdrowotnych musi być podobny do tego w badaniach klinicznych (np. akceptacja 6-procentowego ryzyka krwawienia domózgowego przy stosowaniu tpa w leczeniu zatoru mózgowego). Po trzecie: przyjęty system wartości musi być do pogodzenia z kosztami zastosowania danej interwencji (w przypadku tpa w leczeniu zatoru mózgowego chodzi o koszty zwia zane ze stworzeniem systemu pozwalaja cego na szybkie wstępne rozpoznawanie zatoru, w tym wykonanie tomografii komputerowej, transport chorych oraz kosztowne leczenie). przytacza wyniki innych badań 4 podważaja cych skuteczność tpa w zatorze mózgowym, jeszcze inni stwierdzaja, że nawet jeżeli dane dotycza ce skuteczności tpa sa prawdziwe, to priorytety waszej służby zdrowia sa inne. No cóż, spodziewałeś się takich wypowiedzi siłę zalecenia określono wszak jako A2, a biora c pod uwagę wyniki badania ECASS być może powinna być wyrażona B2... Piśmiennictwo 1. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The periodic health care examination. Can. Med. Assoc. J., 1979; 121: 1193 1254 2. Woolf S.H., Batista R.N., Anderson G.M., et al.: Assessing the clinical effectiveness of preventive maneuvers: analytic principles and systematic methods in reviewing evidence and developing clinical practice recommendations. J. Clin. Epidem., 1990; 43: 891 905 3. Shaneyfelt T.M., Mayo-Smith M.F., Rothwangl J.: Are guidelines following guidelines? JAMA, 1999; 281: 1900 1905 4. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., et al.: Randomized double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II). Lancet, 1998; 352: 1245 1251 Powrót do sytuacji klinicznej Jeden z artykułów, którym się przyjrzałeś, przygotowuja c swoje lokalne zalecenia, podważył Twoje zaufanie do publikacji opatrzonych tytułem wytyczne postępowania 3. Według jego autorów, którzy krytycznie przeanalizowali ponad 270 opublikowanych wytycznych postępowania, jakość większości z nich pozostawiała wiele do życzenia: cel wytycznych był określony tylko w 80% z nich, skład zespołu opracowuja cego był podany tylko w 26%, stany zdrowotne będa ce podstawa oceny były zdefiniowane w 40%, metoda wyszukiwania oryginalnych publikacji była opisana w 17%, a metoda różnicowania siły zaleceń w 16%. Z tym większym szacunkiem podchodzisz teraz do publikacji w Chest, która spełnia większość metodologicznych wymagań stawianych wiarygodnym wytycznym. Uzbrojony w konkluzje tych wytycznych, przedstawiasz zespołowi dane dotycza ce korzystnych i niekorzystnych aspektów użycia tpa oraz wymagania systemowe zwia zane z potencjalnym wprowadzeniem tej interwencji. Rozwija się burzliwa dyskusja część z Twoich współpracowników Evidence based medicine (EBM)... 119