Vol. 2/2003 Nr 3(4) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena wybranych parametrów przemiany lipidowej u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w trakcie leczenia hormonem wzrostu Evaluation of selected parameters of lipid metabolism in children with growth hormone deficiency during growth hormone treatment 1 Elżbieta Pac-Kożuchowska, 2 Leszek Szewczyk, 2 Teresa Jaklińska, 1 Maria Kozłowska 1 Zakład Propedeutyki Pediatrii Akademii Medycznej w Lublinie 2 Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie Adres do korespondencji: dr n. med. Elżbieta Pac-Kożuchowska, Zakład Propedeutyki Pediatrii, AM w Lublinie, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, tel.743-01-00 Słowa kluczowe: somatotropinowa niedoczynność przysadki, lipidy, lipoproteiny, apolipoproteiny Key words: growth hormone deficiency, lipids, lipoproteins, apolipoproteins STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Jednym z ważniejszych działań hormonu wzrostu jest jego wpływ na gospodarkę lipidową. Dlatego celem badań była ocena wybranych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) w trakcie leczenia hormonem wzrostu. Materiał i metody: Badania przeprowadzono u 16 dzieci (9 chłopców i 7 dziewcząt) z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP). Wiek badanych dzieci przed rozpoczęciem leczenia wynosił od 8 do 13 lat. Badanie powtórne wykonano u dzieci po 2,0 2,5 latach od rozpoczęcia substytucji hormonu wzrostu. Rozwój fizyczny dzieci oraz stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu we frakcjach: HDL, LDL, VLDL, triglicerydów i apolipoprotein (apo-ai, apo-b) w surowicy krwi oceniono przed podjęciem leczenia hormonem wzrostu oraz w trakcie leczenia. Wyniki badań: U dzieci z SNP w trakcie leczenia hormonem wzrostu stwierdzono niższe stężenie triglicerydów oraz cholesterolu VLDL oraz wyższe cholesterolu HDL w porównaniu z wartościami uzyskanymi przed leczeniem i różnice te były istotne statystycznie (p < 0,05). Należy także zwrócić uwagę na fakt, że w trakcie leczenia hormonem wzrostu zauważono wyższe stężenie apo-ai w surowicy krwi, ale różnice te nie były istotne statystycznie. Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz apo-b u dzieci z SNP w trakcie substytucji hormonu wzrostu. Wnioski: Wykazanie korzystnego wpływu hormonu wzrostu na gospodarkę lipidową u dzieci z SNP w trakcie leczenia potwierdza, że substytucję hormonu wzrostu należy rozpocząć względnie wcześnie, aby zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej układu sercowo-naczyniowego w wieku późniejszym. Vol. 2/2003, Nr 3(4) 25
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):25-29 Introduction: One of the most important activity of the growth hormone is its influence on the lipid metabolism. Therefore the purpose of the study was the evaluation of the selected parameters of lipid metabolism in children with the diagnosed GHD (Growth Hormone Deficiency) during the treatment with growth hormone. Material and Methods: The study included 16 children (9 boys and 7 girls) with the diagnosed GHD. The age of the studied children before the onset of the treatment was 8-13 years. The investigation was repeated among these children after 2.0-2.5 years from the moment of substitution with the growth hormone. In this group the examinations which evaluated the physical growth and the concentration of total cholesterol, HDL, LDL, VLDL cholesterol, triglicerides and apolipoproteins (apo-ai, apo-b) in the blood serum were taken up before and during the treatment with growth hormone. Results: In children with GHD during the treatment with growth hormone a lower concentration of triglicerides and VLDL cholesterol and higher concentration of HDL cholesterol were confirmed as compared to the values obtained before the treatment and these differences were statistically significant (p < 0.05). Attention should also be drawn to the fact that in children with GHD during the treatment with growth hormone a higher concentration of apo-ai in the blood serum was noticed but these differences were not statistically significant. No significant differences were confirmed in the concentrations of the total cholesterol, LDL cholesterol and apo-b in children with GHD during substitution with the growth hormone. Conclusions: Confirming of the favourable influence of the growth hormone on the lipid metabolism in children with GHD during the treatment proves that the substitution of the growth hormone should be started relatively early in order to reduce the risk of the atherosclerosis at the later stages of life. Wstęp U chorych na somatotropinową niedoczynność przysadki mózgowej (SNP) obserwuje się kliniczne i metaboliczne zaburzenia związane z niedoborem hormonu wzrostu. Powszechnie wiadomo, że hormon wzrostu odpowiedzialny jest za proces wzrastania organizmu ludzkiego. Spełnia on jednak różne role w poszczególnych okresach rozwojowych. W okresie wzrastania stymuluje wzrost i podziały komórkowe, moduluje także przebieg dojrzewania płciowego. Hormon wzrostu wpływa na gospodarkę lipidową, węglowodanową i białkową oraz na gospodarkę wodno-elektrolitową, mineralizację szkieletu, układ mięśniowy i układ krążenia [1, 2]. Jednym z ważniejszych działań hormonu wzrostu jest jego wpływ na gospodarkę lipidową. Dyslipidemia, towarzysząca somatotropinowej niedoczynności przysadki mózgowej, charakteryzuje się nie tylko ilościowymi, ale także jakościowymi zmianami w składzie lipidów i lipoprotein i określana jest jako hiperlipoproteinemia. Hiperlipoproteinemie należą do głównych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca [3]. U chorych na niedoczynność przysadki mózgowej stwierdzono zwiększoną śmiertelność z powodu chorób naczyniowych mózgu i układu krążenia [4, 5]. Substytucyjne stosowanie hormonu wzrostu u pacjentów z jego niedoborem korzystnie wpływa na profil lipidów i lipoprotein, obniżając frakcje aterogenne, a tym samym działając ochronnie na układ krążenia. To korzystne działanie hormonu wzrostu obserwuje się zarówno u dzieci [6], jak również u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu [4]. Celem pracy była ocena wybranych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) w trakcie leczenia hormonem wzrostu. Materiał i metody Badania przeprowadzono u 16 dzieci (9 chłopców i 7 dziewcząt) z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP). W ocenie uwzględniono maksymalne wartości sekrecji GH (IRMA) po testach stymulujących (insulinowy i klonidynowy) < 20 μiu/ml [7, 8]. Po ustalonym rozpoznaniu dzieci otrzymywały substytucję hormonem wzrostu (Genotropin) w ramach procedury leczenia hormonem wzrostu ustalonej przez Zespół Koordynacyjny z ramienia Ministerstwa Zdrowia. Hormon wzrostu podawano dzieciom z SNP w codziennych podskórnych wstrzyknięciach w dawce 0,2 mg/kg masy ciała na tydzień. Rozwój fizyczny dzieci oraz parametry przemiany lipidowej określono przed podjęciem leczenia hormonem wzrostu oraz w trakcie substytucji. W ocenie rozwoju fizycznego oceniono wysokość i masę ciała, które porównano z danymi opracowanymi dla dzieci i młodzieży warszawskiej [9]. Badane dzieci charakteryzowały się skrajnie niskimi wartościami wysokości i masy ciała (poniżej 3 centyla), opóźnionym tempem wzrastania (poniżej 5 cm na rok) i opóźnionym wiekiem kostnym (średnio około 26
E. Pac-Kożuchowska i inni Ocena wybranych parametrów przemiany lipidowej... Tabela I. Wybrane parametry gospodarki lipidowej u dzieci z SNP przed i w trakcie leczenia hormonem wzrostu Table I. The selected parameters of lipid metabolism in children with growth hormone deficiency before and during growth hormone treatment Parametry gospodarki lipidowej mg/dl Przed leczeniem hormonem wzrostu W trakcie leczenia hormonem wzrostu M SD M SD Istotność różnic p Triglicerydy 102,00 25,88 73,75 21,26 p < 0,05 Cholesterol całkowity 151,67 28,11 152,33 28,65 p > 0,05 Chol-HDL 41,43 12,19 54,09 15,19 p < 0,05 Chol-LDL 89,42 28,59 84,93 18,96 p > 0,05 Chol-VLDL 20,40 5,18 14,75 4,25 p < 0,05 APO-AI 154,50 26,08 161,83 21,29 p > 0,05 APO-B 75,33 6,83 72,00 8,95 p > 0,05 2 lat). Wiek dzieci przed rozpoczęciem leczenia wynosił od 8 do 13 lat. Badanie powtórne wykonano po 2,0-2,5 latach od rozpoczęcia substytucji hormonu wzrostu. Dzieci były wtedy w wieku od 10 do 15 lat. Tylko jedno dziecko w trakcie leczenia hormonem wzrostu przekroczyło poziom 3 centyla, osiągając dla wysokości i masy ciała pozycję między 3 a 10 centylem. Wysokość i masa ciała pozostałych pacjentów pozostawały poniżej 3 centyla. Dzieci te znajdowały się w fazie przedpokwitaniowej bądź we wczesnych fazach pokwitania. U dzieci z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki oznaczono stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu we frakcjach: HDL, LDL, VLDL, triglicerydów oraz apolipoprotein (apo-ai, apo-b) w surowicy krwi przed podjęciem leczenia hormonem wzrostu oraz w trakcie leczenia. Krew do badań diagnostycznych pobierano z żyły łokciowej na czczo, po 10-12 godzinach od ostatniego posiłku. Stężenie trijglicerydów, cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji HDL oznaczono metodami enzymatycznymi za pomocą zestawów firmy Cormay, stężenie apolipoprotein apo-ai i apo-b odczynnikami firmy Roche metodami immunoturbidymetrycznymi przy użyciu analizatora Cobas-Mira S. Cholesterol we frakcji LDL i VLDL określono metodą pośrednią [10]. Uzyskane wyniki badań poddano analizie statystycznej. Stężenia lipidów, lipoprotein i apolipoprotein scharakteryzowano za pomocą średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego. Istotność różnic sprawdzono za pomocą testu t-studenta lub U Manna-Whitneya w zależności od spełnienia warunków testu. Wyniki badań Średnie wartości stężeń triglicerydów, cholesterolu całkowitego, cholesterolu we frakcjach HDL, LDL, VLDL oraz apo-ai i apo-b w surowicy krwi dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia zestawiono w tabeli I. U dzieci z SNP w trakcie leczenia hormonem wzrostu stwierdzono niższe stężenie triglicerydów oraz cholesterolu VLDL oraz wyższe cholesterolu HDL w porównaniu z wartościami uzyskanymi przed leczeniem i różnice te były istotne statystycznie (p < 0,05). Należy także zwrócić uwagę na fakt, że u dzieci z SNP w trakcie leczenia hormonem wzrostu zauważono wyższe stężenie apo-ai w surowicy krwi, ale różnice te nie były istotne statystycznie. Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz apo-b u dzieci z SNP w trakcie substytucji hormonu wzrostu. Dyskusja Własne obserwacje kliniczne wykazują, że u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu występują zaburzenia w metabolizmie lipidów. W pierwszym etapie badań, oceniając gospodarkę lipidową u dzieci z SNP w porównaniu z grupą dzieci z prawidłową sekrecją hormonu wzrostu, stwierdziliśmy jedynie zaburzenia w obrębie apolipoprotein, a mia- 27
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):25-29 nowicie istotnie niższe stężenie apo-ai w surowicy krwi dzieci z SNP [11]. Przy ocenie stężenia lipidów i lipoprotein u dzieci z SNP przed podjęciem leczenia i w trakcie substytucji hormonu wzrostu stwierdziliśmy jego wpływ na przemianę lipidową, a mianowicie istotnie niższe stężenia triglicerydów, cholesterolu VLDL, istotnie wyższe stężenie cholesterolu HDL (frakcji ochronnej) oraz tendencję do wyższych wartości apo-ai w surowicy krwi dzieci w trakcie leczenia. Wskazuje to, że substytucja hormonu wzrostu wpływa korzystnie na parametry przemiany lipidowej w surowicy krwi. Lanes i wsp. przeprowadzili badania oceniające stężenia lipidów i lipoprotein u dzieci w wieku 14,2 ± 2,8 lat z rozpoznaną somatotropinową niedoczynnością przysadki. Badania przeprowadzili w dwóch grupach: dzieci z SNP leczonych hormonem wzrostu oraz w grupie dzieci z SNP, które nie otrzymywały tego hormonu. Wykazali wyższe stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz triglicerydów u dzieci z SNP nieleczonych hormonem wzrostu w porównaniu z grupą dzieci leczonych hormonem wzrostu [12]. W trakcie terapii hormonem wzrostu u dorosłych obserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i Apo-B z równoczesnym podwyższeniem stężenia cholesterolu we frakcji HDL. Nie zauważono wpływu na stężenia triglicerydów i Apo-AI [4]. Badania prowadzone przez Kearneya i wsp. wykazały, że u pacjentów z niedoczynnością przedniego płata przysadki mózgowej występuje obniżenie cholesterolu we frakcji HDL i wzrost stężenia triglicerydów, głównie zawartych we frakcji VLDL; stężenie cholesterolu całkowitego i LDL utrzymuje się na podobnym poziomie jak w grupie kontrolnej [13]. Na podstawie prowadzonych badań można stwierdzić, że istnieje związek między deficytem hormonu wzrostu a czynnikami ryzyka miażdżycy, takimi jak: aterogenny profil lipidowy i zmiany w układzie krążenia [12, 14]. U dorosłych z niedoczynnością przysadki mózgowej obserwuje się przedwczesny rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego oraz większą śmiertelność z powodu chorób naczyniowych mózgu i układu krążenia [5, 14]. Substytucję hormonu wzrostu u dorosłych stosuje się dopiero od kilkunastu lat w ograniczonym zakresie. Podstawę do jej wdrożenia dało potwierdzenie niekorzystnych klinicznych i metabolicznych następstw długotrwałego niedoboru hormonu wzrostu. Niedobór tego hormonu odpowiedzialny jest za występowanie aterogennego profilu lipidowego oraz zmian miażdżycowych w naczyniach; terapia hormonem wzrostu zmniejsza występowanie tych czynników ryzyka miażdżycy [4]. Vahl i wsp. [15] oraz Johannsson [16] uważają, że w potwierdzonych stanach niedoboru hormonu wzrostu leczenie należy rozpocząć u dzieci i kontynuować przez całe życie. Wykazanie korzystnego wpływu hormonu wzrostu na gospodarkę lipidową u dzieci z SNP w trakcie leczenia potwierdza, że substytucję hormonu wzrostu należy rozpocząć względnie wcześnie, aby zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej układu sercowo-naczyniowego w wieku późniejszym. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Romer T.: Czy hormon wzrostu jest potrzebnym i skutecznym lekiem. Pediatria po Dyplomie, 2002:6, 9-15. [2] Kinalska I., Kowalska I.: Kliniczne i metaboliczne efekty działania GH-GF-1 u dorosłych: wpływ na gospodarkę węglowodanową, lipidową, białkową i układ krzepnięcia. Endokrynologia Polska, 1999:50, suppl. 2, 69-73. [3] Tatoń J.: Miażdżyca zapobieganie w praktyce lekarskiej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996. [4] Bolanowski M., Milewicz A.: Leczenie niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych. Terapia, 2001:2, 33-36. [5] Beshyah S.A., Johnston D.G.: Cardiovascular disease and risk factors in adult with hypopituitarism. Clin. Endocrinol. 1999: 50, 1-15. [6] Boot A., Engels M., Boerma G., Krenning E., De-Muinck-Keizer-Schrama S.: Changes in bone mineral density, body composition and lipid metabolism during growth hormone (GH) treatment in children with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 2423-2428. [7] Cotterill A., Savage M.: Growth disorders. [w:] Diagnostic tests in endocrinology and diabetes. Red. Bouloux P., Rees L., Chapman and Hall, London 1994, 228-236. [8] Chernausek S.: Laboratory diagnosis of growth disorders. [w:] Diagnostic tests in endocrinology and diabetes. Red. Bouloux P., Rees L., Chapman and Hall, London 1994, 231-254. [9] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2001, suppl.1, 2, 113-114. 28
E. Pac-Kożuchowska i inni Ocena wybranych parametrów przemiany lipidowej... [10] Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S.: Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem.,1972:18, 499. [11] Pac-Kożuchowska E., Kozłowska M., Jaklińska T., Szewczyk L.: Ocena wybranych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci z mikrosomią. Endokrynol. Ped., 2002:1, 21-25. [12] Lanes R., Gunczler P., Lopez E. et al.:cardiac mass and function, carotid artery intima-media thickness, and lipoprotein levels in growth hormone-deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:3,1061-1065. [13] Kearney T., Navas de Gallegos C., Chrisoulidou A. et al.: Hypopituitarism is associated with triglyceride enrichment of very low-density lipoprotein. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:8, 3900-3906. [14] Muller A., Leebeek F., Janssen J. et al.: Acute effect of pegvisomant on cardiovascular risk markers in healthy men: implications for the pathogenesis of atherosclerosis in GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86,1061-1065. [15] Vahl N., Juul A., Jorgensen J.O. et al.: Continuation of growth hormone (GH) replacement in GH-deficient patients during transition from childhood to adulthood: a two year placebo controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:5, 1874-1881. [16] Johannsson G.: What happens when growth hormone is discontinued at completion of growth? Metabolic aspects. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2000:13, suppl. 6, 1321-1326. 29