Angiogeneza: sprawa życia i śmierci
Angiogeneza powstawanie nowych naczyń krwionośnych * Termin ten po raz pierwszy został użyty w roku 1787 przez brytyjskiego chirurga, Dr. Johna Huntera, by opisać wzrost naczyń krwionośnych w porożu renifera. * W roku 1935 amerykański patolog Arthur Hertig opisał angiogenezę w łożysku ciężarnych małp. * Od lat 1970-tych rozpoczęły się intensywne badania mechanizmów angiogenezy. * Od roku 1989 rozpoczęły się próby stosowania terapii pro- i anty-angiogennych angiogennych u ludzi. * Od roku 1999 rozpoczęły się duże próby kliniczne terapii pro- i anty-angiogennych angiogennych.
Zawiązek serca w zarodku myszy dzień 7 rozwoju płodowego myszy (u człowieka dzień 16) dzień 8 rozwoju płodowego myszy (u człowieka dzień 22)
Układ krwionośny zarodka myszy dzień 10 rozwoju płodowego myszy
Układ krążenia żyły (3 cm) tętnice (0.5 cm) kapilary (6 μm) tętniczki (30 μm)
Kapilary w tkankach mięsień szkieletowy Komórka ganglioidalna siatkówki
Budowa kapilary śródbłonek Śródbłonek reguluje: - ciśnienie krwi, - krzepnięcie krwi, - rozpuszczanie skrzepów, - reakcje zapalne, - przebudowę ściany naczyń - angiogenezę
Kapilary z widocznymi pericytami pericyty pericyty pericyty pericyty
Angiogeneza w liczbach i datach Łączna powierzchnia śródbłonka dorosłego człowieka to około 1000 m 2 tenisowy) a łączna masa komórek to 1.5 kg. (~ kort Łączna długość wszystkich naczyń krwionośnych dorosłego człowieka dwukrotnie przekracza obwód Ziemi. Znanych jest co najmniej 20 proangiogennych czynników wzrostowych i co najmniej 30 inhibitorów angiogenezy produkowanych przez tkanki ssaków. W roku 1972 Dr. Judah Folkman zasugerował, że wzrost nowotworów zależy od powstawania naczyń krwionośnych. Pierwszy inhibitor angiogenezy (CDI) został odkryty przez Dr. Judaha Folkmana i Dr. Henry ego Brema w roku 1975 w trakcie badań nad chrząstką. Pierwszy czynnik proangiogenny (bfgf)) został oczyszczony przez Dr. Yuena Schinga i Dr. Michaela Klagsbruna w roku 1984 w trakcie badań nad nowotworami.
1.Czynniki angiogenne wiążą się do receptorów na śródbłonku aktywując komórki, które zaczynają produkować m. in. proteazy. 2.Metaloproteinazy trawią macierz międzykomórkową 3.Śródbłonek zaczyna proliferować i migrować 5.Sąsiednie komórki wydzielają czynniki stabilizujące nowe naczynie 4. Komórki śródbłonka tworzą rurkowate kapilary etapy 6. Śródblonek otaczany jest przez pericyty tworzy się dojrzałe naczynie angiogenezy
Powstawanie nowych kapilar w miejscu zranienia zdrowa tkanka tkanka 60 h po zranieniu
Fizjologiczna angiogeneza zachodzi dość rzadko łożysko macica wzrost włosów gojenie ran Blood vessels
Reumatoidalne zapalenie stawów Utrata wzroku Udar mózgu Nowotwory Za duża angiogeneza Za mała Komplikacje w AIDS Łuszczyca Niepłodność Owrzodzenia Choroby układu krążenia Sklerodermia
Terapia pro- i anty-angiogeneza w liczbach W Europie i Ameryce Północnej około 180 milionów pacjentów mogłoby oby odnieść korzyść z terapii antyangiogennej. W Europie i Ameryce Północnej około 316 milionów pacjentów mogłoby oby odnieść korzyść z terapii proangiogennej. Pierwszą skuteczną próbę leczenia choroby związanej z angiogenezą przeprowadzono w roku 1989 IFNα wykorzystano do leczenia chłopca chorującego na hemangiomę płuc. Około 10 000 pacjentów cierpiących na nowotwory poddano terapii antyangiogennej. U niektórych doszło do regresji guza, u niektórych do stabilizacji choroby. Ponad 2 000 pacjentów z chorobami serca poddano terapii proangiogennej.
Zwiększenie przepuszczalności śródbłonka Migracja leukocytów Zwiększenie przylegania leukocytów do śródbłonka
Migracja mięśni gładkich komórki piankowate Aktywacja limfocytów Agregacja płytek Przyleganie leukocytów
Akumulacja makrofagów Obszary nekrotyczne Warstwa fibroblastyczna
ból w klatce piersiowej ból w ręce i w żuchwie zadyszka, pocenie się palpitacje nudności arytmia szybkie męczenie niewydolność serca Pęknięcie blaszki Zanik warstwy fibroblastycznej Krwotoki z mikronaczyń
Choroba niedokrwienna serca tętnice wieńcowe Naturalną odpowiedzią organizmu na chorobę naczyń wieńcowych jest: utworzenie krążenia obocznego rozpoczęcie angiogenezy Jeśli te reakcje nie wystarczają, niedotlenione kardiomiocyty mogą zacząć obumierać (zawał serca) złogi cholesterolu Blaszka miażdżycowa zatykająca naczynie zdrowe mięśnie obumarłe kardiomiocyty Atak serca
Aorta Arteria mammaria (z klatki piersiowej) Vena saphena (z nogi) blaszki miażdżycowe Konwencjonalna terapia to: By-passy Balonikowanie tętnic
Indukcja angiogenezy w niedotlenionym sercu zastrzyk czynniki angiogenne Można podawać: niedokrwiona tkanka - Czynniki angiogenne - Geny kodujące czynniki angiogenne niedotlenienie - Komórki macierzyste ukrwiona tkanka angiogeneza i arteriogeneza
VEGF - główny czynnik indukujący angiogenezę (VEGF - czynnik wzrostu śródblonka naczyń) VEGF stymuluje tworzenie nowych naczyń krwionośnych pobudzając podziały komórek śródbłonka,, ich migrację i morfogenezę. Niedobór VEGF może być powodem niewystarczającej angiogenezy,, co prowadzi do niedotlenienia serca lub kończyn i jest cechą wielu chorób układu krążenia.
VEGF vascular endothelial growth factor
Mapa plazmidu ekspresyjnego psg5 VEGF165 cdna
Leczenie niedokrwienia mięśnia u królików plazmidem kodującym VEGF psg5-vegf165 Niedokrwiony mięsień 2 tygodnie po podaniu plazmidu z VEGF
VEGF gene transfer
tętnica żyła
Unaczynienie oka tętniczki kapilary źrenica kapilary naczyniówki
Retinopatia cukrzycowa krew wadliwe naczynia prawidłowe naczynia
Retinopatia cukrzycowa Oko zdrowe Retinopatia cukrzycowa
Terapia antyangiogenna: Terapia antyangiogenna polega na hamowaniu powstawania nowych naczyń krwionośnych: Znanych jest ponad 300 antyangiogennych: Naturalne inhibitory występujące w organiźmie. Inhibitory występujące w przyrodzie - np. w grzybach, roślinach, tkankach rekinów itp. Syntetyczne inhibitory opracowywane w laboratoriach. Leki "ponownie odkryte" stosowanych w leczeniu innych chorób, które k okazały się być inhibitorami angiogenezy. Obecnie testowanych jest około 30 substancji antyangiogennych.
MACUGEN Macugen to cząsteczka RNA zbudowana z 28 nukleotydów Wiąże się do białka VEGF i blokuje możliwość oddziaływania VEGF z receptorami Jego podanie do gałki ocznej hamuje angiogenezę i spowalnia wysiękowe, starcze zwyrodnienie plamki
V.I.S.I.O.N. trial results
mały nieunaczyniony guz rosnący unaczyniony guz VEGF (i inne...) rosnące kapilary
Unaczynienie guza model unaczynienia rzeczywiste naczynia
Naczynia w nowotworze wyglądają inaczej niż w zdrowej tkance: widok z zewnątrz Naczynie ze zdrowej tkanki Naczynie z nowotworu
Naczynia w nowotworze wyglądają inaczej niż w zdrowej tkance: widok z wewnątrz Naczynie ze zdrowej tkanki Naczynie z nowotworu
Wydłużenie kapilary o 1 mm pozwala na wzrost około 10 000 komórek nowotworowych
Terapia anty-angiogenna angiogenna pośrednia bezpośrednia hamuje syntezę czynników angiogennych przez komórki nowotworowe hamuje odpowiedź śródbłonka na czynniki angiogenne produkowane przez komórki nowotworowe Rosnący nowotwór Komórki śródbłonka
Wpływ hamowania angiogenezy na rozwój guza Guz nieleczony Guz leczony terapią antyangiogenną Guz wciąż rośnie, a komórki nowotworowe rozsiewają się Guz zmniejsza się
Terapia antyangiogenna a klasyczna chemioterapia: Klasyczna chemioterapia: Zabija wszystkie dzielące się komórki w organiźmie, przede wszystkim szybko proliferujące komórki nowotworowe. Giną jednak także zdrowe, dzielące się komórki (w w mieszkach włosowych, nabłonku jelita, szpiku kostnym). To prowadzi do poważnych efektów ubocznych: utraty włosów, biegunek, wymiotów, rozwoju owrzodzeń,, częstych infekcji. W wielu przypadkach chemioterapia jest skuteczna. Terapia antyangiogenna: Działa jedynie na nowopowstające naczynia krwionośne - działa lokalnie Komórki śródbłonka są genetycznie bardziej stbilne niż nowotworowe - mniej prawdopodobna jest selekcja komórek opornych na leczenie. Efekty uboczne są znacznie łagodniejsze niż przy klasycznej chemioterapii. Być może terapia antyangiogenne będzie musiała być traktowana jako terapia chroniczna, stosowana przez całe życie.
Etapy na których można hamować angiogenezę Hamowanie aktywności VEGF Hamowanie degradacji macierzy i migracji śródbłonka Hamowanie późnych etapów angiogenezy (angiostatyna, endostatyna)
Przepływ krwi w nowotworze nerki przed i po leczeniu talidomidem Przed leczeniem Po leczeniu
Avastin: dostępny na rynku od stycznia 2005 roku wskazania: przerzutujący rak okrężnicy Grupa Avastin: Avastin plus 5-fluoreuracyl/kwas 5 folinowy/irynotektan irynotektan Grupa Placebo: Placebo plus 5-fluoreuracyl/kwas 5 folinowy/irynotektan irynotektan
Nexavar dostępny na rynku od lipca 2006 roku wskazania: przerzutujący rak nerki
Dziekuję