W PERSPEKTYWIE SENOLOGII Przełomowe terapie uogólnionego raka piersi 2016

W PERSPEKTYWIE SENOLOGII Przełomowe terapie uogólnionego raka piersi 2016 PROF. DR HAB. TADEUSZ PIEŃKOWSKI POLSKIE TOWARZYSTWO DO BADAŃ NAD RAKIEM PIERSI CMKP

SZANSA NA WYLECZENIE Rak piersi < 1cm 95% wyleczeń Rak zaawansowany 20-30% wyleczeń

Opóźnienie w postawieniu diagnozy i rozpoczęciu leczenia wpływa na pogorszenie przeżycia kobiet chorych na raka piersi: 7%-12% w zakresie 5-letnich przeżyć w zależności od analizy Specjalistyczne ośrodki diagnostyki i leczenia raka piersi Leczenie skojarzone Krótszy czas konsultacji Lepsze zastosowanie metod Więcej chorych otrzymuje najlepszy standard leczenia Zmniejszenie lęku u chorych Wcześniejsze wykrycie, lepsze leczenie, wydłużenie życia Audyt i badania Poprawa opieki nad chorymi

Cell 2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013) Copyright 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

BIOLOGIA NOWOTWORÓW DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA LECZENIE CELOWANE

Probability Probability Molekularne typy raka Znaczenie rokownicze Censored Luminal A Luminal B Basal ERBB2+ van t Veer data set Norway/Stanford data set 1 0.8 0.6 0.4 0.2 P <.01 1 0.8 0.6 0.4 0.2 P <.01 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 0 0 24 48 72 96 Time to Distant Metastasis (Months) Overall Survival (Months) Copyright (2003) National Academy of Sciences, U.S.A. Sørlie T, et al. PNAS. 2003;100:8418-8423.

2010 EBCTCG Zawartość ER

FIRST badanie II fazy. Fulwestrant vs anastrozol w leczeniu pierwszego rzutu chorych na zaawansowanego raka piersi. Chore na uogólnionego raka piersi po menopauzie uprzednio nie leczone hormonalnie ER dodatni rak Fulvestrant 500 mg i.m D 0, 14, 28, i co 28 (n = 102) Anastrozole 1 mg/day orally (n = 103) Leczenie do progresji lub do toksyczności Główny cel korzyść kliniczna Robertson JF, et al. SABCS 2014. Abstract S6-04.

Fulvestrant 500mg vs anastrozol 1 mg w leczeniu pierwszego rzutu uogólnionego hormonozależnego raka piersi Matthew J. Ellis, J Clin Oncol 2015

Palbocilib CDK4/6 Inhibitor

Palbocilib Inhibitor CDK4/6 PALOMA 1 Chore uprzednio nie leczone

Oporność na leczenie hormonalne AI VEGFR SERD T E2 ER P P akt P P P P P IGF1R PI3-K P ER ER p160 ERE p90 RSK Basal transcription CBP machinery EGFR/HER2 P P MAPK SOS RAS RAF MEK ER target gene transcription Zwiększenie przewodzenia sygnałów przez EGFR i/lub IGF1-R Zwiększenie przewodzenia sygnałów PI3-K Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889s-899s.

BOLERO-2: Badanie III fazy ekzemestan +/- ewerolimus u chorych na zaawansowanego raka piersi po uprzednim niepowodzeniu leczenia N IA N = 724 PMW with HR+, HER2 ABC refractory to LET or ANA, defined as Recurrence during or within 12 months after end of adjuvant treatment, or Progression during or within 1 month after end of treatment for advanced disease Everolimus 10 mg/day + Eemestane 25 mg/day (n = 485) Placebo + Eemestane 25 mg/day (n = 239) Stratification 1. Sensitivity to prior endocrine therapy 2. Presence of visceral disease No crossover Primary endpoint PFS Secondary endpoints OS, ORR, CBR, safety, QOL, bone markers ABC, advanced breast cancer; NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor; PMW, postmenopausal women; HR, hormone receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; LET, letrozole; ANA, anastrozole; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; ORR; overall response rate; CBR, clinical benefit rate; QOL, quality of life. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529. 13

Probability of Event, % Probability of Event, % BOLERO-2: Czas do progresji (A) ocena lokalna, (B) ocena centralna. 100 80 60 A HR = 0.45 (95% CI, 0.38-0.54) Log-rank P<.0001 Kaplan-Meier medians EVE + EXE: 7.8 mo PBO + EXE: 3.2 mo 100 80 60 B HR = 0.38 (95% CI, 0.31-0.48) Log-rank P<.0001 Kaplan-Meier medians EVE + EXE: 11.0 mo PBO + EXE: 4.1 mo 40 40 20 Censoring times 20 Censoring times 0 EVE + EXE (n/n = 310/485) PBO + EXE (n/n = 200/239) 0 EVE + EXE (n/n = 188/485) PBO + EXE (n/n = 132/239) Patients at risk EVE + EXE PBO + EXE 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Time, wk 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 Patients at risk EVE + EXE PBO + EXE 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Time, wk 485 427 359 292 239 211 166 140 108 239 179 114 76 56 39 31 27 16 77 13 62 9 48 6 32 4 HR, hazard ratio; CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, eemestane; PBO, placebo; mo, months. Yardley D et al. Adv Ther. 2013; 30(10):870-884. 14

Zwiększona ekspresja receptora HER2 występuje u około 20-25% chorych na raka piersi Wiliam CJ et al. J. Pathol. 2003

Przeżycie całkowite [%] Trastuzumab zmienia naturalny przebieg choroby w zaawansowanym raku piersi 100 80 HER2-negatywne HER2-dodatnie leczone trastuzumabem HER2-dodatnie nie leczone trastuzumabem 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Czas [miesiące od diagnozy] Dawood S et al. J Clin Oncol 2010; 28:92 98.

OS (%) Badanie CLEOPATRA Przeżycie całkowite Mediana follow-up 50 miesięcy (0 70) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 402 406 HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 371 350 318 289 Time (months) 268 230 40.8 months 226 179 Δ 15.7 months 104 91 Ptz + T + D Pla + T + D 56.5 months 28 23 1 0 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. 17

OS (%) Zestawienie wyników leczenia chorych na zaawansowanego raka piersi z nadmierną ekspresją HER2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Przeżycie (miesiące) Ptz + T + D Pla + T + D Chemo + T Chemo 56.5 miesięcy od chemioterapii do pertuzumabu z trastuzumabem 18

Badanie EMILIA HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Prior taane and trastuzumab Progression on metastatic t or within 6 mos of adjuvant t 1:1 Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD

Proportion surviving Badanie Emilia przeżycie całkowite analiza przejściowa. 1.0 0.8 Median (mos) No. events Cap + Lap 23.3 129 T-DM1 NR 94 Stratified HR=0.621 (95% CI, 0.48, 0.81) 84.7% P=0.0005 Efficacy stopping boundary P=0.0003 or HR=0.617 77.0% 65.4% 0.6 0.4 47.5% 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (mos) No. at risk: Cap + Lap 496 469 438 364 296 242 195 155 129 97 74 52 31 17 7 3 2 1 0 T-DM1 495 484 461 390 331 277 220 182 149 123 96 67 46 29 16 5 2 0 0 Unstratified HR=0.63 (P=0.0005). NR=not reached.

Zalecenia NCCN

Lancet 2011

Przeżycia 5-letnie Lancet

RAK PIERSI PRZEŻYCIA 5-LETNIE Krajowy Rejestr Nowotworów 2010

NOWY PARADYGMAT SENOLOGII AUTONOMICZNA DZIEDZINA MEDYCYNY OPARTA NA ZESPOŁOWYM, INTERDYSCYPLINARNYM DIAGNOZOWANIU I LECZENIU CHORYCH WYMAGAJĄCA ODRĘBNEJ EKONOMIKI KLINICZNEJ OPARTEJ NA PODEJŚCIU POPULACYJNYM