II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu

II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu Ocena wiarygodności Sytuacja kliniczna 72-letnia kobieta została przyjęta w czasie ostrego dyżuru 4 dni temu z powodu zapalenia płuc. Rozpoznanie ustalono na podstawie objawów klinicznych i obecności zacienienia w płucu na rentgenogramie, natomiast przyjęcie do szpitala było spowodowane towarzysza cymi nudnościami, wymiotami i, w efekcie, odwodnieniem. Objawy chorobowe usta piły po 48 godzinach leczenia antybiotykami i dożylnymi wlewami płynów. W czasie porannego obchodu ordynator oddziału zaaprobowała Twoja propozycję wypisania pacjentki do domu, ale zapytała, co masz zamiar zrobić w sprawie jej nadciśnienia tętniczego. Prawdę mówia c, nie zastanawiałeś się nad tym ciśnienie skurczowe, wahaja ce się między 160 a 180 mm Hg, wydawało Ci się do zaakceptowania, tym bardziej że ciśnienie rozkurczowe nie przekraczało w szpitalu 80 mm Hg. Teraz jesteś trochę zdezorientowany. Pacjentka mówi, że podobne ciśnienie stwierdzał u niej w przeszłości lekarz rejonowy i nigdy nie proponował stosowania leków. Twoi koledzy wyrażaja sprzeczne opinie w tej sprawie. Maja c trochę wolnego czasu, postanawiasz sam wyjaśnić ten problem. Pytanie wymagaja ce odpowiedzi brzmi: czy leczenie lekami izolowanego nadciśnienia skurczowego u ludzi starszych zmniejsza u nich ryzyko powikłań (zgonu, udaru mózgu, zawału serca)? Udajesz się do szpitalnej biblioteki. Od roku jest tam komputer podła czony do Internetu. Dzięki temu masz dostęp do bazy publikacji medycznych Medline. Chcesz wyszukać artykuły o nadciśnieniu tętniczym i podajesz hasło hypertension. Uzyskujesz 27 750 publikacji za ostatnie 4 lata to za dużo. Ponieważ interesuje Cię nadciśnienie u ludzi starszych i wpływ leczenia hipotensyjnego na śmiertelność, próbujesz zawęzić poszukiwanie, ła cza c hypertension z elderly i mortality mimo to 287 artykułów to cia gle za dużo. Bibliotekarz, do którego się zwracasz o pomoc, proponuje zawężenie zbioru do badań klinicznych (clinical trial) 1 w rezultacie zostaje Ci 40 artykułów. Już pierwszy z nich: Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension wydaje się interesuja cy. 2 Ze streszczenia się dowiadujesz, że badaniu poddano ponad 4000 pacjentów po 60. roku życia z ciśnieniem skurczowym 160 220 mm Hg. Otrzymali oni nitrendypinę (lek z grupy antagonistów wapnia) oraz, jeśli była taka potrzeba, enalapryl i hydrochlorotiazyd. W trakcie badania mierzono wpływ leczenia na śmiertelność oraz częstość występowania udaru mózgu i zawału serca. Postanawiasz dokładniej zapoznać się z tym doniesieniem. Do tej pory straciłeś 8 minut na przejście do biblioteki i 15 minut na wyszukiwanie artykułu, w tym 12 minut na poradę bibliotekarza (jego wskazówkę użyć hasło clinical trial postanawiasz zapamiętać na przyszłość). Wstęp Celem tego rozdziału jest przybliżenie Czytelnikowi procesu krytycznej oceny artykułu dotycza cego leczenia choroby lub zapobiegania wysta pieniu choroby albo jej objawów; zasady oceny sa w obu przypadkach podobne. We Wprowadzeniu przedstawiliśmy schemat rozwia zywania pytań klinicznych. Powyżej na pierwszym etapie tego procesu sformułowaliśmy pytania, na które można szukać odpowiedzi. Teraz masz w ręku to, o co Ci chodziło, artykuł opisuja cy efekty leczenia izolowanego nadciśnienia skurczowego u ludzi starszych. Zostało Ci jeszcze wolne pół godziny, by odpowiedzieć sobie na kolejne pytania: Czy ten artykuł jest wiarygodny? Jakie sa właściwie skutki leczenia nadciśnienia? Co zalecić pacjentce i co nie mniej ważne odpowiedzieć ordynatorowi? Na zakończenie wstępu jeszcze jedna uwaga. Tematem tego rozdziału jest analiza wiarygodności II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 11

i wyników pojedynczych badań klinicznych. Niekiedy, a w miarę upływu lat coraz częściej, lekarz może lepiej wykorzystać swój czas, czytaja c wiarygodne zbiorcze analizy wyników kilku lub kilkunastu badań klinicznych na dany temat (tzw. metaanalizy). Ocena wiarygodności metaanaliz wymaga jednak umiejętności oceny pojedynczych artykułów poddawanych zbiorczej analizie. Czy ten artykuł jest wiarygodny? Odejdźmy na chwilę od tematu nadciśnienia tętniczego. Kilkanaście miesięcy temu chirurg pracuja cy w naszej instytucji postanowił sprawdzić skuteczność nowej operacji laparoskopowego wycięcia raka przełyku. Pierwszy operowany pacjent zmarł. Po roku się okazało, że w cia gu 6 miesięcy od operacji zmarło 6 z 9 kolejnych pacjentów poddanych temu zabiegowi. Załamany chirurg zrezygnował z dalszych prób 70% śmiertelność wśród pacjentów nie wpłynęła najlepiej na jego morale. Zachodzi jednak pytanie, czy jego metoda leczenia naprawdę jest fatalna w skutkach? W każdym przypadku interwencji medycznej mamy do czynienia ze współdziałaniem pacjenta, lekarza i interwencji (w tym wypadku operacji). Okazało się, że całej dziesia tce pacjentów naszego chirurga inni chirurdzy odmówili wcześniej operacji z powodu zbyt dużego ryzyka zwia zanego z wiekiem, zaawansowaniem nowotworu lub towarzysza ca choroba serca lub płuc. Powodem dużej śmiertelności mogła być więc nie tylko nieodpowiednia technika operacyjna, ale również określony dobór pacjentów. Czynnik, który wpływa na wysta pienie interesuja cego nas stanu klinicznego (w tym przypadku stan ogólny chorego i jego wpływ na śmiertelność), a nie jest przedmiotem badania (jest nim tylko technika operacyjna) może uniemożliwić ocenę skutków badanej interwencji. Czynników takich, zwanych zakłócającymi (confounders), może być wiele. W naszym przykładzie można myśleć nie tylko o stopniu zaawansowania nowotworu, współistnieja cych chorobach płuc i serca, wieku pacjenta, ale też o warunkach anatomicznych umożliwiaja cych operację, jakości opieki pooperacyjnej, manualnych zdolnościach chirurga itd. Obecność czynników zakłócaja cych sprawia, że obserwowane wyniki sa systematycznie niezgodne z prawda (biased). W naszym przykładzie technika operacyjna być może jest właściwa, ale dobór chorych poddanych operacji zdeterminował jej niepomyślny wynik. Gdyby dobrano wyła cznie pacjentów obcia żonych małym ryzykiem operacyjnym młodych, z niewielkim zaawansowaniem nowotworu, bez towarzysza cych chorób serca i płuc wyniki pierwszych operacji mogłyby być optymistyczne. Jak można temu zaradzić? Wszystkie metody badań klinicznych sprowadzaja się do zniwelowania wpływu czynników zakłócaja cych. Główna metoda zaś jest dobór prawidłowej grupy kontrolnej to jest takiej, w której czynniki zakłócaja ce występuja z podobna częstościa jak w grupie eksperymentalnej. Nasz chirurg, domyślaja c się, że głównymi czynnikami zakłócaja cymi moga być wiek pacjenta i obecność choroby serca i płuc, mógł dobrać grupę kontrolna spośród podobnych (pod względem wieku, występowania chorób serca i płuc) pacjentów, którym w tym samym czasie odmówiono operacji w innym szpitalu, albo spośród podobnych pacjentów, którym on sam odmówił operacji w przeszłości. Ich rokowanie mogło być lepsze, takie samo lub gorsze niż zaobserwowane efekty operacji (30% 6-miesięcznych przeżyć). Nie wdaja c się w zawiłości metodologiczne, publikacja badania miałaby charakter opisu przypadku, opisu serii przypadków ba dź badania kohortowego z aktualna lub historyczna grupa kontrolna. W każdym z tych typów badań częstość występowania czynników zakłócaja cych może być jednak różna w grupie eksperymentalnej i kontrolnej. Dopasowuja c grupę kontrolna tylko pod względem wieku i chorób współistnieja cych, nasz chirurg nie wykluczyłby innych, nieznanych mu czynników wpływaja cych na przeżycie operowanych chorych (np. płci, masy ciała, stanu odżywienia, nastawienia emocjonalnego pacjenta itd.). Nie twierdzimy, że czynniki te wpływaja na śmiertelność, lecz tylko, że nie możemy być pewni, iż tak nie jest. Biora c to wszystko pod uwagę, uważamy, że najbardziej wiarygodnym rodzajem badania jest takie, które zapewnia podobny rozkład czynników zakłócaja cych (zarówno tych znanych, jak i nieznanych) w grupie eksperymentalnej i kontrolnej. Można to osia gna ć tylko wówczas, gdy każdy pacjent w chwili wyrażenia zgody na udział w badaniu ma taka sama szansę, by znaleźć się w grupie eksperymentalnej lub kontrolnej (niekoniecznie 50/50; może to być np. 66/33 lub 25/25/50 w przypadku 3 grup) innymi słowy, gdy przypisanie pacjenta, który zgodził się wcześniej na obie ewentualności, do jednej z grup nasta piło w wyniku procesu analogicznego do rzutu moneta. Proces ten nosi nazwę randomizacji (losowego doboru) i jest podstawa eksperymentu klinicznego. Opisy przypadków, badania kohortowe oraz badania klinicznokontrolne można określić jako badania subekspe- 12 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

rymentalne. W tych badaniach nie możemy być stuprocentowo pewni rozkładu czynników zakłócaja cych, gdyż po prostu nie wszystkie znamy, a zatem sa to mniej wiarygodne badania niż prawidłowo przeprowadzone badania z randomizowana grupa kontrolna. Odpowiedź na pytanie dotycza ce wiarygodności badania sprowadza się więc do stwierdzenia, czy zostało ono przeprowadzone w taki sposób, że uzyskane wyniki sa prawdziwym, niewypaczonym odzwierciedleniem faktycznych efektów danej interwencji. Szukamy więc w metodologii badania czynników, które mogłyby wypaczyć wyniki (i w konsekwencji wnioski) w sposób systematycznie odbiegaja cy od prawdy. Wspomnieliśmy już, że na szczycie piramidy wiarygodności znajduja się badania z randomizowana grupa kontrolna. Chcemy jednak zaznaczyć, że POWAP nie sprowadza się wyła cznie do wykorzystania takich badań. W niektórych sytuacjach randomizacja nie jest możliwa. Przykładem sa badania prognostyczne lub badania nad czynnikami szkodliwymi; badanie randomizowane nad wpływem palenia tytoniu na zapadalność na raka płuca nigdy nie zostało i już nie zostanie przeprowadzone. Niekiedy skutki interwencji sa oczywiste na podstawie opisu pojedynczych pacjentów. Skuteczność pierwszej szczepionki przeciwko wściekliźnie użytej przez Pasteura czy insuliny w cukrzycy nie budziła wa tpliwości pomimo braku badań randomizowanych. Przykłady te należy jednak traktować raczej jako wyja tki od reguły, i wobec ograniczonego czasu na przegla danie całego piśmiennictwa proponujemy rozpoczynanie od badań randomizowanych (jeśli tylko takie przeprowadzono 3 ). I jeszcze jedna uwaga: randomizacja randomizacji nierówna, i badania opatrzone przymiotnikiem randomizowane również moga być myla ce (p. niżej). W zwia zku z tym należy poddać ocenie ich wiarygodność, czym zajmiemy się w tym rozdziale. Inne rodzaje badań skutków interwencji głównie badania kohortowe i kliniczno-kontrolne omówimy w rozdziale III. Czy sposób leczenia pacjentów był zdeterminowany przez proces randomizacji? Kryteria wiarygodności badań i doniesień medycznych kryteria podstawowe 1. Czy sposób leczenia pacjentów był zdeterminowany przez proces randomizacji? 2. Czy wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli badanie, zostali opisani po jego zakończeniu i zanalizowani w swojej pierwotnej grupie? kryteria dodatkowe 3. Czy porównywane grupy miały podobne charakterystyki na początku badania (czyli czy randomizacja była skuteczna)? 4. Czy sposób leczenia był nieznany pacjentom i osobom oceniającym wyniki interwencji? 5. Czy, pomijając badaną interwencję, pacjenci w obu grupach traktowani byli podobnie? Pierwszym z dwóch głównych kryteriów wiarygodności doniesień medycznych jest przydzielenie pacjentów do grupy kontrolnej lub eksperymentalnej poprzez randomizację. Celem tego procesu jest zapewnienie, że charakterystyki pacjentów w porównywanych grupach będa (średnio) identyczne. Zainteresowani jesteśmy oczywiście równym rozkładem czynników, które moga determinować los chorych (czynników zakłócaja cych). Liczymy na to, że przy odpowiednio dużej liczbie pacjentów poddanych randomizacji, czynniki zakłócaja ce rozłoża się tak samo w obu grupach. W badaniach z duża liczba pacjentów (setki lub tysia ce) możemy zaufać losowi. W przypadku mniejszej liczby pacjentów lub szczególnie ważnych czynników zakłócaja cych wykorzystujemy czasem proces stratyfikacji (podział na warstwy). W procesie tym dokonujemy najpierw identyfikacji potencjalnie najważniejszych czynników zakłócaja cych (to znaczy takich, których nierównomierne rozłożenie w badanych grupach doprowadziłoby do wypaczenia wyników). Załóżmy, że nasz chirurg chce przeprowadzić randomizowane badanie porównuja ce techniki operacyjne raka przełyku i wcia gna ł do współpracy 5 innych chirurgów. Potencjalne ważne czynniki zakłócaja ce to: wiek pacjentów i umiejętności poszczególnych chirurgów. W pierwszym przypadku nierównomierne rozłożenie wieku pacjentów w grupie eksperymentalnej i kontrolnej byłoby bardzo niepoża dane. W zwia zku z tym można posta pić tak, by w danej grupie wiekowej taka sama liczba pacjentów zakwalifikowana została do konkuruja cych technik. Cel ten można osia gna ć, jeśli randomizacja zostanie przeprowadzona osobno w każdej grupie wiekowej (<65, 65 70, 71 75 lat itd.). Zakładamy jednocześnie, że w każdej z tych grup po wła czeniu do badania pewnej liczby pacjentów (liczba ta zwana jest wielkością bloku; blok może się składać zaledwie z dwóch pacjentów ba dź też obejmować wszystkich pacjentów w danej grupie) II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 13

musimy osia gna ć zamierzona równowagę pomiędzy grupami; na przykład: zakładaja c, że po każdych 4 (6, 8 itd., wielkość bloku jeszcze raz jest do wyboru) pacjentach równa ich liczba poddana zostanie operacji klasycznej i laparoskopowej (wielkość bloku = 4). Los co czwartego pacjenta jest przesa dzony przez wynik randomizacji 3 poprzednich. W bardziej skrajnym przypadku, jeśli 2 pierwszych pacjentów z 4-osobowego bloku zostało losowo przydzielonych do tej samej grupy, los pozostałych 2 z tego samego bloku jest już zdeterminowany musza zostać przydzieleni do drugiej grupy. Wielkość bloku nie może być znana osobom wprowadzaja cym pacjentów do badania, gdyż los niektórych pacjentów byłby im znany przed randomizacja. Sprawność manualna poszczególnych chirurgów jest następna okazja do podziału na warstwy. Chcemy unikna ć przypadkowej sytuacji, gdy najlepszy chirurg wykonuje jeden tylko rodzaj operacji, a najmniej sprawny używa tylko drugiej, alternatywnej techniki. W badaniach wieloośrodkowych (w naszym przykładzie wielochirurgowych ), szczególnie międzynarodowych, często chcemy unikna ć wpływu niesymetrycznego rozkładu interwencji w poszczególnych ośrodkach. Stratyfikacja względem miejsca leczenia (lub osoby lecza cej) zapewnia, że w każdym kraju lub mieście (lub u każdego chirurga) rozkład pacjentów w grupach leczniczych jest podobny, co eliminuje wpływ doświadczenia (sprawności) lub jakości opieki w różnych miejscach. Również i w tym wypadku osoby planuja ce badanie ustalaja zwykle wielkość bloku, czyli liczbę pacjentów, przy której jest osia gnięta równowaga w badanych grupach. Określenie badania jako randomizowane nie zawsze oznacza jednak, że istota procesu randomizacji (każdy pacjent w momencie wyrażenia zgody na udział w badaniu ma taka sama szansę na znalezienie się w grupie eksperymentalnej lub kontrolnej) jest spełniona. Manipulowanie procesem randomizacji odbywa się zwykle w sposób podświadomy, niemniej jednak niweluja cy jego założenia i korzyści. Dzieje się tak m.in. w sytuacji, gdy wiemy, do jakiej grupy trafi następny kwalifikowany pacjent (bo znamy jego kod randomizacyjny). Nawet utworzenie komputerowej listy liczb losowych nie pomoże, jeżeli listę tę (a tym samym grupę, do której trafi kolejny pacjent) znać będa osoby decyduja ce o wła czeniu pacjentów do badania. Do manipulacji (nawet nieświadomej) może dojść poprzez wyła czenie danego pacjenta z badania lub przesunięcie w czasie jego wła czenia do badania. Opisany problem nie zaistnieje, jeżeli lista randomizacyjna jest tajna. Dowiemy się o tym, szukaja c w tekście stwierdzenia, że randomizacja odbywała się poza miejscem wła czania pacjentów do badania i że dokonywała jej osoba nie opiekuja ca się pacjentem. W badaniach, w których przypisanie pacjentów do grupy kontrolnej i eksperymentalnej odbywało się inna metoda alokacji niż prawidłowa randomizacja, zwykle obserwowano większa skuteczność ocenianej interwencji może to świadczyć o tendencyjnej (choćby nieświadomej) alokacji. 4,5,6 Nieco upraszczaja c, można stwierdzić, że wyniki badań bez prawidłowej grupy kontrolnej często wzbudzaja wiele entuzjazmu, natomiast badania, których wyniki nie sa tak znamienne, maja zwykle dobra grupa kontrolna. Prawie w każdym artykule opisuja cym konkretne badanie randomizowane pierwsza tabela zawiera dane demograficzne badanych grup, częstość występowania w nich chorób współistnieja cych, stopień nasilenia procesów patologicznych itd., czyli... rozkład czynników zakłócaja cych, z zamiarem wykazania, że jest on symetryczny. Im większa liczba pacjentów, tym bardziej jest to prawdopodobne (rzucaja c moneta 10 razy, nie zdziwimy się, gdy orzeł wypadnie 7 razy, ale gdy przy 100 rzutach orzeł wypadnie 70 razy, będziemy raczej zaskoczeni). Chociaż nigdy się nie dowiemy, jaki jest rozkład nieznanych czynników, fakt równego rozłożenia czynników znanych dodaje całemu procesowi randomizacji wiarygodności. Czy wszyscy pacjenci włączeni do badania zostali opisani po jego zakończeniu i zanalizowani w swojej pierwotnej grupie? Kilka lat temu, prowadza c szkolenie dla przedstawicieli firmy farmaceutycznej, analizowaliśmy artykuł opisuja cy skutki leczenia zapalenia płuc ciprofloksacyna lub imipenemem. 7 Wygla dało na to, że proces randomizacji 405 pacjentów do grupy leczonej ciprofloksacyna (205 pacjentów) lub imipenemem (200 pacjentów) przeprowadzono prawidłowo, ale przy przegla daniu wyników czekała nas niespodzianka. Autorzy podali, że wyleczonych zostało 92 ze 144 (64%) pacjentów otrzymuja cych ciprofloksacynę i 90 ze 162 (56%) pacjentów z grupy imipenemu, po czym zabrali się do klinicznej i statystycznej analizy tych obserwacji. Rzecz w tym, że los 99 pacjentów (61 z grupy ciprofloksacyny i 38 z grupy imipenemu) był na podstawie danych zawartych w publikacji nieznany. Najgorsza sytuacja z możliwych brak poprawy u wszystkich pominiętych pacjentów w jednej z grup jest mało prawdopodobna, ale pytanie, co się z tymi pacjentami stało, budzi niepokój. Pra- 14 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

cownicy firmy, przekonani o wadze problemu, podjęli wyzwanie i postanowili się dowiedzieć, co się stało z reszta pacjentów. Po upływie kilku tygodni dali za wygrana ; nikt (wła czaja c w to niektórych autorów artykułu) nie był w stanie podać, jaki był los owych 99 pacjentów. Wszyscy zgodziliśmy się co do tego, że wiarygodność wyników tego badania budzi poważne wa tpliwości. Po przekonaniu się o prawidłowości randomizacji należy więc sprawdzić, czy liczba pacjentów objętych analiza zgadza się z liczba wła czonych do badania (zrandomizowanych). W idealnej sytuacji liczby te powinny być identyczne, co w praktyce rzadko udaje się osia gna ć. Czasem pacjenci już po przypisaniu do jednej z grup znikaja z pola widzenia badaja cych, innym razem, jak w powyższym przykładzie, nie sa w analizie uwzględnieni. Problem polega na tym, że ci, którzy wypadaja z badania, często różnia się od kontynuuja cych w nim udział. Bywa tak, że lekarze już po rozpoczęciu badania wycofuja pacjentów niepasuja cych pod względem charakterystyki lub reakcji na leczenie. Niekiedy pacjenci sami się wycofuja, ponieważ poczuli się gorzej i oskarżaja o to badana interwencję, albo poczuli się lepiej i w zwia zku z tym nie widza potrzeby kontynuowania czasochłonnych wizyt kontrolnych. Przyczyna niestawienia się na wizytę kontrolna może być także śmierć pacjenta. Jeżeli spora liczba pacjentów wypada z badania, to często się nie dowiemy, do której z powyższych kategorii (poprawa, pogorszenie, śmierć) należa. Jaki odsetek utraty badanej populacji można zaakceptować? Odpowiedź na to pytanie zależy od częstości wysta pienia danego stanu klinicznego. Jeżeli śmiertelność w grupie A jakiegoś badania wyniosła 30%, a w grupie B 10%, to utrata 5% pacjentów w obu grupach nie zmieni diametralnie wyników. W najgorszym przypadku dodatkowe 5% zgonów w grupie B zwiększy śmiertelność w tej grupie do około 15%, a dodatkowe 5% zdrowych pacjentów w grupie A zmniejszy w niej śmiertelność do około 25%. Te same 5% utraty populacji może mieć zupełnie inne znaczenie, jeżeli obserwowana śmiertelność w porównywanych grupach wynosi nie 30% i 10%, lecz 3% i 1%. W tej sytuacji opisane powyżej uwzględnienie najgorszego możliwego scenariusza (może być określone w artykule jako worst case scenario sensitivity analysis) podważy całkowicie wiarygodność wyników. Druga część kryterium podanego w tytule tego rozdziału analizowanie pacjentów w grupach, do których byli przypisani na pocza tku badania zilustrujemy przykładem. Kilka miesięcy temu rozpoczęliśmy w naszej instytucji eksperyment kliniczny porównuja cy dwie metody leczenia chorych z zaawansowana rozedma płuc. Pierwsza polega na optymalizacji leczenia zachowawczego, druga to operacja obustronnego klinowego wycięcia części płuc. Pacjentów przypisuje się sa do jednej z dwóch grup metoda randomizacji. Pacjenci w grupie chirurgicznej oczekuja na operację kilka lub kilkanaście tygodni. W tym czasie niektórzy z nich umra, a stan innych pogorszy się do tego stopnia, że operacja będzie niemożliwa. Do której z grup powinni zostać wła czeni ci pacjenci na etapie analizy? Intuicja podpowiada, że do grupy leczonej zachowawczo; przecież żaden z nich nie został poddany operacji! Podejście takie spowodowałoby jednak, że pacjenci w najcięższym stanie z grupy chirurgicznej znaleźliby się w drugiej grupie i w ten sposób grupy straciłyby równowagę osia gnięta dzięki randomizacji, a analiza straciłaby wiarygodność. (Proszę zauważyć, że interwencja w tym badaniu to nie tylko operacja, ale cały cia g zdarzeń: decyzja oczekiwanie na operację operacja, jeżeli jest cia gle możliwa. Takie rozumienie interwencji sprawia, że zaliczenie pacjenta do określonej grupy na etapie analizy nie budzi wa tpliwości). Wiarygodność można zachować, jedynie pozostawiaja c pacjenta w grupie, do której został przypisany przez randomizację będzie to wówczas analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat analysis). Mniej oczywistym, ale częstszym przykładem jest sytuacja podczas badania skuteczności leków, gdy część pacjentów z grupy eksperymentalnej nie zażywa leku. Przesunięcie ich do grupy placebo zaburzyłoby równowagę między grupami. Okazuje się, że stan pacjentów stosuja cych się do zaleceń lekarskich i zażywaja cych lek na ogół jest lepszy niż tych, którzy leku nie biora, nawet jeśli jest nim placebo! 8,9 Pozostałe kryteria wiarygodności Zastosowanie prawidłowej randomizacji, znajomość losu wszystkich lub prawie wszystkich pacjentów oraz analiza zgodna z planowanym leczeniem to główne kryteria wiarygodności badania. Jeśli się upewnimy, że zostały spełnione, możemy poszukać dodatkowych informacji zwiększaja cych wiarygodność badania. Stażyści z naszego oddziału intesywnej terapii znaleźli artykuł przegla dowy opisuja cy skuteczność wlewu somatostatyny lub jej analogu oktreotydu w krwawieniach z górnego odcinka przewodu pokarmowego niezwia zanych z żylakami przełyku 10. Skuteczność tych leków oceniano w kilkuna- II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 15

stu badaniach randomizowanych, z analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem. Analiza zbiorcza wszystkich tych badań wskazuje na skuteczność leku wydaje się, że zmniejsza on nasilenie krwawienia i niejednokrotnie pozwala unikna ć leczenia operacyjnego. Ryzyko nawrotu krwawienia zmalało o 47%, a ryzyko operacji o 29%; poddane analizie statystycznej różnice te nie wydawały się dziełem przypadku. Pocza tkowy entuzjazm osłabia jednak spostrzeżenie autorów, którzy podzielili badania na dwie grupy i porównali ich wyniki. W kilku badaniach po randomizacji pacjenci z grupy eksperymentalnej otrzymywali wlew leku, a grupa kontrolna nie otrzymała nic. Natomiast w pozostałych grupa kontrolna otrzymała wlew identycznie wygla daja cego roztworu (placebo). Jak Państwo sa dza, w których badaniach obserwowano większa skuteczność leku? Otóż jeśli się rozpatruje wszystkie z nich ła cznie, ryzyko nawrotu krwawienia zmalało o 47%, a jeśli wzia ć pod uwagę tylko te z użyciem placebo w grupie kontrolnej o 29%. Analogicznie ryzyko operacji na podstawie ła cznej analizy wszystkich badań zmalało o 29%, natomiast w badaniach z placebo tylko o 6% i efekt ten mógł być dziełem przypadku. Badanie, w którym obie strony (lekarz i pacjent) nie wiedza, czy podawany środek jest lekiem badanym, czy identycznie wygla daja cym (smakuja cym, pachna cym) lekiem kontrolnym lub placebo, nazywamy badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą (double blind). Jeśli tylko jedna strona (przeważnie pacjent) jest utrzymywana w nieświadomości, mamy do czynienia z badaniem klinicznym z pojedynczo ślepą próbą (single blind). W sytuacji gdy zastosowanie ślepej próby jest niemożliwe (np. gdy interwencja jest operacja) lub nieetyczne, można wprowadzić do badania dodatkowa osobę, przed która fakt wykonania lub niewykonania operacji jest ukryty, a jej zadaniem jest tylko ocena stanu pacjenta. Celem tych wszystkich zabiegów jest uniknięcie sytuacji, w której korzyści zwia zane z danym leczeniem sa pozorne i wynikaja z samego faktu zastosowania interwencji, po której pacjent i lekarz spodziewaja się poprawy; w przypadku stosowania klinicznie neutralnych interwencji jest to tzw. efekt placebo. Efekt ten ma oczywiście większe znaczenie, gdy mierzymy subiektywne skutki (soft outcome measures) interwencji (np. natężenie bólu, stopień duszności, ale także stopień niedowładu, szybkość ustępowania infekcji, potrzebę operacji). Pytanie: Jak się Pan(Pani) czuje, zażywaja c ten nowy (lepszy, mój, wspaniały) lek? właściwie determinuje odpowiedź. Wiara w lekarza lub w lek, chęć poprawy zdrowia, obawa przed wzajemnym rozczarowaniem się pacjenta i lekarza z tymi postawami spotykamy się na co dzień. Zwykle zwiększaja one faktyczne działanie leku (interwencji) i moga nawet odgrywać ważna rolę w procesie leczenia. Nie jest jednak dobrze, gdy pomylimy te aspekty procesu terapeutycznego z wartościa samego leku, wypaczaja c tym samym nasza wiedzę. Problem efektu placebo jest mniejszy, gdy mierzone skutki interwencji sa bardziej obiektywne (hard outcome measures). Siła perswazji lub woli raczej nie wpłynie na liczbę leukocytów we krwi, ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej czy śmiertelność pacjentów. Ostatnim aspektem wiarygodności badań klinicznych, który poruszymy, jest problem jednakowego traktowania pacjentów w grupie eksperymentalnej i kontrolnej. Opieka nad pacjentami może się różnić pod wieloma względami, nie tylko badana interwencja. Pacjenci z jednej grupy moga być na przykład częściej niż pacjenci z drugiej grupy widziani przez lekarzy lub częściej poddawani testom diagnostycznym, czego następstwem bywa częstsze lub wcześniejsze wykrywanie u nich pewnych stanów klinicznych. Pokrewnym zagadnieniem jest nierównomierne stosowanie w badanych grupach dodatkowych leków lub zabiegów, niezwia zanych z badana interwencja. Proces taki nosi nazwę interwencji dodatkowych (co-interventions). Wyobraźmy sobie dwa badania kliniczne, których celem jest ocena działania digoksyny u chorych z lewokomorowa skurczowa niewydolnościa serca i rytmem zatokowym. W jednym badaniu, po ustabilizowaniu stanu klinicznego, pacjenci otrzymuja albo digoksynę, albo placebo. Każde, wymagaja ce dodatkowej interwencji pogorszenie stanu klinicznego powoduje wyła czenie pacjenta z badania i jest uznawane za negatywny punkt końcowy w grupie, do której on należy. Badanie takie ma na celu wyła cznie stwierdzenie wyższości leku nad placebo, a określa się je jako badanie skuteczności (efficacy trial, explanatory trial). W takich badaniach przyjmowanie przez pacjentów na przykład dodatkowych dawek leków moczopędnych może zatrzeć różnice (o ile istnieja ) między placebo i digoksyna ; dodatkowe interwencje sa więc niepoża dane. 11 Z inna sytuacja mamy do czynienia, gdy chcemy odpowiedzieć na pytanie, czy zastosowanie digoksyny ma znaczenie, jeśli lekarz dysponuje pełnym armamentarium rodzajów i dawek leków. Wówczas zaostrzenie niewydolności serca (będa ce punktem końcowym w badaniu skuteczności) prowadziłoby do zwiększenia dawki lub wprowadzenia innych leków, i dopiero gdyby nie przyniosło to 16 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

poprawy, pacjent zostałby wyła czony z badania. Nazywa się je badaniem strategii klinicznych lub badaniem użyteczności (management lub effectiveness trials). Interwencje dodatkowe niedopuszczalne w badaniach skuteczności leku sa w badaniach użyteczności częścia strategii klinicznej. Jak można się domyślać, znacznie łatwiej udowodnić skuteczność leku niż jego użyteczność kliniczna. W pierwszym przypadku lek konkuruje z placebo, w drugim zaś z innymi, często tańszymi lub mniej toksycznymi lekami. 11 Powrót do sytuacji klinicznej Przypomnijmy: chcesz się dowiedzieć, czy należy leczyć izolowane nadciśnienie skurczowe u osoby w starszym wieku. Zabierasz się więc do czytania najciekawszej części wyszukanego artykułu, której większość czytelników literatury medycznej unika jak ognia, ograniczaja c się przeważnie do streszczenia lub wstępu i wniosków czyli do zapoznania się z metodyka badania. Szukaja c znanych Ci fragmetów tekstu, szybko wyławiasz zdanie mówia ce o stratyfikacji według miejsca (kraju) leczenia, płci i współistnieja cych chorób sercowonaczyniowych. Stwierdzenie analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem pojawia się w tekście przynajmniej dwukrotnie. Zaraz znajdujesz też opis tabletek placebo, wygla daja cych tak samo jak tabletki leków. Opis procesu randomizacji pozostawia trochę do życzenia; autorzy podaja, że pacjentów przydzielono do jednej z grup, używaja c komputerowej listy randomizacyjnej. Wolałbyś jasne stwierdzenie, że lekarze wła czaja cy pacjentów do badania nie mieli dostępu do tej listy. W tabeli 1. widać, że rozkład czynników zakłócaja cych jest podobny. W tabeli 2. Twój niepokój budzi 5% pacjentów w obu grupach, którzy wypadli z badania, a ich los nie jest znany. Postanawiasz porównać ten odsetek z liczba pacjentów, którzy osia gnęli stan kliniczny będa cy punktem końcowym (endpoint) badania. Aby to zrobić, musisz jednak zapoznać się bardziej szczegółowo z wynikami, ale o tym dopiero w następnym podrozdziale. 3. Ellis J., Mulligan I., Rowe J., Sackett D.L.: Inpatient general medicine is evidence based. Lancet, 1995; 346: 407 410 4. Sacks H.S., Chalmer T.C., Smith H. Jr: Randomized versus historical assignment in controlled clinical trials. Am. J. Med., 1983; 309: 1353 1361 5. Chalmers T.C., Celano P., Sacks H.S., Smith H. Jr: Bias in treatment assignment in controlled clinical trials. N. Engl. J. Med., 1983; 309: 1358 1361 6. Emerson J.D., Burdick E., Hoaglin D.C., et al.: An empirical study of the possible relation of treatment differences to quality scores in controlled randomized clinical trials. Contr. Clin. Trials, 1990; 11: 339 352 7. Fink M.P., Snydman D.R., Niederman M.S., et al.: Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. Antimicrob. Agents Chemother., 1994; 38: 547 557 8. Horowitz R.I., Viscoli C.M., Berkman L., et al.: Treatment adherence and risk of death after myocardial infection. Lancet, 1990; 336: 542 545 9. Coronary drug project research group. Influence of adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the Coronary Drug Project. N. Engl. J. Med., 1980; 303: 1038 1041 10. Imperiale T.F., Birgisson S.: Somatostatin or ocreotide compared with H 2 antagonists and placebo in the management of acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a metaanalysis. Ann. Intern. Med., 1997; 127: 1062 1071 11. Jaeschke R., Guyatt G.H.: Why different trials on digitalis give conflicting data. Cardiovasc. Drug Therapy, 1989; 2: 727 731 Piśmiennictwo 1. McKibbon K.A., Walker-Dilks C.J.: Beyond ACP Journal Club: how to harness medline for therapy problems. Editorial ACP JC, 1994; 120 (suppl. 2): A10 A12 2. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., et al., for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators: Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet, 1997; 350: 757 564 II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 17