NOWOTWORY Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej CM w Bydgoszczy
Guz powiększone i przemieszczone narządy (m.in. śledziona, stercz, macica (także ciężarna), węzły chłonne, wole tarczycy), w tym przepukliny, rozdęte narządy jamiste (wypełniony nadmiernie pęcherz moczowy, guz kałowy czyli twarde masy kałowe w jelitach wyczuwalne przez powłoki brzuszne), tętniaki, torbiele otorbione wysięki w jamach ciała, najczęściej pochodzenia zapalnego, np. ropnie, zmiany zapalne (przy zapaleniach wytwórczych, zwłaszcza węzłów chłonnych), niektóre zaburzenia rozwojowe (np. guzy środpiersia: wole zamostkowe, przetrwała grasica lub guzy odpryskowe: hamartoma i choristioma, zwyrodnienie torbielowate nerek), zmiany pourazowe i wylewy krwi, np. powstanie krwiaka podskórnego, stany skurczowe narządów np. odźwiernika lub jelita grubego, nowotwory łagodne i złośliwe (określenia,,guz i,,nowotwór nie są synonimami).
CHORISTOMA I HAMARTOMA nie są nowotworami, są zaburzeniami rozwojowymi, CHORISTOMA - fragmenty prawidłowo zbudowanej tkanki mają ektopowe umiejscowienie np. fragmenty trzustki w ścianie żołądka. HAMARTOMA - zbudowany z dojrzałych tkanek, które występują w danym narządzie ale porozrzucane bez ładu i składu.
POLIP Powszechnie używane określenie makroskopowe odnoszące się do kształtu zmiany uwypuklającej się do światła przewodu: zmiany zapalne, zaburzenia rozwojowe, zmiany metaplastyczne, zmiany nowotworowe.
Nowotwór Nieprawidłowa masa tkankowa, której wzrost jest nadmierny, nieskoordynowany z normalnymi tkankami i trwa nadal po usunięciu przyczyny stymulującej powstanie tej zmiany. Podstawą pochodzenia wszystkich nowotworów jest utrata wpływu na normalną kontrolę wzrostu.
NOWOTWÓR Nieprawidłowa tkanka powstała z jednej komórki Jest następstwem zaburzeń: prawidłowego cyklu komórkowego Różnicowania się komórki Komunikacji międzykomórkowej, wewnątrzkomórkowej i pozakomórkowej Jest chorobą cyklu komórkowego może powstawać tylko z komórki, która zachowała zdolność do rozmnażania Nie powstaje z kardiomiocytów i neuronów
ROZROSTY RZEKOMONOWOTWOROWE Prowadzą do powstania guza rozrost dojrzałych tkanek rozwój ich zatrzymuje się po usunięciu przyczyny: rogowiec kolczystokomórkowy, nadziąślak, bliznowiec, mięczak zakaźny, hamartoma i choristoma.
Kierunek różnicowania - differentiatio uzyskanie przez komórki macierzyste zdolności do przekształcenia się jedynie w komórki o cechach morfologicznych i czynnościowych typowych dla danej tkanki określone typy komórek mają także zdeterminowaną liczbę podziałów Stopień zróżnicowania (dojrzewanie) przybieranie przez komórki macierzyste cech morfologicznych i czynnościowych typowych dla danej tkanki - maturatio komórki, które utraciły zdolności samokontroli nad procesami różnicowania dojrzewania i wzrostu, stają się komórkami nowotworowymi
Podział nowotworów Nabłonkowy Maleninogeny Neurogenny Mieszane Mezenchym alny Łagodny Złośliwy Łagodny Złośliwy Łagodny Złośliwy
Nowotwory wywodzące się z nabłonka lub tkanki mezenchymalnej, nie wykazujące cech złośliwości to znaczy: Wysokie zróżnicowanie, przypominają tkankę macierzystą Powolne tempo wzrostu Mitozy: kilka, prawidłowe Rosną miejscowo, w sposób rozprężający, często mają torebkę. Brak przerzutów Nowotwory łagodne
Nowotwory łagodne (niezłośliwe) NABŁONKOWE Adenoma Cystadenoma Papilloma Cystadenoma papillomatosum MEZENCHYMALNE Lipoma Fibroma Angioma Chondroma Myoma
METAPLAZJA Metaplazja jest formą adaptacji, w której jeden typ dojrzałych komórek zostaje zastąpiony innym typem dojrzałych komórek. Metaplastyczne komórki lepiej przeżywają zaistniałe warunki, ale część funkcji zostaje utracona. Jest procesem odwracalnym. Jest zaburzeniem różnicowania - komórki macierzy nie różnicują się prawidłowo, tylko w sposób spaczony. Jeżeli utrzymuje się czynnik sprawczy, to może dojść do rozwoju dysplazji. Często powstaje jako wyraz przewlekłego drażnienia lub na skutek niedoboru np. witaminy A.
METAPLAZJA Metaplazja nabłonka oskrzelowego w nabłonek wielowarstwowy płaski u palaczy. Metaplazja nabłonka żołądkowego w nabłonek jelitowy - metaplazja jelitowa niedokonana z obecnością kwaśnych sjalomucyn w komórkach metaplastycznych. Metaplazja przewodów wyprowadzających w kamicy. Metaplazja kostna fibroblastycznego podścieliska. Metaplazja mięśni szkieletowych - myositis ossificans.
DYSPLAZJA = neoplazja wewnątrznabłonkowa Dosłownie oznacza zaburzenie rozrostu Występuje głównie w nabłonku i obejmuje zmiany cytologiczne (zaburzenie różnicowania komórek) razem z zaburzeniami architektury nabłonka: polimorfizm (różnorodność) kształtu, wielkości i zabarwienia, hiperchromazja jąder, zwiększona liczba mitoz prawidłowych, zaburzenie prawidłowego dojrzewania nabłonka, różnego stopnia zaburzenie architektury aż do całkowitego zniszczenia w dysplazji dużego stopnia.
DYSPLAZJA Nasilenie zmian może być różne: zmiany w dolnej 1/3 nabłonka - dysplazja małego stopnia, większość komórek w powierzchownych warstwach nabłonka wykazuje nasilone cechy dysplazji - dysplazja dużego stopnia. Zmiany dysplastyczne małego i średniego stopnia mogą ulegać regresji po usunięciu czynnika przyczynowego. Prawdopodobieństwo przejścia dysplazji dużego stopnia w raka inwazyjnego jest duże chociaż nie można przewidzieć w jakim okresie czasu: u 11% rak pod koniec 3 roku, u 22% pod koniec 5 roku, u 33% pod koniec 9 roku obserwacji.
Neoplazja wewnątrznabłonkowa (Intraepithelial neoplasia) NABŁONKA PŁASKIEGO - SIN OIN jama ustna LaIN krtań BIN oskrzela EIN przełyk VaIN pochwa VIN srom CIN - szyjka NAB. GRUCZOŁOWEGO - GIN EIN endometrium CoIN jelito grube PIN prostata MIN sutek PaIN trzustka GaIN - żołądek
Cervical intraepithelial neoplasia CIN-I (dysplazja małego stopnia, L SIL) nieprawidłowości nabłonka obserwuje się w obrębie 1/3 dolnej nabłonka, zalicza się również zmiany typowe dla zakażenia wirusowego (tzw. atypia koilocytarna).
Cervical intraepithelial neoplasia CIN-II (dysplazja średniego stopnia, H SIL) zmiany dysplastyczne zajmują 2/3 dolne nabłonka, dodatkowo większa atypia, gęstość komórkowa i duża liczba figur podziału.
Cervical intraepithelial neoplasia CIN-III (dysplazja dużego stopnia, rak przedinwazyjny, H SIL) zmiany dysplastyczne obejmują całą grubość nabłonka.
ZMIANA PRZEDNOWOTWOROWA Zmianą przednowotworową (przedrakową) nazywamy klinicznie lub histopatologicznie stwierdzaną zmianę lokalną morfologiczną, która niesie ze sobą zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (raka): adenoma villosum, leucoplakia, hyperplasia atypica, hyperplasia endometrii atypica.
STAN PRZEDNOWOTWOROWY Stanem przednowotworowym nazywamy stan nienowotworowy (jednostkę chorobową), w którym jest zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego: colitis ulcerosa, cirrhosis hepatis, anaemia perniciosa.
Zmiany i stany przedrakowe W wątrobie: marskość W pęcherzyku żółciowym: zapalenie przewlekłe z kamicą W jamie macicy: rozrost gruczołowy z atypią W piersi: zmiany włóknisto-torbielowate z cechami atypii W ukł. moczowym: brodawczaki W jajniku: torbielaki
Nowotwory złośliwe Rak (carcinoma) nowotwór złośliwy pochodzenia nabłonkowego Mięsak (sarcoma) nowotwór złośliwy wywodzący się z tkanek mezenchymalnych Mięsakorak złośliwy nowotwór zbudowany z elementów raka i mięsaka Chłoniak (lymphoma malignum) nowotwór złośliwy tkanki limfatycznej Białaczka (leucaemia) nowotwor złośliwy z komórek ukadu hematopoetycznegp
Nowotwory złośliwe NABŁONKOWE - CARCINOMA Adenocarcinoma Ca planoepitheliale Ca basocellulare Ca anaplasticum Ca embryonale Ca urotheliale Ca adenoides cysticum Ca mucoepidermale MEZENCHYMALNE - SARCOMA Liposarcoma Fibrosarcoma Angiosarcoma Chondrosarcoma Osteosarcoma myosarcoma
Nowotwory złośliwe Carcinoma hepatocellulare Carcinoma gelatinosum Carcinoma papillare Comedocarcinoma mammae Cystadenocarcinoma papillomatosum serosum
Kierunek i stopień zróżnicowania nowotworu (stopień dojrzałości) Stopień zróżnicowania wyznacza jego podobieństwo do tkanki macierzystej. Najwyższy stopień ma oczywiście dojrzała prawidłowa tkanka. Nowotwory łagodne wykazują bardzo duży stopień zróżnicowania. Wysokozróżnicowane nowotwory złośliwe są trudne do odróżnienia z łagodnymi.
ANAPLAZJA Brak zróżnicowania Nie można określić kierunku różnicowania Zastosowanie badań immunohistochemicznych Gorsze rokowanie
Grading Stopień złośliwości histologicznej (grading) Opiera się ona na analizie stopnia zróżnicowania (dojrzałości) komórek nowotworowych oraz liczby mitoz. G1, G2, G3, G4
Cechy nowotworów złośliwych: Naciekanie podścieliska (invasio) Przerzuty (metastases) Naciekanie naczyń Szybki wzrost Brak torebki Wznowy miejscowe Budowa histologiczna (cechy anaplazji) Duża angiogeneza Duża heterogenność
Przerzuty Drogą naczyń limfatycznych przerzuty rozwijają się najpierw w najbliższych węzłach chłonnych, a następnie w węzłach wzdłuż spływu chłonki. Powiększenie regionalnych węzłów chłonnych może oznaczać obecność przerzutów, ale może być też spowodowane odczynowym rozrostem węzłów (lymphadenitis hyperplastica) w odpowiedzi na oddziaływanie spływających do węzłów antygenów martwiczo zmienionych komórek nowotworowych. Przerzuty powstające drogą krwionośną mogą rozrastać się w każdym narządzie, ale najczęściej występują w płucach i wątrobie. Raki wykazują skłonność do szerzenia się głównie drogą naczyń chłonnych, mięsaki głównie naczyniami krwionośnymi. Wszczepom do otrzewnej, opłucnej lub osierdzia towarzyszy zwykle płyn wysiękowy. Nakłuwając odpowiednią jamę surowiczą można badaniem cytologicznym rozpoznać w płynie obecność komórek rakowych.
Cechy nowotworów złośliwych: Naciekanie podścieliska (invasio) Przerzuty (metastases) Naciekanie naczyń Szybki wzrost Brak torebki Wznowy miejscowe Budowa histologiczna (cechy anaplazji) Duża angiogeneza Duża heterogenność
Cytologiczne i histologiczne cechy złośliwości Zwiększenie stosunku jądrowo-cytplazmatycznego (Powiększenie jądra ze zmianą proporcji N/C ) Polimorfizm wielkości, kształtu, zabarwienia jąder i całych komórek. W guzach o dużej anaplazji nie można znaleźć dwóch takich samych jąder. Nadbarwliwośc jądra wskutek zwiększenia się ilości chromatyny (hyperchromatosis) Heterochromazja jąder (różna intensywność zabarwienia) Nieregularny kształt jąder Nieregularny obrys jąder Błona jądrowa nieregularnie pogrubiała Duże jąderka (po kilka sztuk) Patologiczne mitozy (wielobiegunowe metafazy w kształcie litery X,Y,H, w wielu nowotworach indeks mitotyczny, czyli odsetek komórek w stadium podziału mitotycznego, ma znaczenie rokownicze. Anarchia architektoniczna (komórki nowotworowe tracą biegunowość Naciekanie nowotworowe podścieliska
Ocena stopnia zaawansowania klinicznego (staging) - TNM W celu precyzyjnego określenia stopnia zaawansowania nowotworów złośliwych, od którego zależy między innymi określenie metod leczenia i rokowania, stworzono jednolity system oceny zaawansowania anatomicznego choroby (ang. Staging) Cecha T TUMOR - wielkość guza pierwotnego T0 - Brak dowodów na istnienie guza pierwotnego. Tx - Nie można ocenić ogniska pierwotnego. T1, T2, T3, T4 - Kolejne stopnie rozwoju pierwotnego ogniska nowotworu, im większa liczba, tym guz jest większy lub zajmuje więcej okolicznych narządów. Cecha N NODULES - przerzuty w węzłach chłonnych Nx - Nie można ocenić przerzutów w węzłach chłonnych. N0 - Węzły chłonne bez przerzutów. N1, N2, N3, N4 - Przerzuty do węzłów chłonnych, coraz odleglejszych od guza pierwotnego. Cecha M - METASTASES - przerzuty odległe (narządowe) M0 - Brak przerzutów odległych. Mx - Nie można ocenić. M1 lub M2- Są przerzuty odległe.
TNM Skala ta nie dotyczy chłoniaków, ziarnicy złośliwej i raka drobnokomórkowego płuca Np. dla raka sutka: T1N2M0 T1- oznacza małe guzy, zwykle mniejsze niż 2cm N1 powiększone, ruchome (w raku sutka) N2 powiększone, nieruchome N3 zmienione węzły przymostkowe Litera p przed T lub N oznacza że daną cechę określono w preparacie patomorfologicznym (pt1n2)
Cechy różnicujące nowotwory złośliwe i łagodne ŁAGODNE Brak naciekania podścieliska Brak przerzutów Brak naciekania naczyń Powolny wzrost Zwykle otorebkowany Brak wznów miejscowych Zróżnicowana budowa histologiczna Niewielka angiogeneza Mała heterogenność ZŁOŚLIWE Obecność naciekania Obecne przerzuty Obecne naciekanie naczyń Brak otorebkowania Wznowy miejscowe Cechy anaplazji Duża angiogenność Bardzo duża heterogenność
Nowotwory miejscowo złośliwe Nowotwory, które mają niektóre cechy nowotworów złośliwych, ale nie dają przerzutów: Ca basocellulare
Nowotwory miejscowo złośliwe Nowotwory, które mają histologiczne cechy nowotworu łagodnego, ale często dają nawroty, nie dają przerzutów: Adenoma pleomorphum Fibroma desmoides (włókniaki powięziowe)
Diagnostyka nowotworów 1. Diagnostyka histopatologiczna 2. Cytodiagnostyka 3. Immunocyto(histo)chemia 4. Metody morfometryczne 5. Metody cytogenetyczne i molekularne 6. Biomarkery nowotworowe
MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY NOWOTWOROWEJ Transformacja nowotworowa jest wynikiem zmian w obrębie 4 różnych klas genów mających wpływ na proliferacje komórek: protoonkogenów - genów stymulujacych wzrost, genów supresorowych transformacji nowotworowej - antyonkogeny, które hamują wzrost, genów kontrolujących apoptozę - zaprogramowaną śmierć komórki, genów regulujących naprawę uszkodzonego DNA.
MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY NOWOTWOROWEJ PROTOONKOGENY geny kodujące 4 typy podstawowych regulatorów normalnego wzrostu komórki: czynniki wzrostu, które przekazują sygnały z jednej komórki do drugiej, receptory specyficzne dla czynników wzrostu, cząsteczki transdukcji sygnału, jądrowe czynniki transkrypcyjne, zmutowany protoonkogen staje się onkogenem: aktywny produkt onkogenu może doprowadzić do niekontrolowanego wzrostu i różnicowania komórki,
MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY NOWOTWOROWEJ PROTOONKOGENY onkogen gdy komórka przechodzi od wzrostu kontrolowanego do niekontrolowanego, mówi się o niej, że uległa transformacji, jedna kopia zmutowanego onkogenu wystarczy dla zapoczątkowania wieloetapowego procesu rozwoju nowotworu, onkogeny są aktywowane przez mutacje powodujące nabycie funkcji, większość onkogenów nie wykazuje mutacji w komórkach zarodkowych, które odpowiadają za zespoły nowotworów dziedzicznych, obserwowane są w ich przypadku mutacje somatyczne, prowadzące do powstawania nowotworów sporadycznych.
MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY NOWOTWOROWEJ Protoonkogeny zostają aktywowane za pomocą: mutacji punktowych amplifikacji genów translokacji chromosomowych innych zmian strukturalnych: rekombinacja chromosomowa, delecja, rearanżacja wewnętrzna. poddanie protoonkogenu kontroli silnego promotora
MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY NOWOTWOROWEJ GENY SUPRESOROWE normalnie blokują niekontrolowany rozrost komórek, mogący prowadzić do rozwoju nowotworu, wykazują w komórce recesywny efekt działania - obydwa alelle genu muszą być inaktywowane, czyli musi nastąpić utrata funkcji genu aby rozwinął się nowotwór.
MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY NOWOTWOROWEJ GENY REGULUJĄCE APOPTOZĘ geny hamujące apoptozę - antagoniści bcl-2 bcl-xl geny proapoptotyczne - agoniści bax bad bid bcl-xs Wydaje się, że kluczową rolę w skierowaniu (lub nie) komórki na drogę apoptozy odgrywa stosunek antagonistów do agonistów.
MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY NOWOTWOROWEJ GENY REGULUJACE NAPRAWĘ DNA (geny mutatorowe) odpowiedzialne za naprawę błędnie sparowanych zasad, ich produkty białkowe nie wpływają bezpośrednio na proces proliferacji, mutacje tych genów związane są z występowaniem rodzinnie uwarunkowanych zespołów predyspozycji do określonych nowotworów: zespół Lynch II - zespół niepolipowatego raka jelita grubego HNPCC, ataxia teleangiectasia, xeroderma pigmentosum, z. Blooma.