Nowotwór - neoplasma Oncos = tumor Cancer - carcinoma Nomenklatura -...oma,...ak Klasyfikacja

Transkrypt

1 NOWOTWORY

2 Nowotwór - neoplasma Oncos = tumor Cancer - carcinoma Nomenklatura -...oma,...ak Klasyfikacja

3 Parenchyma, stroma (naczynia, desmoplazja, carcinoma scirrhosum) Nowotwory niezłośliwe (fibroma, chondroma, osteoma, adenoma, papilloma, cystadenoma) Nowotwory złośliwe (mięsak, rak) Guzy mieszane (wielokierunkowe róŝnicowanie) Teratoma maturum, immaturum; hamartoma; choristoma Polip

4 ZRÓśNICOWANIE I ANAPLAZJA ZróŜnicowanie stopień podobieństwa komórek nowotworu do komórki macierzystej zarówno morfologicznie jak i czynnościowo brak zróŝnicowania = anaplazja nowotwory złośliwe vs niezłośliwe

5 Anaplazja: pleomorfizm komórek, hyperchromazja, wzrost N:C, powiększone jąderka, mitozy (nieprawidłowe), komórki olbrzymie Dysplazja Rak in situ, rak wczesny Tempo wzrostu (frakcja komórek proliferujących, apoptoza, wpływ na terapię)

6 NOWOTWORY ŁAGODNE ekspansywny, powolny wzrost dobrze odgraniczone, często otorebkowane dobrze zróŝnicowane, przypominają macierzystą tkankę niska aktywność mitotyczna nie dają przerzutów

7 NOWOTWORY ZŁOŚLIWE carcinoma, sarcoma róŝne tempo wzrostu, przerzuty naciekanie, brak zahamowania kontaktowego róŝny stopień zróŝnicowania, anaplazja nieprawidłowe mitozy

8 DROGI SZERZENIA SIĘ NOWOTWORÓW Wzrost miejscowy, naciekanie otoczenia Rozsiew na powierzchni błon surowiczych (carcinosis pleurae, peritonei) Rozsiew drogą naczyń chłonnych Rozsiew drogą naczyń krwionośnych (płuca, wątroba)

9 Zachorowalność na nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 r. Kobiety rak sutka 22,4% rak jelita grubego 10,1% rak płuca 8,6% rak trzonu macicy 7,3% rak jajnika 5,1% rak szyjki macicy 4,4% rak nerki, rak Ŝołądka 2,7% rak tarczycy 2,6% rak trzustki 2,3%

10 MęŜczyźni rak płuca 21,2% rak prostaty 13,2% rak jelita grubego 12,4% rak pęcherza moczowego 7,0% rak Ŝołądka 4,9% rak nerki 3,9% rak krtani 2,7% rak trzustki 2,3%

11 Zgony na nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 r. Kobiety: rak płuca 15,1% rak sutka 12,8% rak jelita grubego 11,9% rak jajnika 6,2% rak trzustki 5,5% rak Ŝołądka 4,6 rak szyjki macicy - 4,3% rak trzonu macicy - 2,6%

12 MęŜczyźni: rak płuca 31,3% rak jelita grubego 11,5% rak prostaty 7,6% rak Ŝołądka 6,7% rak pęcherza moczowego 4,8% rak trzustki - 4,4% rak nerki 3,0%

13 CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE UV, azbest, chlorek winylu, 2-naftylamina, beryl, benzen, kadm, związki niklu i chromu, radon Nadwaga, alkohol, papierosy

14 WIEK rŝ. - największa liczba zgonów nowotworowych kobiety lat męŝczyŝni lat Dzieci 10% zgonów do 15 rŝ leucaemia/ lymphoma, medulloblastoma, neuroblastoma, nephroblastoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma

15 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE DZIEDZICZNE ZESPOŁY NOWOTWOROWE: dziedziczenie AD mutacja pojedynczego genu nowotwory dotyczące określonego narządu lub kilku narządów specyficzny fenotyp niepełna penetracja róŝna ekspresja

16 Rodzinne retinoblastoma (Rb) Rodzinna polipowatość jelita grubego (APC) MEN (MEN1, RET) Neurofibromatosis 1 i 2 (NF 1, NF 2) Melanoma (p16) Zespół Li Fraumeni (p53) HNPCC (MLH1, MSH2) Rak sutka i jajnika (BRCA1, BRCA 2)

17 NOWOTWORY RODZINNE: rak sutka, jajnika, jelita grubego, nowotwory mózgu, czerniak, chłoniaki Młodszy wiek, nowotwór u kilku krewnych, często obustronny lub wieloogniskowy Brak specyficznego fenotypu Sposób przenoszenia dominujące, wieloczynnikowe? Ryzyko wyŝsze 2-3x

18 DEFEKT NAPRAWY DNA Zespoły AR niestabilność chromosomalna lub genetyczna xeroderma pigmentosum ataxia- teleangiectasia zespół Blooma anemia Fanconiego

19 PREDYSPOZYCJE NIE-GENETYCZNE Replikacja komórek zmiany regeneracyjne, hiperplastyczne, dysplastyczne Przewlekłe zapalenie (Virchow, 1863) colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego-Crohna, gastritis chronica, hepatitis viralis Stany / zmiany przedrakowe keratosis senilis, leukoplakia, hyperplasia endometrii, gastritis chronica atrophica

20 KARCINOGENEZA Nabyta lub dziedziczna mutacja Klonalna proliferacja komórki prekursorowej protoonkogeny (dominujące) geny supresorowe (recesywne) geny regulujące apoptozę (dominujące lub recesywne) geny naprawcze DNA (recesywne)

21 KARCINOGENEZA JEST PROCESEM WIELOSTOPNIOWYM, ZARÓWNO NA POZIOMIE GENETYCZNYM (NAGROMADZENIE ZABURZEŃ GENETYCZNZYCH) JAK I FENOTYPOWYM

22 7 podstawowych zmian w fizjologii komórki determinujących jej złośliwy fenotyp: 1. zdolność do proliferacji bez zewnętrznych sygnałów (aktywacja onkogenów) 2. niewraŝliwość na sygnały hamujące wzrost 3. unikanie apoptozy (p53) 4. defekty w naprawie DNA 5. nieograniczony potencjał replikacyjny 6. indukowanie angiogenezy 7. zdolność do naciekania i przerzutowania

23 ONKOGENY Produkty onkogenów = onkoproteiny: są pozbawione waŝnych elementów regulujących ich produkcja nie zaleŝy od czynników wzrostu czy innych zewnętrznych sygnałów

24 CZYNNIKI WZROSTU: PDGF - nadekspresja w astrocytoma, osteosarcoma FGF - nadekspresja w raku Ŝołądka, amplifikacja w raku pęcherza moczowego, sutka, w czerniaku

25 RECEPTORY CZYNNIKÓW WZROSTU (stała dimeryzacja i aktywacja bez wiązania GF): HER 1- nadekspresja w raku płaskonabłonkowym płuca i w glejakach HER 2- amplifikacja w raku sutka, jajnika RET- punktowa mutacja w zespołach MEN

26 BIAŁKA PRZENOSZĄCE SYGNAŁY: Rodzina białek RAS wiąŝących GTP (transferaza farnezylu) punktowe mutacje: KRAS w raku trzustki do 90%, teŝ w raku jelita grubego i płuca HRAS w raku nerki i pęcherza moczowego NRAS w czerniaku

27 BIAŁKA TRANSKRYPCJI JĄDROWEJ: C-MYC - translokacja w chłoniaku Burkitta N-MYC amplifikacja w raku drobnokomórkowym płuca, neuroblastoma L-MYC - amplifikacja w raku drobnokomórkowym płuca

28 REGULATORY CYKLU KOMÓRKOWEGO: CYKLINA D translokacja w chłoniaku (mantle cell lymphoma), amplifikacja w raku sutka i przełyku CYKLINA E nadekspresja w raku sutka CDK4 amplifikacja lub punktowa mutacja w glejakach, mięsakach, czerniaku

29 AKTYWACJA ONKOGENÓW Punktowa mutacja RearanŜacja chromosomu - translokacja i inwersja (chromosom Ph (9;22), chłoniak Burkitta (8;14), mięsak Ewinga (11;22) Amplifikacja (N-myc, HER-2)

30 GENY SUPRESOROWE Antyonkogeny Hipoteza Knudsona Utrata heterozygotyczności (LOH) Rodzinne retinoblastoma - osteosarcoma, mięsaki tkanek miękkich

31 GEN RB: postać aktywna - hamulec przejścia fazy G1/S mutacja germinalna - retinoblastoma, osteosarcoma somatyczna mutacja - rak płuca, sutka, pęcherza, glioblastoma

32 GEN p53: zahamowanie cyklu komórkowego przy uszkodzeniu DNA, naprawa lub apoptoza mutacje w ponad 50% nowotworów zespół LiFraumeni (germinalna mutacja p53) - mięsaki, rak sutka, białaczki, guzy CSN, raki kory nadnercza

33 APC - polipowatość rodzinna i rak jelita grubego P16 melanoma, rak trzustki NF1 - neurofibromatosis, NF2 E-kadheryna (rak sutka, Ŝołądka) VHL - zespół von Hippel-Lindau (rak nerki) WT-1 - guz Wilmsa

34 REGULACJA APOPTOZY: bcl-2, bcl-xl bax, bad p53 c-myc

35 NAPRAWA DNA: HNPCC (mismatch repair) Xeroderma pigmentosum (nucleotide excision repair) Ataxia-teleangiectasia - gen ATM, 1% nosicieli w populacji, ubytek komórek Purkinjego w móŝdŝku, niedobory immunologiczne, ostra wraŝliwość na promieniowanie jonizujące, nowotwory limfatyczne, rak sutka

36 ANGIOGENEZA Granica odŝywienia 1-2 mm Czynniki proangiogenne (komórki nowotworowe, leukocyty, podścielisko); HIF1α - VEGF, bfgf Czynniki antyangiogenne angiostatyna, endostatyna, vasculostatyna P53 stymuluje antyangiogenną trombospondynę- 1 i hamuje VEGF Mutacja RAS nasila produkcję VEGF MoAb anty-vegf (bevacizumab), inhibitory szlaku aktywacji Notch

37 MECHANIZMY INWAZJI I PRZERZUTOWANIA Inwazja ECM oddzielenie komórki (rozluźnienie połączeń) przyłączenie komórki do elementów ECM degradacja ECM migracja

38 ROZSIEW KRWIOPOCHODNY Agregaty z płytkami, czynniki krzepnięcia, zatory Przyleganie do śródbłonka (CD44), przekraczanie błony podstawnej Organotropizm: naturalny drenaŝ ligandy, chemoatraktanty Warunki miejscowe

39 KARCINOGENEZA CHEMICZNA Inicjacja - mutacja (trwałe uszkodzenie DNA) Promocja - proliferacja (efekt odwracalny, nie wpływa bezpośrednio na DNA, podatność na nowe mutacje)

40 INICJACJA Inicjatory bezpośrednie (silnie elektrofilne, reakcje z DNA, RNA i białkami, efekt letalny lub mutacja) - alkilujące (leki przeciwnowotworowe) - acylujace

41 Inicjatory pośrednie (prokarcinogeny): metabolizm - monooksygenazy zaleŝne od cytochromu P-450 (polimorfizm genów) - poli- i heterocykliczne węglowodory aromatyczne (nowotwory róŝnych narządów, palenie tytoniu, smaŝenie i wędzenie mięsa)

42 aminy aromatyczne i barwniki (głównie wątroba - Ŝółcień maślana, pęcherz β-naftyloamina) naturalne produkty (aflatoksyna B, gryzeofulwina) nitrozoaminy (przewód pokarmowy) chlorek winylu, azbest, chrom, nikiel, arsen

43 Promotory: egzogenne (leki, fenol, alkohol, infekcja wirusowa uszkodzenie - proliferacja) endogenne (hormony - wątroba, sole Ŝółciowejelito grube)

44 PROMIENIOWANIE UV Raki skóry, czerniak (róŝnice geograficzne) UVB tworzenie dimerów pirymidynowych w DNA NER, xeroderma pigmentosum

45 PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE KaŜdy typ promieniowania (nawet dawki terapeutyczne) - białaczki (poza CLL) - raki tarczycy (u młodych ludzi) - raki sutka, płuc, ślinianek Tkanki względnie oporne - skóra, kości, przewód pokarmowy

46 CZYNNIKI MIKROBIOLOGICZNE Wirusy DNA - HPV - rak szyjki macicy, jamy ustnej i krtani - EBV - chłoniak Burkitta typ afrykański, chłoniaki B-komórkowe przy immunosupresji (infekcja HIV i przeszczepy), ziarnica złośliwa (niektóre typy), rak nosogardzieli - wirus hepatitis B - rak wątroby

47 Wirusy RNA HCV HTLV-1 Helicobacter pylori rak Ŝołądka chłoniak Ŝołądka

48 WPŁYW NOWOTWORU NA ORGANIZM Efekt miejscowy (ucisk, owrzodzenia, krwawienie) Efekt hormonalny (brak lub nadmiar) Kacheksja nowotworowa (anorexia, TNFα, IL-1, IFN-γ) Zespoły paranowotworowe (10%)

49 A. Endokrynopatie: hiperkalcemia - rak sutka, nerki, płuca, jajnika zespół Cushinga - rak płuca, trzustki hipoglikemia - rak wątroby, fibrosarcoma zespół rakowiaka - rak trzustki policytemia rak nerki, wątroby

50 B. Zespoły nerwowo-mięśniowe: miastenia rak płuca C. Zaburzenia dermatologiczne: dermatomyositis rak sutka, płuca acanthosis nigricans rak płuca, Ŝołądka D. Zaburzenia naczyniowe: thrombophlebitis migrans rak trzustki

51 KLASYFIKACJE Grading - stopień zróŝnicowania (klasyfikacja Brodersa) Staging - TNM Klasyfikacja Clarka, Callendera, Laurena, Goseki, Astlera-Collera, Blooma-Richardsona

52 DIAGNOSTYKA Cytologia (złuszczeniowa, FNA) Histologia (grading, staging, marginesy, uwagi kliniczne i rokownicze) Immunocytochemia (markery) Techniki molekularne Cytometria przepływowa

53 MARKERY Hormony (HCG, kalcytonina, ektopowe hormony, VMA) Antygeny onkofetalne (α-fetoproteina, CEA) Izoenzymy (PAP, NSE) Immunoglobiny, PSA Glikoproteiny (rak jajnika - CA-125; rak trzustki i jelita grubego - CA-19-9; rak sutka - CA-15-3)

54 NOWOTWOROWE KOMÓRKI MACIERZYSTE Reya i wsp nowotwór jako efekt mutacji w populacji komórek macierzystych (CSC) Białaczki, nowotwory mózgu, raki sutka, prostaty, jajnika, głowy i szyi, czerniak Nisze CSC (tzw. mikrośrodowisko) ochrona przed róŝnicowaniem i apoptozą Markery: CD133 (prominina 1) CD44 (adhezja, migracja, przerzutowanie) CD24 (ligand dla P-selektyn; przerzutowanie)

55 Epithelial-mesenchymal transition (EMT) proces embriogenezy, nabłonek jajnika po owulacji włóknienie (np. płuc), nowotwory Fenotyp nabłonkowy komórki wieloboczne, spolaryzowane, nieruchome, nieinwazyjne, ekspresja E-kadheryny, desmoplakiny, cytokeratyn Fenotyp mezenchymalny komórki wydłuŝone, niespolaryzowane, migrujące, inwazyjne, ekspresja wimentyny, N-kadheryny, snail EMT w nowotworach przerzuty, oporność na chemioterapię Nabycie mezenchymalnego fenotypu koreluje ze zwiększoną inwazyjnością, nawrotami, przerzutami i złym rokowaniem

56 Nowotwór jako narząd : komórki nowotworowe + CSC + fibroblasty (tumor associated) + komórki układu immunologicznego + naczynia krwionośne + naczynia limfatyczne Czy CSC istnieją w zmianach przedrakowych?