Czy naprawdę liczy się tylko cholesterol LDL? Nie wpadnij w pułapkę

Czy naprawdę liczy się tylko cholesterol LDL? Nie wpadnij w pułapkę Marcin Barylski Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Przypadek Mężczyzna lat 44, rolnik... NT 2. stopnia (SBP: 165 mmhg), nieleczona hiperlipidemia mieszana, otyłość Paczka papierosów dziennie ½ litra piwa dziennie Lubi słodycze Nie uprawia sportu Badania laboratoryjne: LDL-C 130 mg/dl TC 242 mg/dl HDL-C 36 mg/dl TG 378 mg/dl

Pytanie 1 Biorąc pod uwagę powyższe dane pacjent obciążony jest: A B Małym ryzykiem sercowo-naczyniowym Umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym C D Dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym Bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym

Mężczyzna Palący 44 lata SBP 165 mmhg TC 242 mg/dl

4 kategorie ryzyka s-n i cele terapeutyczne dla LDL-C Małe Umiarkowane Duże Bardzo duże SCORE < 1% SCORE 1% i < 5% pojed. czynnika ryzyka, a w szczególności TC > 310 mg/dl (FH) lub BP 180/110 mmhg cukrzyca GFR 30-59 ml SCORE 5% i < 10% Udokumentowana ChSN Cukrzyca z powikłaniami narządowymi (np. białkomocz) lub z istotnymi czynnikami ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) GFR < 30 ml SCORE 10% Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

Uwaga! Całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe może być wyższe niż wynik wskazany w tablicy SCORE w następujących przypadkach: jeżeli wiek danej osoby zbliża się do wieku z następnej kategorii; u osób z niższych warstw społecznych; u osób prowadzących siedzący tryb życia i z otyłością centralną; u chorych na cukrzycę; u osób z małym stężeniem HDL-C lub apolipoproteiny A1 (ApoA1), zwiększonym stężeniem TG, fibrinogenu, homocysteiny, apolipoproteiny B (ApoB) i lipoproteiny(a) [Lp(a)], hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub wzrostem hs-crp; u osób bez objawów, z przedklinicznymi dowodami miażdżycy, na przykład z obecnością blaszki miażdżycowej lub zwiększeniem grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (CIMT), stwierdzonymi w badaniu ultrasonograficznym tętnic szyjnych; u osób z przewlekłą chorobą nerek; u osób z obturacyjnym bezdechem sennym; u osób z migotaniem przedsionków; u osób z przerostem mięśnia lewej komory; u osób obciążonych przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie rodzinnym; u osób z poważnymi chorobami psychicznymi; u osób leczonych z powodu zakażenia wirusem HIV; u osób z chorobami autoimmunologicznymi i innymi chorobami zapalnymi

4 kategorie ryzyka s-n i cele terapeutyczne dla LDL-C Małe Umiarkowane Duże Bardzo duże SCORE < 1% SCORE 1% i < 5% pojed. czynnika ryzyka, a w szczególności TC > 310 mg/dl (FH) lub BP 180/110 mmhg cukrzyca GFR 30-59 ml SCORE 5% i < 10% Udokumentowana ChSN Cukrzyca z powikłaniami narządowymi (np. białkomocz) lub z istotnymi czynnikami ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) GFR < 30 ml SCORE 10% Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

130 mg/dl Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

Pytanie 2 Według aktualnych wytycznych ESC/EAS 2016 pierwszorzędowym celem terapeutycznym jest osiągnięcie docelowego stężenia: A B C LDL-C TC HDL-C D TG E ApoB

Cel pierwszorzędowy LDL-C Cel drugorzędowy nie-hdl-c Nie leczymy niskiego HDL-C Spadek LDL-C o 1 mmol/l (38,5 mg/dl) = 22% śmiertelności S/N Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

Pytanie 3 Biorąc pod uwagę dotychczasowe dane docelowe stężenie LDL-C u opisywanego pacjenta powinno wynosić: A B < 115 mg/dl < 100 mg/dl LDL-C 130 mg/dl TC 242 mg/dl HDL-C 36 mg/dl TG 378 mg/dl C < 70 mg/dl D < 65 mg/dl E < 55 mg/dl

4 kategorie ryzyka s-n i cele terapeutyczne dla LDL-C Małe Umiarkowane Duże Bardzo duże SCORE < 1% SCORE 1% i < 5% pojed. czynnika ryzyka, a w szczególności TC > 310 mg/dl (FH) lub BP 180/110 mmhg cukrzyca GFR 30-59 ml SCORE 5% i < 10% Udokumentowana ChSN Cukrzyca z powikłaniami narządowymi (np. białkomocz) lub z istotnymi czynnikami ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) GFR < 30 ml SCORE 10% LDL < 115 mg/dl Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058 LDL < 115 mg/dl LDL < 100 mg/dl lub 50% redukcja, jeśli wyjściowy LDL 100-200 mg/dl i pacjent nie jest leczony statyną LDL < 70 mg/dl lub 50% redukcja, jeśli wyjściowy LDL 70-135 mg/dl i pacjent nie jest leczony statyną

Duże 100-200 mg/dl (nie jest leczony) co najmniej 50% redukcja 130 mg/dl < 65 mg/dl

Jak osiągać cele terapeutyczne? Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

Rosuvastatin versus Comparators: LDL-C Efficacy at Low Dose The STELLAR Study Change in LDL-C from baseline (%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 mg * 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Rosuvastatin Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatin Pravastatin 10 mg 20 mg 40 mg *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160 Rosuvastatin Slide Kit May 2004 [17]

Pytanie 4 Biorąc pod uwagę wysokie stężenie TG (378 mg/dl) jakie interwencje dotyczące stylu życia należy przede wszystkim zalecić pacjentowi? 1. Redukcję nadmiernej masy ciała 2. Zmniejszenie spożycia alkoholu 3. Zmniejszenie spożycia mono- i disacharydów 4. Suplementy kwasów omega-3 5. Zastąpienie nasyconych tłuszczów tłuszczami jedno- i wielonienasyconymi A B C D E 1,2 1,4 2,3 3,4 1,5

Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

Pytanie 5 W zakresie terapii hipolipemizującej przedstawionemu mężczyźnie należy zalecić: A B Statynę Fibrat LDL-C TC HDL-C TG 130 mg/dl 242 mg/dl 36 mg/dl 378 mg/dl C Statynę + Fibrat D Kwasy tłuszczowe omega-3 E Fibrat + Kwasy tłuszczowe omega-3

Jak osiągnąć docelowe TG? Wysokie ryzyko i TG > 200 mg/dl IIa B Statyna lek I rzutu IIb B Jeśli cel nieosiągnięty statyna + fenofibrat IIb C

Rosuwastatyna 20 mg 1x1 (wieczorem)

Pytanie 6 Po jakim czasie od rozpoczęcia terapii hipolipemizującej należy wykonać kontrolny lipidogram? A B C D E po tygodniu po 2 tygodniach po 4-12 tygodniach po 16-20 tygodniach po 6 miesiącach

Badania lipidów - jak często? 8 (± 4) tygodnie po rozpoczęciu farmakoterapii 8 (± 4) tygodnie po dokonaniu korekty leczenia do czasu osiągnięcia wartości docelowych Eur Heart J 2016 Aug 27 (ahead of print)

Badania lipidów - jak często? Po osiągnięciu wartości docelowych - co rok (chyba że pojawią się problemy z przestrzeganiem zaleceń lub inny określony powód do częstszych ocen) Eur Heart J 2016 Aug 27 (ahead of print)

Po 3 miesiącach wykonano kontrolny lipidogram Badania laboratoryjne: LDL-C 62 mg/dl TC HDL-C TG 169 mg/dl 38 mg/dl 342 mg/dl

LDL-C Pytanie 7 TC HDL-C TG Jak należy postąpić w chwili obecnej: 62 mg/dl 169 mg/dl 38 mg/dl 342 mg/dl A B C D E Odstawić rosuwastatynę Zmniejszyć dawkę rosuwastatyny Odstawić rosuwastatynę i włączyć fenofibrat Zmniejszyć dawkę rosuwastatyny i dołączyć fenofibrat Pozostawić rosuwastatynę w dotychczasowej dawce i dołączyć fenofibrat

Ryzyko rezydualne - TG 30- dniowe ryzyko zgonu, zawału serca lub OZW 25% 20% 15% 10% 5% 0% PROVE IT-TIMI 22 20,3% 13,5% pacjenci z LDL-C < 70 mg/dl w trakcie terapii statyną RR 1,56 (1,28-1,89); p=0,001) TG 200 mg/dl (n = 603) TG < 200 mg/dl (n = 2796) J Am Coll Cardiol 2008; 51: 724-730.

Hazard względny Hazard względny wystąpienia choroby wieńcowej i udaru niedokrwiennego mózgu w przypadku kwantyli typowych stężeń TRIGLICERYDÓW Badanie Emerging Risk Factors Collaboration 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,8 Trójglicerydy 70 100 150 200 250 (0,8) (1,1) (1,7) (2,3) (2,8) Korekta z uwzględnieniem wyłącznie wieku i płci Dodatkowa korekta z uwzględnieniem kilku czynników ryzyka (w tym LDL-C i nie-hdl-c!) Stężenie TG po posiłku Zawał mięśnia sercowego mg/dl (mmol/l) Mężczyźni < 89 (< 1) 89 176 (1 1,99) 177 265 (2 1,99) 266 353 (3 3,99) 354 442 (4 4,99) > 443 (> 5) Kobiety < 89 (< 1) 89 176 (1 1,99) 177 265 (2 1,99) 266 353 (3 3,99) 354 442 (4 4,99) > 443 (> 5) 6400 mężczyzn 1100 zdarzeń 7600 mężczyzn 690 zdarzeń mg/dl (mmol/l) 0,5 1 2 4 8 16 32 JAMA 2009;302:1993 2000 JAMA 2007;298:299 308

Stężenie triglicerydów, a ryzyko sercowo-naczyniowe Obserwacja długoterminowa dal- OUTCOMES Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w kwintylu >175 mg/dl względem kwintyla 80 mg/dl było o 61% większe (HR:1,61; 95% CI: 1,34-1,94) Schwartz G. G. et al. JACC, vol.65, no. 21. 2015

Stężenie triglicerydów, a ryzyko sercowo-naczyniowe Obserwacja krótkoterminowa MIRACL Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w tercylu >195 mg/dl względem tercylu 135mg/dl było o 50% większe (HR: 1,50; 95% CI: 1,05-2,15) Wartość p dla trendu=0,03 Schwartz G. G. et al. JACC, vol.65, no. 21. 2015

Małe, gęste cząstki LDL to samo stężenie LDL-C, lecz odmienne ryzyko ChSN Duże cząstki LDL Małe, gęste cząstki LDL LDL 130 mg/dl ApoB Więcej apob Estry cholesterolu Mniej cząstek Więcej cząstek Korelacja z: Korelacja z: LDL-C Triglicerydy HDL-C Cząstki nie-hdl-c 130 mg/dl 90 mg/dl 50 mg/dl 148 mg/dl LDL-C Triglicerydy HDL-C Cząstki nie-hdl-c 130 mg/dl 250 mg/dl 30 mg/dl 180 mg/dl Otvos JD i wsp. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i Chapman MJ i wsp. Eur Heart J 2011;332:1345 1361.

Podwyższone TG, obniżone HDL, hipercholesterolemia uwaga na ocenę LDL! Prawidłowe LDL Małe gęste LDL Małe, gęste LDL z apob apob LDL-C Stężenie LDL-C Niższe Stężenie LDL-C jest takie samo, ale: liczba cząstek LDL stężenie apob Wyższe Ryzyko sercowo-naczyniowe Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.

Badania genetyczne prowadzone na pacjentach jednoznacznie wskazują na to, że lipoproteiny zawierające apob są głównym czynnikiem odpowiadającym za rozwój miażdżycy

Dyslipidemia aterogenna ± LDL-C Małe, gęste cząstki LDL Nie-HDL-C apob Lipoproteiny bogate w TG (TRL) (na czczo i PP) Duże cząstki VLDL HDL-C Małe, gęste cząstki HDL PP = po posiłku Austin i wsp. Circulation 1990

Cel pierwszorzędowy LDL-C Cel drugorzędowy nie-hdl-c Nie leczymy niskiego HDL-C Spadek LDL-C o 1 mmol/l (38,5 mg/dl) = 22% śmiertelności S/N Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

Cholesterol frakcji nie-hdl HDL LDL IDL VLDL Lipoproteiny antyaterogenne Lipoproteiny aterogenne Nie-HDL-C = Cholesterol całkowity HDL-C Całkowita liczba aterogennych cząsteczek w osoczu (lepiej odzwierciedla ryzyko s-n niż stężenie LDL-C, dobrze koreluje ze stężeniem Apo-B)

nie-hdl-c jak wyliczyć cel? docelowy LDL-C + 30 mg/dl Duże < 100 < mg 130 + mg/dl 30 mg/dl Bardzo duże < 70 < mg 100 + 30 mg/dl mg/dl

Związek LDL-C, cholesterolu frakcji nie-hdl oraz apob z ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych statynami. Metaanaliza 62 154 pacjentów włączonych do 8 badań, których wyniki opublikowano w latach 1994 2008 Ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych według kategorii stężeń LDL i cholesterolu frakcji nie-hdl + 32% Znaczniki danych wskazują hazard względny (HR) i 95% CI dla ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wyniki przedstawiono dla 4 kategorii pacjentów leczonych statynami, określanych na podstawie osiągnięcia lub nieosiągnięcia docelowego stężenia LDL-C wynoszącego 100 mg/dl (2,6 mmol/l) i docelowego stężenia nie-hdl-c na poziomie 130 mg/dl (3,4 mmol/l). HR skorygowano z uwzględnieniem płci, wieku, palenia tytoniu, występowania cukrzycy, skurczowego ciśnienia krwi oraz badania. Boekholdt i wsp. JAMA 2012;307(12):1302 1309

LDL-C TC HDL-C TG 68 mg/dl 174 mg/dl 38 mg/dl 342 mg/dl Stężenie cholesterolu nie-hdl u opisywanego pacjenta wynosi: Nie-HDL-C = Cholesterol całkowity HDL-C nie-hdl-c = 174-38 = 136 mg/dl

Zmiana względem punktu początkowego (%) SMV SMV/FNF Fenofibrat Wpływ leczenia skojarzonego na stężenia lipidów: badanie SAFARI A AB B Duże, mniej aterogenne małe, gęste p < 0,001 dla różnicy w fenotypie cząstek LDL pomiędzy stosowaniem SMV i SMV/FNF łącznego stężenia LDL-C Grundy SM i wsp. Am J Cardiol 2005; 95: 462

ACCORD Lipid Główny punkt końcowy (zgon serc.-naczyn./zawał serca/udar mózgu Podgrupy Simwastatyna + Fenofibrat % zdarzeń (liczba) Simwastatyna Wszyscy 10.52 (2,765) 11.26 (2,753) LDL-C 84 mg/dl 85-111 mg/dl 112 mg/dl HDL-C 34 mg/dl 35-40 mg/dl 41 mg/dl TG 128 mg/dl 129-203 mg/dl 204 mg/dl TG - HDL-C skojarzenie czynników TG 204 mg/dl i HDL-C 34 mg/dl Reszta osób Hemoglobina glikowana 8.0% 8.1% 9.38 (938) 9.85 (934) 12.43 (877) 12.24 (964) 10.12 (860) 9.08 (925) 9.88 (891) 10.50 (924) 11.13 (934) 12.37 (485) 10.11 (2264) 8.69 (1,324) 12.20 (1,435) HR (95% CI) P dla interakcji 12.23 (891) 11.17 (922) 10.57 (927) 0.12 15.56 (906) 9.47 (866) 8.99 (968) 0.24 11.29 (939) 9.86 (913) 12.84 (888) 0.64 17.32 (456) 10.11 (2284) 0.06 10.56 (1,335) 11.94 (1,415) 0 1 2 0.20 Simvastatin + Fenofibrate better Simvastatin better ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

31% redukcja ACCORD Lipid zgonów serc.-nacz./ zawałów serca/ udarów mózgu u pacjentów z podwyższonymi TG i obniżonymi HDL-C Fenofibrat zmniejszał istotnie ryzyko głównego punktu końcowego w podgrupie osób z niskim HDL-C i wysokimi TG (TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl) 18 31% RRR Simvastatin (n=456) Proportion with Event 16 14 12 10 8 6 4 2 0 17.32% 12.37% TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) NNT = 20 pacjentów przez 5 lat (NNT = 20) Simvastatin + Fenofibrate (n=485) HR 0.69, ARR 4.95% RRR: relative risk reduction względna redukcja ryzyka ARR: absolute risk reduction bezwzględna redukcja ryzyka ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Zalecenia PTD 2017 Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2017. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet Klin 2017; 3(supl. A): 1-81.

Redukcja ryzyka zdarzeń makronaczyniowych w dyslipidemii aterogennej- fibraty 35% 45 Sacks FM, et al. N Engl J Med 2010 Aug 12;363(7):692-4

Badanie lipidogramu dla oceny ryzyka choroby S-N ESC 2011 Rekomendacje Klasa Poziom dowodu Badanie chol. całk. zalecane dla oceny ryzyka S-N wg. tabeli SCORE I C LDL-C podstawowy parametr do oceny w badaniu przesiewowym i dla oceny ryzyka S-N TG dostarczają dodatkowych informacji na temat ryzyka S-N i służą do jego oceny HDL-C stanowi silny czynnik ryzyka i jest pomocny w jego ocenie I C I I C C Nie-HDL-C należy rozważać jako alternatywny wskaźnik ryzyka zwłaszcza w mieszanej dyslipidemii, cukrzycy, ZM, przewlekłej chorobie nerek Lp(a) powinna być badana w wybranych przypadkach u osób bardzo wysokiego ryzyka S-N i u osobników z rodzinnym wywiadem przedwczesnej miażdżycy w rodzinie Apo B powinno się rozważać jako wskaźnik alternatywny zwłaszcza w mieszanej dyslipidemii, cukrzycy, ZM, przewlekłej chorobie nerek Wskaźnik apo B/apo A I łączy informację nt. ryzyka związanego z apo B i apo A I i może służyć w przesiewowej ocenie ryzyka Wskaźnik nie-hdl-c/hdl-c może być zalecany alternatywnie w przesiewowej ocenie ryzyka IIa IIa IIa IIb IIb C C C C C

Badanie lipidogramu dla oceny ryzyka choroby S-N ESC 2016 Rekomendacje Klasa Poziom dowodu Badanie chol. całk. zalecane dla oceny ryzyka S-N wg. tabeli SCORE I C LDL-C podstawowy parametr do oceny w badaniu przesiewowym i dla oceny ryzyka S-N TG dostarczają dodatkowych informacji na temat ryzyka S-N i służą do jego oceny HDL-C stanowi silny czynnik ryzyka i powinien być rozpatrywany zwłaszcza u osób z wysokim stężeniem TG Nie-HDL-C należy rozważać jako alternatywny wskaźnik ryzyka zwłaszcza u osób z podwyższonym stężeniem TG Lp(a) powinna być badana w wybranych przypadkach u osób bardzo wysokiego ryzyka S-N i u osobników z rodzinnym wywiadem przedwczesnej miażdżycy w rodzinie Apo B powinno się rozważać jako wskaźnik alternatywny zwłaszcza w mieszanej dyslipidemii, cukrzycy, ZM, przewlekłej chorobie nerek Wskaźnik apo B/apo A I łączy informację nt. ryzyka związanego z apo B i apo A I i może służyć w przesiewowej ocenie ryzyka Wskaźnik nie-hdl-c/hdl-c może być zalecany alternatywnie w przesiewowej ocenie ryzyka I I I I IIa IIa IIb IIb C C C C C C C C

Cele terapii dyslipidemii Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058

Konsensus polskich ekspertów dotyczący aterogennej dyslipidemii

Jak nie wpaść w pułapkę? Teoria 7 kroków

1. Popatrz na lipidogram 2. Określ docelowy LDL-C (< 115, < 100, < 70, lub co najmniej 50%) 3. Podaj silną statynę (atorwastatyna/rosuwastatyna) 4. Podaj ją w odpowiedniej dawce 5. Popatrz na cholesterol nie-hdl 6. Określi docelowy nie-hdl (< 145, < 130, < 100) 7. Jeśli jest podwyższony skoryguj go dodając do statyny fenofibrat

nie-hdl = 110 mg/dl ROSUWASTATYNA 10 mg FENOFIBRAT 215 mg

nie-hdl = 170 mg/dl ROSUWASTATYNA 10 mg Luty 2014 FENOFIBRAT 215 mg 3 m-cy 121 > 347

Pytanie 8 Pierwsze na świecie badanie kliniczne miało miejsce w roku: A 1747 B 1856 C 1902 D 1928 58

James Lind - szkocki lekarz, chirurg Królewskiej Marynarki Brytyjskiej 1716-1794 1747 rok - 12 marynarzy cierpiących na szkorbut

Kwarta cydru 25 kropli eliksiru z witriolu (kwas siarkowy) 6 łyżek octu Pinta wody morskiej Pasta z przypraw i herbaty jęczmiennej Dwie pomarańcze i jedną cytrynę

Cytrusy walnie przyczyniły się do budowy brytyjskiego imperium kolonialnego w XIX wieku Wykład ten przyczyni się do częstszej korekty cholesterolu nie-hdl, wpływając istotnie na dalszą redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ