Problemy hematologiczne w praktyce reumatologicznej

Problemy hematologiczne w praktyce reumatologicznej Przypadek Nr 3 Klinika Reumatologii Kliniczny Szpital Wojewódzki Nr 2 w Rzeszowie Kontrowersje i Postępy w Reumatologii - Kraków 24-26.05.2018

CHORA AKTUALNIE LAT 36 I. HOSPITALIZACJA - 04.2013 WYWIAD: W 24 roku życia rozpoznana niedokrwistość atoimunohemolityczna oraz małopłytkowość immunologiczna (Zespół Evansa), leczona GKS + AZA nieskutecznie, w 27 roku życia splenektomia (2009), po której uzyskano 3-letnią remisję W 2012 r. nawrót małopłytkowości, ponownie wdrożono GKS (Poradnia Hematologiczna), stabilny poziom PLT na podtrzymującej dawce prednizonu (Encorton 5mg/d) OBRAZ KLINICZNY Hospitalizowana w Oddziale Reumatologii w kwietniu 2013 roku z powodu bólu, obrzęku i ograniczenia ruchomości drobnych stawów rąk, rumienia na twarzy, nadwrażliwości na światło słoneczne, siności siatkowatej skóry kończyn dolnych (livedo reticularis) WYNIKI BADAŃ: OB 12mm/h, CRP 3,1mg/l, WBC 5,95 tys/mm3,hg 14,7g/dl, PLT 172tys/mm3; egfr 136 ml/min, mocz b. ogólne (N) C3 0,89g/l (N: 0,9-1,8), C4 (N), białkomocz dobowy 253mg/24h Liczba Addisa: leukocyty 12 mln/24h (<5), erytrocyty 4 mln (<2), wałeczki nieobecne Immunoglobuliny: IgA 2,1 g/l; IgG 10,7 g/l; IgM 1,01 (N) ANA (Hep-2) miano 1:320 (typ jądrowy, ziarnisy), 1:80 (homogenny) ANA Profil 3: obecne PMScl 100, nukleosomy - wynik graniczny, anty-ds. DNA nieobecne

I. HOSPITALIZACJA - 04.2013 WYNIKI BADAŃ cd. APLA: obecne antykardiolipinowe (IgG,IgM) i anty β2-glikoproteinie-i w wysokim mianie, nieobecne anty- ds. DNA, RF (-), a-ccp (-) Rtg klatki piersiowej wynik prawidłowy RTG rąk i stóp pojedyncze drobne torbielki w kościach nadgarstka lewego i kościach niektórych paliczków USG jamy brzusznej wynik prawidłowy DIAGNOZA: Rozpoznano TRU /ACR 1997/: zapalenie stawów, zmiany skórne, nadwrażliwość na słońce, małopłytkowość/niedokrwistość hemolityczna w wywiadzie, obecność ANA, APLA Nie spełnia rozpoznania ZAF (brak zakrzepicy i utraty ciąży w wywiadzie) LECZENIE: Encorton 10 5 mg/d + Plaquenil 200mg/d + Acard 75mg/d W dalszej obserwacji - w czerwcu 2016 r. istotne obniżenie C3 0,64g/l (0,9-1,8), C4 0,06g/l (0,1-0,4), potwierdzono obecność p-ciał acl i anty β2 glikoproteinie I, wzrost miana ANA 1:640, obecne anty-ds. DNA 340IU/ml (Cut off 100)!!! Klinicznie brak nowych wykładników choroby, osad moczu i białkomocz dobowy w normie - w leczeniu: Encorton 15 12,5mg/d, Plaquenil 400mg/d, Acard 75mg/d

II. Hospitalizacja 10.08 22.09.2017 Lipiec 2017 gorączka do 38,5 st. C przez 14 dni, bez cech infekcji, nocne poty, utrata masy ciała (2kg), osłabienie, w badaniu fizykalnym: limfadenopatia (szyjna, pola nadobojczykowe, doły pachowe), livedo reticularis WYNIKI BADAŃ: OB. 112mm Hg, CRP 206,7 mg/l (<5,0) posiewy krwi (ujemne), posiewy moczu ujemne C3 1,89 g/l (0,9-1,8), C4 0,14 (0,1-0,4) N, egfr 131ml/min/1,73 Morfologia: WBC 14,5 tys/mm3 (Neu 75 %, Lim 13 %, Mon 10%) Hb 10,3 g/dl 9,4g/dl, RBC 3,69 mln/mm3, PLT 780tys/mm3 Alat 123 167 60 U/l; Aspat 140 167 59 U/l Markery WZW t. B ujemne; p-ciała anty HCV ujemne, EBV (-), CMV (-) Białko całkowite 8,1 g/dl (Elektroforeza: Alb-29,7%, Alpha1-6,9%, Alpha2-21,5%, Beta- 10,7%, Gamma-31,2%); IgA 3,10 (0,7-4,0), IgG 21,4 (7,0-16,0), IgM 2,32g/l (0,4-2,30) Immunofiksacja: stwierdzono obecność białka monoklonalnego IgG kappa oraz IgG typu Lambda W surowicy obecne wolne łańcuchy lekkie Kappa 68,20 mg/l (N: 3,3-19,4),Lambda 82,2 mg/l (N: 5,7-26,3); Kappa/lambda 0,82 (N: 0,26-1,65) W moczu obecne lekkie łańcuchy Kappa 20,40 mg/l (<7,3) Lambda 6,83 mg/l (<4,0);

[2017-08-18 - Mielogram]: Ukł. czer.krwin = 12,0 % [10-30]; Proerytoblast = <brak wyniku>; Eryt. Zasad. = 1,0 % [0,5-5]; Eryt. wielob = 4,0L % [5-15]; Eryt. kwaso = 7,0 % [5-15]; Ukł. biał. krwin = 69,0 % [60-75]; Mieloblasty = 0,5 % [0,5-3]; Promielocyty = 3,5 % [0,5-5]; Miel. obojetn. = 13,0 % [5-18]; Miel. kwaso = <brak wyniku>; Miel. zasa = <brak wyniku>; Metam. oboj = 10,0 % [8-25]; Metam. kwas. = <brak wyniku>; Metam. zasad = <brak wyniku>; Gran. paleczk = 18,0 % [10-30]; Gran. paleczk.k = <brak wyniku>; Gran. paleczk.z = <brak wyniku>; Gran. oboj = 23,0 % [10-30]; Gran. podz.kw = 1,0 % [0,4-3]; Gran. podziel.z = <brak wyniku>; Limfoblasty = <brak wyniku>; Prolimfocyty = <brak wyniku>; Limfocyty = 14,0 % [3-15]; Komórki limfoida = <brak wyniku>; Plazmoblasty = <brak wyniku>; Plazmocyty = 4,0H % [0,2-2]; Monoc = 1,0 % [0-2,5]; Kom. monocytoid = <brak wyniku>; Kom. siatecz = <brak wyniku>; Kom. przez = <brak wyniku>; Kom. niezróżnic = <brak wyniku>; Nagie jądra = <brak wyniku>; Różne = <brak wyniku>; OPIS = Preparaty o bogatej cytozie, nierównomierne, grubsze na końcach. Obecne komórki wszystkich układów mielopoetycznych.; Układ erytroblastyczny stanowi około 12% komórkowości szpiku. Erytropoeza przebiega torem normoblastycznym. Obecna rulonizacja erytrocytów.; Układ granulocytarny (~69%) z zachowanym dojrzewaniem.; Układ chłonny reprezentowany głównie przez limfocyty (~14%).; Zwiększony do około 3-4% odsetek komórek plazmatycznych. Napotkano na skupiska plazmocytów oraz formy kilku-jądrzaste.; Ponadto w preparatach obecne nieliczne monocyty.; Megakariocyty liczne, niektóre płytkujące. Liczne płytki krwi obecne w większych skupiskach. [2017-08-10 - Patomorfologia]: NR 1992645 Biopsja reprezentatywnej długości, obejmuje 15 mm szpiku. Komórkowość ok. 85-90 % (wyższa w stosunku do wieku). Topografia częściowo rozchwiana. M:E ok. 6:1. Erytropoeza z cechami odnowy megaloidnej. Megakariocyty licznejsze, o zróżnicowanej wielkości, w tym liczniejsze duże, w części o obłoczkowatych lub hipersegmentowanych jądrach. Granulopoeza z zaznaczonym przesunięciem obrazu w lewo. Plazmocyty (CD138+), pojedyncze z aberrantną ekspresją CD56+, nie wykazujące cech monotypii (kappa:lambda ok. 1,5 : 1), rozproszone, okołonaczyniowe i tworzące pojedyncze śródmiąższowe grupy stanowią ok. 5-6% komórek szpiku.pojedyncze rozproszone małe limfocyty B (CD20+). Nieco liczniejsze rozproszone małe limfocyty T (CD3+) stanowią do 5 %. Nier stwierdza się obecności komórek CD30+.Wzrost depozytów żelaza. Nieznaczne pomnożenie włókien retikulinowych zrębu (I). Beleczki kostne bez istotnych zmian.(w bioptacie nie stwierdza się dostrzegalnej hemofagocytozy - wskazana korelacja z obrazem cytologicznym). Wn. Obraz histologiczny szpiku nie jest charakterystyczny, nie tłumaczy gorączek (wtórne do choroby zasadniczej - SLE?). Nie stwierdza się populacji monoklonalnych plazmocytów lub nacieku chłoniaka B-komórkowego o intensywności uchwytnej w badaniu histologicznym. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć anemię w przebiegu chorób przewlekłych (ewentualnie z towarzyszącym niedoborem B12/kw. foliowego).

II. Hospitalizacja 10.08 22.09.2017 WYNIKI BADAŃ: ANA: 1: 10240 (typ jądrowy, ziarnisty), homogenne 1:640, p-błonie jądrowej 10240 Immunoblot profil wątrobowy ( ), obecne APLA (acl, a-β2 glik I), obecne a-ds. DNA (>300 IU/ml) Gastroskopia naloty grzybicze w przelyku, kał na krew utajoną (-); Echokardiografia: w normie USG węzłów chłonnych: W okolicy nadobojczykowej lewej 3 okrągłe węzły średnicy do 10mm o zachowanej, dyskretnie zatartej wnęce, bez patologicznego unaczynienia. KT jamy brzusznej: W seg VIII wątroby naczyniak 11mm. Wzdłuż aorty i tętnic biodrowych dość liczne węzły chłonne do 9mm. Stan po splenektomii. Ślad płynu w zatoce Douglasa. KT klatki piersiowej: W obu dołach pachowych widoczne węzły chłonne w prawym 22 x 13mm, w lewej 17 x 10mm. Niewielka ilość płynu w obu jamach opłucnowych. Cholangio-MR wątroby: Potwierdzono obraz naczyniaka wątroby. Poza tym bez patologii. Konsultacja hematologiczna: Gammapatia monoklonalna prawdopodobnie w przebiegu TRU. LECZENIE: empiryczna antybiotykoterapia (cefuroksym, lewofloxacyna) - bez efektu, następnie pulsy Solu-Medrolu (2,0g), w kontynuacji Encorton 0,5mg/kg + azatiopryna 1mg/kg + Proursan+ Acard Ustąpienie objawów ogólnych, redukcja OB, CRP, częściowa normalizację parametrów wątrobowych

Hospitalizacje 10.2017 02.2018 Hospitalizacja 14.10-17.11.2017 z powodu: nawrót gorączki, zlewne poty, anemizacja, bóle w klatce piersiowej, kaszel. Wykonano Rtg, a następnie KT kl. Piersiowej: Prawostronne zapalenie płuc LECZENIE: antybiotykoterapia, 2j KKcz, następnie pulsy Solu-Medrolu 875 mg, utrzymano Encorton 0,5mg/kg (25mg/d) + azatiopryna (wzrost dawki do 2,0mg/kg) W Grudniu 2017: Klinicznie stan stabilny utrzymywanie się wysokich wykładników zapalenia (OB.-99mmHg, CRP-148mg/l). Pobrano wycinek błony śluzowej w kierunku amyloidozy (wynik negatywny) oraz kontrolne oznaczenie immunofiksacji (surowica, mocz). LECZENIE: Solu-Medrol 500mg, AZA (2,5mg/kg) redukcja GKS do 22,5mg/d W styczniu 2018: Przy każdej dalszej redukcji GKS stany podgorączkowe, utrzymuje się niedokrwistość, nadal wysokie wartości OB 120 mmhg i CRP 205 mg/l, IL-6 78,2 pg/ml; KT jamy brzusznej: obecne powiększone węzły wzdłuż aorty i tętnic biodrowych oraz pojedyncze we wnęce wątroby. Ponadto obecność płynu w jamach opłucnowych, osierdziu i zatoce Douglasa. LECZENIE: kolejne 2 pulsy Solu-Medrolu - 1,0g, AZA 3mg/kg Elektroforeza: Ślad białka monoklonalnego na końcu strefy gamma. Wysoka strefa gammaglobulin poliklonalnych. Wynik badania immunofiksacji surowicy i moczu (Szpital Uniwersytecki w Krakowie) : Obecność białka monoklonalnego IgG kappa. - wolne łańcuchy lekkie Kappa 143,00 mg/l (N: 3,3-19,40) - wolne łańcuchy lekkie Lambda 71 mg/l (N: 5,71-26,3) - stosunek Kappa/Lambda-f 2,0056 (N: 0,26-1,65) - łańcuchy lekkie Kappa w moczu 11,90 mg/l (N: < 7,3) - łańcuchy lekkie Lambda w moczu < 3,690 mg/l (N: < 4,0)

W lutym 2018 pacjentka przyjęta po kolejnej ocenie hematologicznej. Klinicznie: limfadenopatia obustronnie w okolicy pachowej, nadobojczykowej lewej (brak zgody na pobranie węzła), osłabienie, stany podgorączkowe. WYNIKI: Hb: 10,2g/dl, RBC: 3,24mln, WBC: 6,63tys (Neu 70%, Lim 13%, Mon 10,7%), PLT 794tys, OB: 105mmHg, CRP: 110 mg/l, IL-90,5 pg/ml LECZENIE 1,5g Solu-Medrolu, redukcja Encortonu do 20mg/d, odstawiono AZA, podano IVIG (Kiovig 20g), włączono cyklosporynę 1-2 mg/kg/d Hospitalizacja 03.04-11.04.2018 Klinicznie: poprawa, brak gorączki, ustąpienie livedo reticularis. WYNIKI BADAŃ: OB. 99mmHg, CRP 120 83 mg/dl, Białko całkowite: 9,0g/dl, IgG 38,80 (7,0-16,0), IgA, IgM (N) Morfologia: WBC 12,7 tys/mm3, Hb 10,9g/dl, PLT 670 tys/mm3 C3 1,8 g/l (0,9-1,8), C4 0,13 g/l (0,1-0,4) LECZENIE: Pulsy Solu-Medrolu (1,5g), Encorton 17,5mg (redukcja), cyklosporyna 3 mg/kg/d ELEKTROFOREZA: Na końcu strefy gamma widoczny ślad białka monoklonalnego. Wynik badania immunofiksacji surowicy i moczu (Szpital Uniwersytecki w Krakowie) Stwierdzono obecność białka monoklonalnego: IgG kappa. Słaba strefa na końcu obszaru gamma. Wysoka strefa poliklonalna. - wolne łańcuchy lekkie Kappa 203,00 mg/l (N: 3,3-19,40) - wolne łańcuchy lekkie Lambda 139 mg/l (N: 5,71-26,3) - stosunek Kappa/Lambda-f 1,46 (N: 0,26-1,65) - normalizacja - łańcuchy lekkie Kappa w moczu 4,99 mg/l (N: < 7,3) - łańcuchy lekkie Lambda w moczu 1,48 mg/l (N: < 4,0)

Elektroforeza i immunofiksacja - kwiecień 2018

ROZPOZNANIE: TRU + Gammapatia monoklonalna towarzysząca innym chorobom? - nowotworom, - UCHTł (RZS, TRU, ZS, PM, TU) - chorobom układu nerwowego (SM, miastenia, Ch. Gauchera), - przeszczepom narządu lub komórek hematopoetycznych, - zakażeniom bakteryjnym i wirusowym TRU ze zwiększonym stężeniem łańcuchów lekkich w przebiegu aktywnej choroby?

liczba chorych Obecność białka monoklonalnego w UCHTŁ - obserwacje własne U 152 chorych z układową chorobą tkanki łącznej hospitalizowanych w Klinice Reumatologii w latach 2014-2017 z przetrwałym podwyższeniem OB i/lub wysokim stężeniem białka całkowitego lub immunoglobulin wykonano badanie elektroforezy białek surowicy i/ lub immunofiksacji surowica/mocz. Badani chorzy z UCHTŁ 60 56 50 40 30 20 10 20 17 18 10 7 7 5 4 3 2 1 1 1 1 0 RZS TRU ZS PMR TU UZN UCTD Ch. Stilla PM MCTD TU+ZS TU+PM TU+RZS DM EZP

liczba chorych Obecność białka monoklonalnego / łańcuchów lekkich immunglobulin w UCHTŁ - obserwacje własne Obecność dodatkowego prążka we frakcji gamma lub beta w elektroforezie białek wykazano u 16 osób, w tym obecność białka monoklonalnego (BM) u 15 osób, u 2 dodatkowo obecność łańcuchów lekkich Kappa/Lambda w moczu. Białko monoklonalne wykryto u chorych : zespół Sjögrena - 3/16-18,7%, RZS - 7/56-12,5%, toczeń rumieniowaty układowy - 2/20-10%. 60 50 40 30 20 10 0 chorzy bez BM chorzy z BM ZS RZS TRU

liczba osób Obserwacje własne Ostatecznie u 2 chorych (RZS-1, TRU-1) rozpoznano szpiczaka plazmocytowego. Obecność BM stwierdzono ponadto u 1 chorego na twardzinę układową, zapalenie skórno-mięśniowe, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Najczęściej stwierdzano BM w klasie IgG t.kappa. 4,5 Stwierdzone BM 4 3,5 7% 7% 3 2,5 IgG κ IgG λ 13% 46% 2 IgM κ 1,5 1 IgM λ IgA κ 27% 0,5 0 TRU ZS RZS OZT DM TU

Znaczenie wolnych łańcuchów lekkich kappa i lambda (FLC) w chorobach zapalnych FLC są produkowane przez limfocyty B podczas prawidłowej syntezy mmunoglobulin. Uczestniczą w wielu kluczowych procesach odpowiedzi immunologicznej, stymulują degranulację mastocytów, nasilają stres oksydacyjny oraz uszkodzenie komórek śródbłonka nerek i serca. Prawidłowa sekrecja dobowa FLC wynosi ok. 500 mg.

Stężenie FLC wykazuje silny związek z aktywacją komórek B (typowa dla RZS i TRU) oraz może być biomarkerem aktywności TRU (Żychowska I., Majdan M. i wsp. Wiad Lek. 2018; Hrncir Z. i wsp. Ann Rheum Dis. 2013; Aggarwal R. i wsp. Arthritis Care Res. 2011). Hopper JE i wsp. J Clin Immunol. 2000: wysokie stężenia FLC w moczu korelują z aktywnością TRU oraz ryzykiem nawrotu. Komerlink TG i wsp. Ann Rheum Dis. 2010 - wykazali ponadto istotny spadek FLC u chorych na RZS po leczeniu RTX oraz brak zmian po leczeniu anty-tnf. Ważnym markerem złośliwej transformacji jest nieprawidłowy stosunek Kappa/Lambda.

Czynniki ryzyka limfoproliferacji u tej chorej zmęczenie utrata masy ciała limfadenopatia niedokrwistość utrzymujące się wysokie wskaźniki stanu zapalnego rosnące wartości IgG rosnące stężenia FLC w surowicy obecność zwiększonego odsetka plazmocytów w mielogramie

Jakie zastosować leczenie Powtarzalne wlewy GKS + IVIG? Cyklofosfamid? Rituximab??

Dziękuję za uwagę