POLSKIE TOWARZYSTWO ENDOKRYNOLOGII DZIECIĘCEJ

Tom 8 Rok 2009 Suplement nr 2 (9) POLSKIE TOWARZYSTWO ENDOKRYNOLOGII DZIECIĘCEJ

Endokrynol. Vol. 8/2009 Ped., vol. 8/2009, Suplement nr nr 2(9) 2 Komitet Redakcyjny (Editorial Board) Redaktor naczelny: Zastpcy redaktora: Sekretarz redakcji: Prof. dr hab. Leszek Szewczyk Dr hab. Piotr Fichna Dr Teresa Jakliska Dr Witold Kotaj Komitet Naukowy (Scientific Board) Dr Heike Biebermann (Berlin, Niemcy) Prof. Danuta Chlebna-Sokół (Łódź, Polska) Dr hab. Piotr Fichna (Poznań, Polska) Prof. Maguelone G. Forest (Lyon, Francja) Prof. Ragnar Hanas (Uddevalla, Szwecja) Dr hab. Maciej Hilczer (Łódź, Polska) Prof. Ze ev Hochberg (Haifa, Izrael) Dr Paul-Martin Holterhus (Lubeka, Niemcy) Prof. Daniela Jeżowa (Bratysława, Słowacja) Dr hab. Jerzy Konstantynowicz (Białystok, Polska) Prof. Eugeniusz Korman (Poznań, Polska) Prof. Jurij Korzhyński (Lwów, Ukraina) Prof. Andrzej Lewiński (Łódź, Polska) Prof. Ewa Małecka-Tendera (Katowice, Polska) Dr hab. Marek Niedziela (Poznań, Polska) Dr hab. Anna Noczyńska (Wrocław, Polska) Prof. Elżbieta Piontek (Warszawa, Polska) Prof. Marian Rewers (Denver, USA) Prof. Douglas G. Rogers (Cleveland, USA) Prof. Tomasz Romer (Warszawa, Polska) Prof. Barbara Rymkiewicz-Kluczyńska (Warszawa) Prof. Bernard Rees Smith (Wielka Brytania, Cardiff) Dr hab. Jerzy Starzyk (Kraków, Polska) Prof. Leszek Szewczyk (Lublin, Polska) Prof. Mirosława Urban (Białystok, Polska) Prof. dr hab. Mieczysław Walczak (Szczecin, Polska) Copyright 2002-2009 by Polskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecicej. Endokrynologia Pediatryczna jest kwartalnikiem ukazującym się w marcu, czerwcu, wrześniu i grudniu. Endokrynologia Pediatryczna ukazuje się w wydaniu internetowym pod adresem: www.endokrynologiapediatryczna.pl Adres redakcji: Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM; 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, tel. (081) 718 54 40, tel./fax (081) 743 13 72, e-mail: l.szewczyk@wp.pl; www.endokrynologiapediatryczna.pl Warunki prenumeraty: Cena rocznej prenumeraty w 2009 roku wynosi 100 zł. Członkowie PTED otrzymują czasopismo w ramach opłaconych składek członkowskich. Należność za prenumeratę prosimy przekazywać na konto: Polskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej, PKO BP IV/Katowice, 09 1020 2313 0000 3802 0155 8030 Wydawca: Na zlecenie Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej Proqurat Andrzej Prokurat 20-502 Lublin, ul. Wigilijna 12/U1 tel. 0 504 18 99 12, e-mail: proqurat@tlen.pl Druk i oprawa: Drukarnia Pektor Sp. z o.o. 20-341 Lublin, ul. Przesmyk 7 tel./fax (0 81) 744 28 52 II

Oczkowska U. Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria Vol. diagnostyczne 8/2009 Suplement niedoboru hormonu nr wzrostu 2(9) Spis treści 1. Urszula Oczkowska: Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu... 7 2. Elżbieta Petriczko: Badania wstępne przed diagnozowaniem niedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia)... 14 3. Maria Ginalska-Malinowska, Anna Malinowska: Test z argininą, z klonidyną oraz z L-Dopa na wydzielanie hormonu wzrostu wykonanie testów i ich interpretacja... 24 4. Monika Obara-Moszyńska, Marek Niedziela: Test z GHRH oraz z GHRH/argininą na wydzielanie hormonu wzrostu wykonanie testów i ich interpretacja... 30 5. Maciej Hilczer: Test wydzielania hormonu wzrostu po zaśnięciu oraz test powysiłkowy wykonanie testów i ich interpretacja... 36 6. Adam Dudek, Marek Niedziela: Test po insulinie, po glukagonie oraz po argininie/insulinie na wydzielanie hormonu wzrostu wykonanie testów i ich interpretacja... 41 7. Tomasz E. Romer: Test generacji IGF1 wykonanie testu i jego interpretacja... 46 8. Marek Niedziela, Anna Bręborowicz, Monika Obara-Moszyńska: Diagnostyka dzieci niskorosłych przewlekle leczonych glikokortykosteroidami... 52 III

Endokrynol. Vol. 8/2009 Ped., vol. 8/2009, Suplement nr nr 2(9) 2 Szanowni Państwo, W związku z podjętą przeze mnie inicjatywą organizacji 1 Poznańskiego Spotkania z Endokrynologią Dziecięcą (1 PSED), postanowiłem, aby to pierwsze warsztatowe spotkanie poświęcić zaburzeniom wzrastania. Jednym z głównych celów konferencji jest wypracowanie stanowiska wobec obowiązującego ogólnopolskiego programu terapeutycznego leczenia niedoboru wzrostu u dzieci i młodzieży, a także omówienie praktycznych dylematów oraz kontrowersji dotyczących diagnostyki i kwalifikacji do leczenia. Zaproszeni wykładowcy przygotowali manuskrypty swoich wystąpień i dzięki firmie Pfizer możliwe było ich wydanie w formie niniejszego suplementu do czasopisma Endokrynologia Pediatryczna. Autorzy opublikowanych prac reprezentują różne ośrodki endokrynologii dziecięcej w Polsce jednakże łączy ich wspólna cecha a mianowicie głęboka potrzeba jak najlepszego zdiagnozowania dziecka niskorosłego i zastosowania najwłaściwszego sposobu leczenia z punktu widzenia deontologii lekarskiej. Z ww. powodu zeszyt ten poświęcony jest w głównej mierze zagadnieniom diagnostyki niskorosłości i jestem głęboko przekonany, że służyć będzie innym koleżankom i kolegom, którzy w swojej praktyce pediatrycznej odpowiedzialni są za prawidłowe diagnozowanie i leczenie pacjentów z niedoborem wzrostu. Prof. UM dr hab. Marek Niedziela Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego i Naukowego 1 PSED IV

Oczkowska U. Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria Vol. diagnostyczne 8/2009 Suplement niedoboru hormonu nr wzrostu 2(9) 1 Poznańskie Spotkanie z Endokrynologią Dziecięcą (1 PSED) Zaburzenia wzrastania Poznań, 25.09.2009 STRESZCZENIA/ABSTRACTS Za treść artykułów odpowiadają autorzy V

Endokrynol. Ped., vol. 8/2009, Suplement nr 2 (9) Patronat Honorowy: Prof. dr hab. n. med. Jacek Wysocki JM Rektor Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Komitet Organizacyjny Mgr Bogdan Poniedziałek Kanclerz UM - Członek Honorowy Prof. UM Marek Niedziela Przewodniczący Irena Monczakowska Lek. med. Maciej Flader Komitet Naukowy Dr hab. Maciej Hilczer Prof. Eugeniusz Korman Prof. UM Marek Niedziela Przewodniczący Dr n. med. Monika Obara-Moszyńska bara-moszyńska Sekretarz Prof. Tomasz E. Romer Prof. Leszek Szewczyk VI

Oczkowska U. Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu Urszula Oczkowska Poradnia Endokrynologiczna Instytutu Matki i Dziecka Adres do korespondencji: lek. med. Urszula Oczkowska, Poradnia Endokrynologiczna, Instytut Matki i Dziecka, 01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17 a, tel. (022) 32 77 402 Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu Key words: growth hormone deficiency, diagnostic criteria of the growth hormone deficiency Streszczenie/Abstracts Niedobór wzrostu określany jest jako wysokość poniżej 2 SD od średniej dla wieku i płci. Niedobór hormonu wzrostu jest rzadką przyczyną niskorosłości. Rozpoznanie głębokiego niedoboru hormonu wzrostu jest zwykle oczywiste, granica pomiędzy normą a mniejszym stopniem zaburzeń jest jednak trudna do określenia. Przedstawiono stanowisko międzynarodowego Growth Hormone Research Society i Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologów Dziecięcych dotyczące rozpoznawania i leczenia niedoboru hormonu wzrostu u dzieci. The short stature is defined as a height more than 2 SD below the population mean. The growth hormone deficiency (GHD) is a rare cause of short stature. The diagnosis of the severe growth hormone deficiency is usually straightforward, but the discrimination between the mild form of GHD and normal short stature is questionable. Guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood stated by the Growth Hormone Research Society and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society are presented. Definicja niedoboru wzrostu Definicja niedoboru wzrostu jest umowna i opiera się na danych statystycznych. Normy w medycynie określa się zwykle jako wartość mieszczącą się w zakresie ±2 odchyleń standardowych od średniej dla danej wartości, stąd za niedobór wzrostu najczęściej przyjmuje się wysokość poniżej -2 SD od średniej dla wieku i płci. Definicja niedoboru wzrostu zaakceptowana przez FDA przyjmuje granicę -2,25 SD. Większość dzieci z tak określonym niedoborem wzrostu nie wykazuje cech choroby, a przyczyną niskiego wzrostu jest: konstytucjonalnie opóźniony przebieg wzrostu i dojrzewania (KOWD), niski wzrost rodzinny lub połączenie KOWD i niskiego wzrostu rodzinnego. Do patologicznych przyczyn niedoboru wzrostu należą, m.in.: niedobory pokarmowe i przewlekłe niedożywienie: a) niedobór mikroelementów: cynk, żelazo b) przewlekle niedoborowa dieta: dieta niskokaloryczna, niedożywienie białkowe (kwashiorkor), jadłowstręt psychiczny i inne zaburzenia przyjmowania pokarmu c) zaburzenia trawienia i wchłaniania: przewlekłe stany zapalne jelit, choroba trzewna, mukowiscydoza, zespoły złego wchłaniania zaburzenia hormonalne: a) niedoczynność tarczycy

Endokrynol. Ped., vol. 8/2009, Suplement nr 2 (9) b) izolowany niedobór hormonu wzrostu: klasyczny, zaburzenia neurosekrecji GH, nieaktywna cząsteczka hormonu wzrostu c) pierwotny niedobór insulinopodobnego czynnika wzrostu/ niewrażliwość na hormon wzrostu d) wielohormonalna niedoczynność przysadki e) hiperkortyzolemia: jatrogenna, choroba i zespół Cushinga f) przedwczesne dojrzewanie zespoły aberracji chromosomalnych, m.in.: zespół Turnera, Downa, Pradera-Williego hipotrofia wewnątrzmaciczna: a) sporadyczna b) z towarzyszącym charakterystycznym fenotypem, m.in.: zespół Silvera-Russela, Seckela (karłowatość ptasiogłowa), Cornelii de Lange, Dubowitza, Blooma, Huthinsona- -Gilforda zaburzenia rozwoju układu kostnego, w tym: achondroplazja, hipochondroplazja, chondrodystrofie i inne dysplazje kostne zaburzenia metaboliczne, w tym mukopolisacharydozy i inne choroby spichrzeniowe choroby przewlekłe: a) przewlekłe choroby nerek b) przewlekłe choroby wątroby c) wrodzone wady serca, szczególnie sinicze d) przewlekłe choroby płuc, w tym mukowiscydoza, astma e) niewyrównana cukrzyca (zespół Mauriaca) f) przewlekłe zakażenia, w tym HIV, gruźlica g) inne specyficzne zespoły chorobowe deprywacja psychospołeczna/ choroba sieroca [1]. Powyższa klasyfikacja stanowi jednak znaczne uproszczenie, np. wśród pacjentów z niskim wzrostem rodzinnym mogą występować dziedziczne formy zaburzeń osi hormon wzrostu IGF-1, ponadto częściej niż w zdrowej populacji występują zaburzenia proporcji ciała ze skróceniem długości kończyn. Niedobory pokarmowe w pierwszych latach życia mogą z kolei być przyczyną opóźnionego przebiegu wzrostu i dojrzewania. Kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu Niedobór hormonu wzrostu jest rzadką przyczyną niskorosłości i występuje z częstością 1:4000 do 1:10000. Przyczyną niedoboru hormonu wzrostu są czynniki genetyczne oraz strukturalne zmiany w okolicy podwzgórza i przysadki, wrodzone lub nabyte. U większości pacjentów przyczyna SNP pozostaje jednak nieustalona (tzw. idiopatyczny niedobór hormonu wzrostu). Organiczne podłoże choroby stwierdza się u około 25% pacjentów leczonych z powodu SNP, w tym około połowę stanowią guzy ośrodkowego układu nerwowego, 15% zaburzenia rozwojowe OUN, 14% dysplazja przegrodowo-oczna (septo-optic dysplasia, SOD), 9% białaczka, 9% napromienianie OUN, 3% urazy, 2% histiocytoza i 1% zakażenia OUN [2]. Do czynników genetycznych odpowiedzialnych za niedobór hormonu wzrostu należą mutacje genów: receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH-R). hormonu wzrostu: a) IGHD IA: dziedziczenie recesywne, najcięższa postać SNP z całkowitym brakiem wydzielania hormonu wzrostu i wytwarzaniem przeciwciał w odpowiedzi na podanie leku b) IGHD IB: dziedziczenie recesywne, obecne śladowe ilości endogennego GH c) IGHD II: dziedziczenie dominujące d) IGHD III: dziedziczenie sprzężone z X, może współistnieć z agammaglobulinemią

Oczkowska U. Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu e) nieaktywna cząsteczka GH czynników transkrypcyjnych uczestniczących w różnicowaniu komórek przysadki lub rozwoju gruczołu: a) HESX1: zakres niedoborów hormonalnych od izolowanego niedoboru GH do wielohormonalnej niedoczynności przysadki, dziedziczenie recesywne lub dominujące; brak lejka z ektopią tylnego płata przysadki, septo-optic dysplasia, brak ciała modzelowatego b) LHX3: niedobór GH, TSH, LH, FSH, PRL, dziedziczenie recesywne, wielkość przysadki różna, w niektórych rodzinach skrócenie szyjnego odcinka kręgosłupa z ograniczeniem rotacji c) LHX4: niedobór GH, TSH, ACTH, dziedziczenie dominujące, ektopia tylnego płata, nieprawidłowości w obrębie móżdżku d) SOX3: różny zakres niedoborów hormonalnych, dziedziczenie sprzężone z X, ektopia tylnego płata, upośledzenie umysłowe e) GLI2: WNP, dziedziczenie dominujące, zaburzenia rozwojowe w linii środkowej ciała f) PROP1: niedobór GH, PRL, TSH, LH, FSH, ±ACTH, dziedziczenie recesywne, wielkość przysadki różna g) PIT1: niedobór GH, PRL, TSH, hipoplazja przysadki [3]. Ocena wydzielania hormonu wzrostu Diagnostyka biochemiczna niedoboru hormonu wzrostu opiera się na oznaczaniu wydzielania GH w testach stymulacyjnych z zastosowaniem bodźców farmakologicznych. Podstawą rozpoznania jest stwierdzenie obniżonego wydzielania GH w dwóch różnych testach stymulacyjnych. Metodę testów stymulacyjnych opracowano w latach 60. XX wieku, wkrótce po wprowadzeniu radioimmunologicznych metod oznaczania stężenia hormonów w surowicy. Podstawą interpretacji testów było porównanie ich wyników w grupie dzieci zdrowych i dzieci z klinicznymi objawami niedoboru hormonu wzrostu. Za wartości prawidłowe uznano wydzielanie hormonu wzrostu przekraczające 5 ng/ml, jednak około 12% dzieci zdrowych wykazywało wydzielanie GH poniżej tej granicy. Wraz ze wzrostem dostępności leczenia hormonem wzrostu rozszerzano kryteria rozpoznania SNP aż do obecnie obowiązujących. Przy obecnie obowiązującym punkcie odcięcia na poziomie 10 ng/ml, około 30% zdrowych dzieci uzyskuje fałszywie dodatni wynik testu [4, 5]. Zastrzeżenia budzi nie tylko arbitralnie określona definicja normy, ale również jej ujednolicenie, niezależnie od rodzaju zastosowanego bodźca farmakologicznego, metod oznaczeń hormonów w poszczególnych laboratoriach (różnice w zależności od laboratorium i rodzaju stosowanych zestawów diagnostycznych sięgają aż do 250%!), wieku i stanu odżywienia badanych pacjentów [6 9]. Zmniejszona odpowiedź na stymulację obserwowana jest u dzieci w fazie wolniejszego wzrostu w okresie poprzedzającym pokwitanie. Znaczna część tych pacjentów wykazuje prawidłowe wydzielanie GH po rozpoczęciu dojrzewania i prawidłowy wzrost po zaprzestaniu leczenia [10]. Stosowane testy charakteryzuje ponadto duża indywidualna zmienność odpowiedzi, nawet przy zastosowaniu wystandaryzowanych metod ich przeprowadzania [11]. Część spośród pacjentów z prawidłowym wydzielaniem GH w testach prowokacyjnych wykazuje zmniejszone spontaniczne wydzielanie GH pod postacią zmniejszonego średniego stężenia GH w ciągu doby, mniejszej ilości pulsów wydzielniczych i ich mniejszej amplitudy. Stan ten określany jest jako zaburzenie neurosekrecji GH. Pierwotnie zjawisko to zaobserwowano u pacjentów z napromienianiem OUN z powodu białaczki. Częstość występowania zaburzeń neurosekrecji u dzieci nie jest znana, nie opisano tego zjawiska u dorosłych. Stwierdzono również, że około ¼ prawidłowo rosnących dzieci wykazuje niskie spontaniczne wydzielanie GH. Przeprowadzenie oceny spontanicznego wydzielania GH zalecane jest w wypadku niezgodności pomiędzy prawidłowymi wynikami testów prowokacyjnych i niskim stężeniem IGF-1 [12].

Endokrynol. Ped., vol. 8/2009, Suplement nr 2 (9) Ocena stężenia IGF-1 i IGFBP3 Kolejną metodą diagnostyczną stosowaną w diagnostyce niedoboru GH jest oznaczenie stężenia IGF-1 i IGFBP3. Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF) stanowią rodzinę peptydów zależnych od hormonu wzrostu, które pośredniczą w działaniu GH promującym wzrost. IGFBP3 jest głównym z sześciu białek wiążących IGF i najsilniej zależnym od hormonu wzrostu. Stężenia IGF-1 i IGFBP3 odzwierciedlają stan czynności hormonu wzrostu i są stabilne w ciągu dnia. Stężenie IGF-1 charakteryzuje zmienność w zależności od wieku i stanu dojrzewania [12]. Fizjologicznie niskie wartości IGF-1 w pierwszych latach życia pokrywają się z wartościami typowymi dla SNP. Obniżone stężenie IGF-1 występuje również w stanach niedożywienia, niedoczynności tarczycy, chorobach wątroby, niewydolności nerek i cukrzycy. IGFBP3 fizjologicznie występuje w wysokim stężeniu, które w mniejszym stopniu zależy od wieku i stanu odżywienia niż IGF-1. Oznaczenie IGFBP3 może być użyteczne diagnostycznie już w wieku niemowlęcym. Powtarzalność oznaczeń IGF-1 i IGFPB3 jest wyższa niż testów stymulacyjnych, niemniej zmienność stężenia IGF-1 w kolejnych oznaczeniach sięga około 30% [13]. Stężenie IGF-1 i/lub IGFBP3 nie w pełni koreluje z wynikami testów stymulacyjnych; wyraźnie różnicuje stan głębokiego niedoboru hormonu wzrostu i oporności receptorowej na hormon wzrostu, natomiast jest mniej przydatne w różnicowaniu stanów pośrednich. Stężenie IGF-1 na poziomie poniżej -1 SD dla wieku i płci obejmuje około 88% pacjentów z wydzielaniem GH poniżej 7 ng/ml, 71% z wydzielaniem GH w granicach 7 10 ng/ml i 46% z prawidłowym wydzielaniem GH. Niskie stężenie IGFBP3 występuje u około 90% pacjentów z wydzielaniem GH poniżej 5 ng/ml, 43% pacjentów z wydzielaniem GH w granicach 5 10 ng/ml i 12% pacjentów z prawidłowym wydzielaniem GH [14, 15]. Pojedyncze oznaczenie IGF-1 lub IGFBP3 zastosowane jako badanie przesiewowe pozwala zatem na wyeliminowanie niedoboru GH u blisko 70% pacjentów z prawidłowym wydzielaniem hormonu wzrostu i potwierdzenie niedoboru GH u blisko 90% chorych z SNP. Wśród pacjentów z wydzielaniem GH przekraczającym 10 ng/ml około 25% wykazuje niedobór IGF-1, wskazujący na częściową niewrażliwość na hormon wzrostu. Przyczyną tego stanu mogą być zaburzenia genetyczne w zakresie osi hormon wzrostu IGF-1, w tym mutacje w obrębie genów: GH 1 (nieaktywna cząsteczka GH) receptora hormonu wzrostu (około 5% badanych) systemu postreceptorowego przekaźnika sygnału, np: aktywatora transkrypcji 5b (STAT5b) IGF-1 ALS (podjednostka kwasolabilna) Opisano pojedyncze przypadki oporności receptorowej na IGF-1 lub nieaktywnej cząsteczki IGF-1 jako przyczyny głębokiego niedoboru wzrostu już w okresie prenatalnym. U takich pacjentów występują kliniczne cechy niedoboru IGF-1 wraz z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem IGF-1. Kliniczne objawy niedoboru hormonu wzrostu Podstawą rozpoznania niedoboru GH pozostają objawy kliniczne i auksologiczne oraz właściwa kwalifikacja pacjentów do dalszych badań diagnostycznych. Do objawów sugerujących niedobór hormonu wzrostu należą: hipoglikemia, przedłużająca się żółtaczka i mikropenis w wieku noworodkowym, a następnie opóźnienie wyrzynania zębów. Proporcje ciała są prawidłowe, odpowiednie dla młodszego dziecka. Odżywienie jest zwykle dobre z otłuszczeniem tułowia. Kształt głowy charakteryzuje przewaga mózgoczaszki z wydatnymi guzami czołowymi i słabszym rozwojem środkowej części twarzy (mniejsza wysokość twarzy, siodełkowaty nos) i małą żuchwą. Obserwuje się objaw zachodzącego słońca i błękitny odcień rogówki. Skóra cechuje się zmniejszoną elastycznością (wygląd pikowany ) i pigmentacją, ścieńczeniem naskórka, przerzedzeniem meszku włosowego i zmniejszoną potliwością. 10

Oczkowska U. Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu Wśród cech auksologicznych najbardziej swoistą dla SNP jest zwolnienie szybkości wzrastania, prowadzące do narastającego niedoboru wzrostu. Typowe jest opóźnienie wieku kostnego, zwykle porównywalne z wiekiem wzrostowym. Opóźnienie wieku kostnego wraz ze spowolnieniem szybkości wzrastania o ponad -2 SD w odniesieniu do wieku kostnego zostało uznane za auksologiczne kryterium niedoboru hormonu wzrostu już w latach 60. ubiegłego wieku [16]. Wiek ujawnienia niedoboru wzrostu różni się w zależności od etiologii choroby. Chorzy zwykle rodzą się z prawidłową masą i długością ciała, po czym u pacjentów z głębokim niedoborem hormonu wzrostu (oraz IGF-1), np. w wyniku delecji genu GH lub oporności receptorowej na hormon wzrostu, dochodzi do zwolnienia szybkości wzrastania o blisko połowę. U pacjentów z mutacją genu PROP1 wzrost w pierwszych latach życia może pozostawać prawidłowy. Stanowisko Growth Hormone Research Society z roku 1999 określiło następujące auksologiczne wskazania do diagnostyki w kierunku niedoboru hormonu wzrostu: niedobór wysokości przekraczający -3 SD niedobór wysokości w odniesieniu do średniej wysokości rodziców przekraczający -1,5 SD niedobór wysokości przekraczający -2 SD jeżeli w ciągu rocznej obserwacji szybkość wzrastania nie osiągnęła -1 SD dla wieku lub niedobór wzrostu wzrósł o ponad 0,5 SD przy prawidłowym wzroście: szybkość wzrastania poniżej -2 SD w ciągu roku lub poniżej -1,5 SD w ciągu 2 lat Wskazaniem do diagnostyki w kierunku SNP są ponadto: cechy strukturalnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, wielohormonalna niedoczynność przysadki i objawy sugerujące niedobór GH u noworodka. Zalecanym postępowaniem diagnostycznym w tak określonej grupie pacjentów jest wykluczenie (lub wyrównanie) niedoczynności tarczycy, oznaczenie stężenia IGF-1/ IGFBP3, a następnie u pacjentów z podejrzeniem izolowanego niedoboru hormonu przeprowadzenie dwóch testów stymulacyjnych wydzielania GH u pacjentów z patologią ośrodkowego układu nerwowego, napromienianiem OUN w wywiadzie, wielohormonalną niedoczynnością przysadki lub genetyczną przyczyną niedoboru GH, wystarczające jest przeprowadzenie jednego testu. W tej grupie pacjentów wymagana jest również ocena wydzielania innych hormonów przysadki. Ponadto stwierdzono, że: u pacjentów z napromienianiem OUN w wywiadzie lub zaburzeniami strukturalnymi podwzgórza/przysadki niedobór hormonu wzrostu może ujawnić się po latach, dlatego w tej grupie chorych może być konieczne powtarzanie testów. u pacjentów wykazujących auksologiczne cechy niedoboru GH, niskie stężenie IGF-1/ IGFBP3 i prawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu, po wykluczeniu chorób układowych, które mogą zaburzać wytwarzanie lub działanie IGF-1, należy rozważyć leczenie hormonem wzrostu [12]. Jeszcze bardziej radykalne stanowisko reprezentuje Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologów Dziecięcych Lawsona Wilkinsa, które w swoich zaleceniach z roku 2003 proponuje, aby podjąć próbę leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z prawidłowym wydzielaniem GH, którzy spełniają następujące kryteria: wysokość poniżej -2,25 SD w odniesieniu do średniej dla wieku i płci lub poniżej -2 SD w odniesieniu do średniej wysokości rodziców szybkość wzrastania poniżej 25 centyla w odniesieniu do wieku kostnego wiek kostny opóźniony o ponad 2 SD w odniesieniu do średniej dla wieku i płci niskie stężenie IGF-1 i/lub IGFBP3 inne cechy sugerujące niedobór GH. Ponadto LWPES zaproponowało aby u pacjentów z niedoborem wzrostu i cechami organicznego uszkodzenia podwzgórza/przysadki, agenezją lejka, ektopią tylnego płata przysadki lub hipoglikemią itd. wystarczającym potwierdzeniem niedoboru GH było niskie stężenie IGF-1/ IGFBP3, bez konieczności przeprowadzania testów prowokacyjnych [17]. 11

Endokrynol. Ped., vol. 8/2009, Suplement nr 2 (9) Autorzy przyjęli również, że stężenie IGF-1 o wartości średniej lub powyżej średniej dla wieku wyklucza niedobór hormonu wzrostu. Omówienie Stanowiska obu Towarzystw stanowią przykład rozwoju koncepcji niedoboru hormonu wzrostu jako elementu zaburzeń osi GH IFG-1 narząd docelowy, czyli przyczyny wtórnego niedoboru IGF-1. Zgodnie z taką koncepcją podstawowe znaczenie w diagnostyce niedoboru wzrostu ma stężenie IGF-1, natomiast testy stymulacyjne pozostają elementem różnicowania wtórnego i pierwotnego niedoboru IGF-1. Rozpoznanie głębokiego niedoboru hormonu wzrostu jest zwykle proste. Zwraca uwagę również tendencja do odchodzenia od przeprowadzania testów stymulacyjnych w oczywistych przypadkach niedoboru hormonu wzrostu. Granica pomiędzy normą a mniejszym stopniem zaburzeń jest jednak trudna do określenia. Obie stosowane metody diagnostyczne, tj. ocena wydzielania hormonu wzrostu i ocena stężenia IGF-1, określają je w nieco inny sposób. Jeżeli za podstawę rozpoznania przyjmiemy IGF-1, około 30 40% pacjentów ze stwierdzonym tzw. częściowym niedoborem hormonu wzrostu uznamy za zdrowych, natomiast wśród 25% uprzednio uznanych za zdrowych będziemy poszukiwać przyczyn częściowej niewrażliwości na hormon wzrostu. Obie metody są jednak niedoskonałe, z możliwością uzyskania wyników fałszywie dodatnich. Wobec braku jednoznacznych biochemicznych kryteriów niedoboru hormonu wzrostu, podstawą rozpoznania niedoboru GH pozostają objawy kliniczne i auksologiczne. Stanowiska obu Towarzystw podkreślają podstawową rolę ściśle sprecyzowanych kryteriów auksologicznych jako wskazań do dalszej diagnostyki w kierunku niedoboru GH/ IGF-1. Kryteria te nie uległy zmianie od lat sześćdziesiątych, bowiem istota choroby również nie uległa zmianie. Warto podkreślić, że zastosowanie wyłącznie zalecanych auksologicznych kryteriów rozpoznania SNP pozwala na wyodrębnienie grupy pacjentów z w większości trwałym niedoborem GH, potwierdzonym w badaniach po zakończeniu leczenia [16]. Rozpoznanie niedoboru hormonu wzrostu nie jest jednak równoznaczne ze wskazaniami do leczenia hormonem wzrostu, które są stale rozszerzane. Piśmiennictwo/references [1] Grimberg A., Lifshitz F.: Worrisome Growth. [w:] Pediatric Endocrinology. Red. Lifshitz F., Informa Healthcare USA, 2007: 1-50. [2] Kemp S.: Growth hormone deficiency. Emed Pediatrics 2000. http://www.emedicine.com/ped/topic1810.htm [3] Parks J., Brown M., Hurley D. et al.: Heritable diseases of pituitary development. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1999:84, 4362-4370. [4] Shalet M., Toogood A., Rahim A. et al.: The diagnosis of growth hormone deficiency in children and adults. Endocrine Rev., 1998:19(2), 203-223. [5] Ghigo E., Bellone J., Aimaretti G. et al.: Reliability of provocative tests to assess growth hormone secretory status. Study in 472 normally growing children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81(9), 3323-3327. [6] Celniker A., Chen A.,Wert R. et al.: Variability I the quantitation of circulating growth hormone using commercial immunoassays. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989:68, 469-476. [7] Amed S., Devlin E., Hamilton J. et al.: Variation in growth hormone immunoassays in clinical practice in Canada. Horm. Res., 2008:69, 290-294. [8] Rosenfeld R., Albertsson-Wikland K., Cassorla F. et al.: Diagnostic controversy: the diagnosis of childhood growth hormone deficiency revisited. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 1532-1540. [9] Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature: a report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Endocrine Society. J. Pediatr., 1995:127, 857-867. [10] Zucchini S., Pirazolli P., Baronio F. et al.: Effect on adult height of pubertal growth hormone retesting and withdrawal of therapy in patients with previously diagnosed growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91, 4271-4276. [11] Hoeck H., Vestergaard P., Jakobsen P. et al.: Test of growth hormone secretion in adults: poor reproductibility of the insulin tolerance test. Eur. J. Endocrinol., 1995:133, 305-312. 12

Oczkowska U. Definicja i przyczyny niskorosłości oraz kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu [12] Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary statement of The Growth Hormone Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3990-3993. [13] Juul A., Bang P., Hertel N., et al.: Serum insulin-like growth factor-1 in 1030 healthy children, adolescents and adults: relation to age, sex, stage of puberty, testicular size, and body mass index. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:78, 744-752. [14] Aguilar-Oliveira M., Gill M., Baretto A.E. et al.: Effect of severe growth hormone deficiency due to a mutation in the GH-releasing hormone receptor on insulin-like growth factors, IGF-binding proteins and ternary complex formation throughout life. J. Clin. Endocrin. Metab., 1999:84, 4118-4126. [15] Nunez S., Municchi G., Barnes K. et al.: Insulin-like growth factor 1 and IGF-binding protein-three concentrations compared to stimulated and night growth hormone in the evaluation of short children: a clinical research center study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81, 1927-1932. [16] Guyda H.: Four decades of growth hormone therapy for short children: what heve we achieved? J. Clin. Endocrin. Metab., 1999:84, 4307-4316. [17] Wilson T., Rose S., Cohen P. et al.: Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J. Pediatr., 2003:143, 414-421. 13

Endokrynol. Ped., vol. 8/2009, Suplement nr 2 (9) Badania wstępne przed diagnozowaniem niedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia) Diagnostic Evaluation before Growth Hormone Deficiency Recognition (Exclusion Criteria) Elżbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa, Mieczysław Walczak Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie Adres do korespondencji: Elżbieta Petriczko, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, petrela1@wp.pl Słowa kluczowe: niskorosłość u dzieci, niedobór endogennego hormonu wzrostu Key words: short stature, endogenous growth hormone deficiencye Streszczenie/Abstracts W pracy autorzy przedstawiają przyczyny niskorosłości u dzieci ze szczególnym uwzględnieniem przyczyn innych niż hormonalne, w tym zespołów uwarunkowanych genetycznie oraz chorób przewlekłych. Większość spośród nich powinna być wykluczona przed kwalifikacją dziecka do diagnozowania niedoboru hormonu wzrostu. Zwrócono również uwagę na elementy badania podmiotowego i przedmiotowego oraz badania dodatkowe, które pomagają ukierunkować diagnostykę niedoboru wysokości ciała. In this study causes of short stature with the special interest non hormonal reasons, genetic disorders and chronic diseases are presented. Most of these disorders should be excluded before growth hormone promoting treatment consideration. Points of interest in the medical history, physical examination and additional tests of child with short stature are presented. Wysokość ciała niższa niż wysokość średnia nie zawsze jest chorobą. Różnice we wzroście są normalną cechą ludzi i zdrowe niskie dziecko nie powinno być obarczane nieprawidłową diagnozą [1]. Niskorosłość u dzieci uległa jednak w ciągu ostatnich lat znacznej medykalizacji. Według wielu autorów zdrowe niskie dziecko stało się potencjalnym pacjentem, który może korzystać z leczenia promującego wzrastanie [2, 3]. Opublikowano wiele raportów medycznych, które szacują, że około 40% dzieci leczonych rekombinowanym hormonem wzrostu w istocie nie spełnia kryteriów somatotropinowej niedoczynności przysadki [4]. Większość dzieci niskorosłych nie jest dotknięta zaburzeniami hormonalnymi czy zespołami uwarunkowanymi genetycznie. Według analiz publikowanych w piśmie Lancet w roku 2004 przez Dattani i Preece jeśli za niskorosłe uznamy wszystkie dzieci, których wysokość ciała mieści się poniżej -2SD, to tylko u około 14% spośród nich niskorosłość ma podłoże patologiczne. Jeśli próg ten przesuniemy na -3SD, wówczas niskorosłość jest spowodowana przyczyną patologiczną w około 58% przypadków [5]. Sultan i wsp. w roku 2008 dokonali retrospektywnej oceny przyczyn niskorosłości u 214 pacjentów kierowanych w celu diagnostyki przyczyn niskiego wzrostu. Spośród tej grupy największy odsetek stanowiły dzieci, u których rozpoznano konstytucjonalnie 14

Petriczko E. i in. Badania wstępne przed diagnozowaniem iedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia) Tabela I. Przyczyny niskorosłości Table I. Reasons of short stature 1. Warianty fizjologii konstytucjonalnie wolne tempo wzrostu i rozwoju rodzinnie niski wzrost 2. Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania z cechami dysmorfii bez cech dysmorfii 3. Choroby przewlekłe choroby układu sercowo-naczyniowego, np. wrodzone sinicze wady serca choroby nerek, np. przewlekła niewydolność nerek, tubulopatie nerkowe choroby układu oddechowego, np.: astma oskrzelowa o ciężkim przebiegu, mukowiscydoza choroby przewodu pokarmowego, np. choroba trzewna, choroba Leśniowskiego- Crohna choroby OUN, np. guzy mózgu stany deprywacji emocjonalnej, choroba sieroca, zaburzenia odżywiania o typie jadłowstrętu psychicznego 4. Schorzenia hormonalne niedoczynność tarczycy a) pierwszorzędowa: wrodzona niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, z. Pendreda, b) rugorzędowa: niedobór TSH, c) trzeciorzędowa: niedobór TRH, d) inne: nowotwory i ich leczenie; jatrogenna, np. po leczeniu radiomodem. zespół Cushinga niedostatecznie substytuowany wrodzony przerost nadnerczy przewlekła terapia glikokortykosterydami niedoczynność kory nadnerczy: a) mutacja genu DAX1, b) Choroba Addisona, 5. Zaburzenia chromosomalne i zespoły genetyczne źle kontrolowana cukrzyca typu 1 przewlekła hypernatremia: a) źle kontrolowana moczówka prosta niedobór GH: a) całkowity lub częściowy niedobór GH, b) zaburzenia neurosekrecji GH, c) wielohormonalna niedoczynność przysadki, d) niedobór GHRH. zespół Downa zespół Turnera zespół Noonan zespół Silver-Russell dysplazje szkieletowe: achondroplazja, hipochondroplazja Zespół Seckela Zespół Prader-Willi Leri-Weill dyschodrosteoza Zespół Larona- mutacje genu receptora GH Inne rzadsze, np: progeria, mukopolisacharydozy, leprechaunizm (mutacje genu receptora insulinowego) Mutacje genu SHOX Mutacje genu IGF-1 Mutacje genu IGF1R Mutacje genu PROP1 Mutacje genu GHRH Mutacje genu GH 15

Endokrynol. Ped., vol. 8/2009, Suplement nr 2 (9) wolne tempo wzrostu i rozwoju (KOWR) lub rodzinnie niski wzrost (37,4%). U 46,7% chorych niski wzrost był spowodowany przyczynami innymi niż hormonalne, a tylko u 15,9% potwierdzono istnienie zaburzeń hormonalnych. Niedobór endogennego hormonu wzrostu stwierdzono jedynie u 6,1% chorych, co stanowiło około 38 % wszystkich hormonalnych przyczyn niskiego wzrostu w tej grupie dzieci [6]. Jedno z największych badań populacyjnych dotyczących oceny przyczyn niskorosłości u dzieci opublikowano na podstawie analizy przeprowadzonej w stanie Utah (USA). Lindsay i wsp. ocenili wysokość ciała i tempo wzrastania u niemal 115 tys. amerykańskich dzieci. Wśród 555 dzieci, które zakwalifikowali oni jako niskorosłe (wysokość ciała poniżej 3 centyla i tempo wzrastania poniżej 5 cm rocznie), tylko u 5% rozpoznano zaburzenia hormonalne. Nadmienić jednak należy, że w tej ogromnej grupie znalazły się również dzieci z nierozpoznanym i nieleczonym niedoborem GH i zespołem Turnera (48% spośród wszystkich dzieci z zespołem Turnera i niedoborem GH w tej grupie). Mimo zatem, iż rodzice często podejrzewają, że niskorosłość ich dziecka ma podłoże endokrynne, to przyczyny te według badania w Utah w 95% nie są pochodzenia hormonalnego [7]. Zanim więc rozpoczniemy diagnostykę hormonalnych przyczyn niskorosłości, w szczególności zaś zaburzeń wydzielania i funkcji hormonu wzrostu, powinniśmy przeprowadzić szczegółową ocenę wykluczającą inne, zwykle częstsze przyczyny niedoboru wysokości ciała. Z drugiej zaś strony w szeregu schorzeń przewlekłych i niektórych zespołach genetycznie uwarunkowanych, mimo iż niskorosłość nie jest wywołana nieprawidłowym wydzielaniem GH podejmowane są próby zastosowania terapii rekombinowanym GH, w celu poprawy prognozy wzrostu ostatecznego. Zatem nie stanowią już one bezwzględnego przeciwwskazania do terapii hormonem wzrostu. Najczęstsze przyczyny niskiego wzrostu u dzieci przedstawiono w tabeli I. Niektóre zostaną omówione szerzej. Należy do nich niski wzrost spowodowany przyczynami niezależnymi od układu dokrewnego: 1. Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania (KOWR) nie jest chorobą, a wariantem prawidłowego wzrastania. Stanowi on przejściową formę niedoboru wzrostu i dotyczy 0,6 2% populacji dziecięcej, głównie chłopców. Według cytowanych już badań Sultana i wsp. KOWR jest najczęstszą przyczyną niskorosłości stwierdzanej u chłopców (22,1%) [6]. Cechują się oni dłuższym okresem wzrastania, niższym tempem wzrostu podczas skoku pokwitaniowego, opóźnieniem pojawiania się cech płciowych, korelującym z opóźnieniem dojrzałości kostnej. Ten typ wzrastania i dojrzewania jest na ogół uwarunkowany rodzinnie. 2. Rodzinnie niski wzrost to najczęstsza przyczyna niskorosłości wśród dziewczynek. Wśród chłopców to rozpoznanie jest przyczyną niskorosłości w 27% przypadków. Zarówno jednak z powodu niskorosłości powodowanej KOWR, jak i rodzinnie niskim wzrostem w poradniach specjalistycznych częściej konsultowani są chłopcy niż dziewczynki [6]. 3. Wcześniactwo i wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania około 30% dzieci z tej grupy nie wykazuje doganiania wzrastania. Konieczna jest stała ocena auksologiczna tych pacjentów, szczególnie po trzecim roku życia i ewentualna późniejsza decyzja o zastosowaniu rhgh do poprawy wzrostu ostatecznego dzieci. Jest to bardzo heterogenna grupa. Wśród dzieci urodzonych z IUGR znajdą się pacjenci z zespołem Silver Russell, w którym znacznej niskorosłości towarzyszą cechy dysmorfii. Zespół ten jest stosunkowo często występującym zespołem wad rozwojowych, którym towarzyszą upośledzenie wzrastania wewnątrzmacicznego i pourodzeniowego oraz cechy dysmorfii i asymetria ciała. Występuje sporadycznie, a jego częstość jest oszacowana na 1: 3000 do 1:100000. Kryteria obligatoryjne do jego rozpoznania to IUGR (urodzeniowa masa i/lub długość ciała <2 SDS). Do kryteriów dodatkowych (3 spośród 5) należą: względne wielkogłowie, wystające guzy czołowe, pourodzeniowe zahamowanie wzrastania, asymetria ciała, trudności w żywieniu. Ostatnio zidentyfikowano zaburzenia metylacji regionu ICR1 (imprinting centre region 1) w obrębie chromosomu 11p15 (gdzie m.in. znajdują się geny regulujące syntezę białka IGF-II). Epimutacja 11p15 ICR1, powodująca zaburzenie funkcji IGF-II w okresie płodowym, najprawdopodobniej stanowi istotną i specyficzną przyczynę zespołu Russell Silver [8]. Nadmienić należy, iż w USA oraz w wielu krajach europejskich zespół Silver Russell 16

Petriczko E. i in. Badania wstępne przed diagnozowaniem iedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia) stanowi wskazanie do zastosowania leczenia hormonem wzrostu. Wśród innych przyczyn IUGR wymienia się również niekorzystny wpływ na dziecko stosowanych przez matkę leków, używek, przebytych przez nią zakażeń. 4. Zespoły skojarzone z niskim wzrostem: Zespół Noonan jest genetycznie uwarunkowaną chorobą, dziedziczoną autosomalnie dominująco. Częstość tego zespołu ocenia się na 1:1000 do 1:2500 żywych urodzeń, co stanowi, iż jest on jedną z najczęstszych chorób genetycznych. Do charakterystycznych cech zespołu należą: niski wzrost, wady rozwojowe twarzoczaszki i serca, nieprawidłowości hematologiczne, wnętrostwo i upośledzenie umysłowe. U podłoża zespołu Noonan leżą mutacje w genach PTPN11 (zespół Noonan typu 1, locus 12q24.1), KRAS (zespół Noonan typu 3, locus 12 p12.1) oraz SOS1 (zespół Noonan typu 4, locus 2 p22-p21). Produkty tych genów biorą udział w szlaku sygnałowym RAS/MAPK. Mutacje identyfikowane w powyższych genach powodują nadmierną aktywność ich białkowych produktów. Według badaczy japońskich najczęstszym objawem, który sugeruje zespół Noonan, jest niskorosłość lub obecność wady serca [9]. Z przeprowadzonych przez nich badań wynika, że gdy podejrzewano NS z powodu niskorosłości, największą grupę stanowili chłopcy. Jeśli powodem sugerowania zespołu Noonan była natomiast obecność wady serca, NS rozpoznawano równie często u chłopców jak i u dziewcząt. Niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim występuje rzadko w około 30% przypadków. Pomimo że patomechanizm niskorosłości w zespole Noonan wciąż nie jest do końca poznany, podejmowane są liczne próby kliniczne stosowania terapii rhgh. Limal i wsp. opisali korzystne efekty leczenia rhgh w grupie 35 pacjentów z zespołem Noonan i niedoborem wysokości ciała. Badanie chorych charakteryzowały prawidłowe wartości GH w testach stymulacyjnych, niskie stężenia IGF-1, które ulegały normalizacji w trakcie leczenia GH, i prawidłowe stężeniami IGF-BP-3. Autorzy wysunęli hipotezę oporności na GH, związanej z późnymi zaburzeniami przekazu sygnału postreceptorowego w zespole Noonan [10]. Najnowsze badania, opublikowane w bieżącym roku przez Bindera potwierdzają, że fosfataza tyrozynowa SHP2, kodowana przez PTPN11, odpowiada za regulację szlaku sygnałowego hormonu wzrostu. Dzieci z zespołem Noonan, będące nosicielami mutacji PTN11, prezentują obniżone stężenia IGF-1 i IGFBP-3. Niestety, również w tej publikacji zamieszczono informację, że niewielka podgrupa pacjentów z zespołem Noonan lub zespołami Noonan- like może być bardziej narażona na rozwój choroby nowotworowej, co miałoby istotne znaczenie przy kwalifikacji dzieci do leczenia rhgh [11]. Zespół Turnera to zespół wad wrodzonych uwarunkowany genetycznie, który jest spowodowany całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Występuje z częstością u jednej na 2500 urodzonych dziewczynek. Najważniejsze cechy występujące u osób z zespołem Turnera to: niskorosłość, hipogonadyzm hipergonadotropowy, zespół charakterystycznych cech dymorficznych. W krajach zachodnich zespół Turnera jest najczęstszą, po konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnie niskim wzroście, przyczyną niskorosłości u dziewczynek [12]. Średni ostateczny wzrost osiągany przez nieleczone pacjentki z zespołem Turnera wynosi 143 cm. W dzieciństwie obserwuje się wolniejsze tempo wzrastania, nie występuje typowy skok pokwitaniowy. Pacjentki obciążone zespołem cechują również zaburzone proporcje ciała: krępa budowa ciała, krótka szyja, skrócenie kończyn dolnych w stosunku do długości tułowia. Badaniem niezbędnym do wykluczenia zespołu Turnera jest wykonanie kariotypu u każdej niskorosłej dziewczynki. Rozpoznanie zespołu Turnera w wielu krajach, jak również w Polsce stanowi wskazanie do rozpoczęcia terapii rhgh. Zespół Laurence a Moona i zespół Biedla Bardeta oba schorzenia są dziedziczone w sposób autosomalnie recesywny. W zespole Laurence a Moona prócz niskorosłości występuje opóźnienie rozwoju intelektualnego, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki oraz opóźnienie dojrzewania płciowego. W zespole Biedla Bardeta niskorosłości towarzyszy opóźnienie rozwoju intelektualnego, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, otyłość i nadliczbowość palców. Soliman i wsp. w roku 1996 opisali pięć pacjentów z zespołem Biedla Bardeta. U trojga spośród nich stwierdzili znacznego stopnia niedobór wzrostu, nieprawidłowe wyrzuty GH w testach stymulacyjnych i zespół pustego siodła w obrazowaniu CUN. U wszystkich badanych występowała znacznego stopnia otyłość i hipogonadyzm hipogonadotropowy [13]. 17

Endokrynol. Ped., vol. 8/2009, Suplement nr 2 (9) Zespół Downa to aberracja chromosomowa, charakteryzująca się obecnością dodatkowego chromosomu 21 albo jego części, np. na skutek translokacji chromosomowej. Objawy kliniczne zależą od ilości dodatkowego materiału genetycznego chromosomu 21. Niedobór wysokości ciała jest cechą stałą zespołu. Od wielu lat podejmowane są próby kliniczne zmierzające do poprawy wzrastania w tym schorzeniu poprzez zastosowanie terapii GH. Obecnie opublikowano już analizy dotyczące odległych skutków leczenia z użyciem rhgh. Pallotti i wsp. ocenili parametry gospodarki węglowodanowej, wybrane parametry hematologiczne oraz czynność tarczycy u pacjentów z zespołem Downa leczonych w przeszłości rhgh po 10 do 15 latach od zakończenia terapii. Leczenie hormonem wzrostu pozwoliło na poprawę wzrostu ostatecznego u chłopców o średnio 5,6 cm, a u dziewcząt 7,35 cm. Autorzy nie stwierdzili negatywnego wpływu przebytego leczenia na badane parametry [14]. Dysplazje szkieletowe obejmują grupę ponad stu typów chorób dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący. Najczęstszą spośród nich jest achondroplazja. Schorzenie to występuje z częstością 1/20000 1/40000 żywo urodzonych noworodków. Do głównych objawów klinicznych achondroplazji należą: niskorosłość (średni wzrost osoby dorosłej wynosi około 120 cm), skrócenie kończyn, nadmierna lordoza lędźwiowa i wielkogłowie z wydatnym czołem. W okresie niemowlęcym często stwierdza się hipotonię, a także zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, będącego wynikiem ucisku na pień mózgu lub zwężenia dróg oddechowych. Do najczęstszych powikłań wieku dorosłego należą otyłość oraz objawy z ucisku rdzenia kręgowego lub nerwów rdzeniowych, wynikające ze zwężenia kanału kręgowego Rozwój intelektualny pacjentów jest zwykle prawidłowy. W ponad 80% przypadków wywiad rodzinny jest ujemny, a chorobę powoduje mutacja de novo dotycząca chromosomu 4, odziedziczonego od ojca. Opisuje się związek pomiędzy częstszym występowaniem achondroplazji a zaawansowanym wiekiem ojca. Achondroplazja jest wywołana mutacją w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3, 4p16), który koduje białko o tej samej nazwie. Osoby chore są heterozygotycznymi nosicielami mutacji. Homozygotyczność to niskorosłość letalna. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia u potomstwa dwóch osób chorych wynosi 25%. Białko FGFR3 jest receptorem kinazy tyrozynowej, który wiąże białka czynników wzrostu fibroblastów. W warunkach prawidłowych związanie liganda aktywuje receptor, inicjując kaskady sygnałowe, istotne dla wzrostu i różnicowania komórek. Mutacja odpowiedzialna za wystąpienie achondroplazji skutkuje konstytutywną aktywacją receptora FGFR3. Szereg innych mutacji w genie FGFR3 powoduje wystąpienie dysplazji szkieletowych, przy czym im większa konstytutywna aktywacja receptora, tym większe nasilenie objawów choroby. Rozpoznanie kliniczne ustalane jest na podstawie charakterystycznych cech klinicznych i objawów radiologicznych. Dostępna jest też diagnostyka molekularna. W terapii chorych z achondroplazją stosuje się chirurgiczną korekcję występujących w przebiegu choroby powikłań, np. zwężenia kanału kręgowego. Podejmuje się również próby ortopedycznego wydłużania kończyn. Podejmowane są również liczne próby kliniczne stymulacji wzrostu poprzez zastosowanie rekombinowanego hormonu wzrostu. W przypadku części pacjentów, którzy otrzymywali rhgh, obserwowano poprawę wzrastania, jednak opisano również powikłanie pod postacią zwichnięcia atlasowo-potylicznego. Leczenie rhgh u pacjentów z achondroplazją zastosowali z dobrym skutkiem badacze japońscy. Tanaka i wsp. ocenili efekty leczenia rhgh u 42 osób, obserwując poprawę tempa wzrastania w pierwszym roku leczenia do 6,5 ± 1,8 cm/rok i 4,6 ± 1,6 cm/rok w drugim roku leczenia. Tempo wzrastania przed zastosowaniem GH wynosiło 3,9 ± 1,0 cm/rok [15]. Podobne obserwacje dotyczące czterech lat stosowania rhgh u w grupie 35 dzieci z achondroplazją w okresie przedpokwitaniowym opublikowali w roku 2005 autorzy szwedzcy. Według ich obserwacji tempo wzrastania wzrosło z 4,5/4,6 cm/rok przed rozpoczęciem leczenia o 1,9/3,6 cm/rok w pierwszym roku leczenia i 0,5/1,5 cm/rok w drugim roku leczenia rhgh [16]. 5. Choroby przewlekłe: Choroba trzewna (znana również jako enteropatia glutenowa, sprue trzewna albo nietolerancja glutenu) jest chorobą jelita cienkiego, spowodowaną złożoną odpowiedzią immunologiczną wywołaną glutenem. Gluten jest białkiem znajdującym się w pszenicy oraz innych ziarnach zbóż, takich jak żyto, owies i jęczmień. Nieprawidłowa reakcja immunologiczna wywoływana 18

Petriczko E. i in. Badania wstępne przed diagnozowaniem iedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia) jest nadmierną odpowiedzią immunologiczną na grupę białek zbożowych zwanych prolaminami, a dokładniej na pochodzące z nich frakcje: gliadynę (w pszenicy), sekalinę (w jęczmieniu), hordeinę (w życie). Patogeneza choroby trzewnej jest niejednoznaczna. Choroba może wystąpić w każdym wieku. Szacuje się, że nietolerancja glutenu występuje u 1% populacji. Najczęściej rozwija się w wczesnym dzieciństwie i po 50 roku życia. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn (2:1). Występowanie choroby u krewnego pierwszego stopnia zwiększa ryzyko choroby. O rozwoju celiakii decyduje kilka czynników: genetyczny, metaboliczny, immunologiczny, środowiskowy i prawdopodobnie infekcyjny. Celiakia występuje zwykle u osób z antygenami zgodności tkankowej HLA-DQ2 i HLA-DQ8. Jednakże u 5 10% osób z potwierdzoną chorobą antygeny te nie występują, choć wiąże się to z występowaniem nietypowego przebiegu choroby. Choroba trzewna może mieć kilka postaci. Postać klasyczna (inne nazwy: jawna, pełnoobjawowa, aktywna) występuje u ok. 30% przypadków. Charakterystyczne objawy to: bóle brzucha, wzdęcia, biegunki tłuszczowe lub wodniste, objawy niedoborowe składników pokarmowych (m.in. anemia), spadek masy ciała, zmiany w zachowaniu (m.in. depresja) i zaburzenia rozwoju u dzieci (m.in. niskorosłość i opóźnienie dojrzewania płciowego) [17]. W leczeniu stosuje się dietę bezglutenową, która polega na całkowitej i nieprzerwanej eliminacji z pożywienia pszenicy, żyta, jęczmienia i owsa. Nawet minimalne ilości glutenu (10 mg w przeliczeniu na gliadynę) w spożywanych pokarmach mogą wywołać nawrót dolegliwości. Ze względu na częstość występowania w populacji choroba trzewna powinna być zatem wykluczona w przypadku każdego dziecka niskorosłego. Stosowanie diety bezglutenowej przez co najmniej 12 miesięcy zazwyczaj skutkuje doganianiem wzrastania. Autorzy włoscy w obszernym doniesieniu opublikowanym w bieżącym roku zwracają uwagę, że o ile u młodszych dzieci choroba trzewna manifestuje się głównie pod postacią objawów zespołu złego wchłaniania, o tyle u dzieci starszych częstsze są manifestacje spoza przewodu pokarmowego, w tym zaburzenia wzrastania [17]. Ci sami badacze podkreślają, że patogeneza niskorosłości w przebiegu choroby trzewnej nie jest do końca jasna. Niewątpliwy jest wpływ niedożywienia białkowo-kalorycznego, jednakże widzą oni również możliwość zaburzeń działania osi GH/IGF-1, a nawet postulują rolę zaburzonego metabolizmu ghreliny. Bardzo cenne jest także ich końcowe spostrzeżenie, dotyczące dzieci dotkniętych chorobą trzewną, które mimo prawidłowo stosowanej diety i serokonwersji w zakresie markerów immunologicznych schorzenia nie prezentują przyspieszenia wzrastania. Według badaczy włoskich u części spośród tych pacjentów należy rozważyć leczenie rhgh. W roku 2006 inna grupa włoskich badaczy określiła częstość występowania choroby trzewnej i niedoboru endogennego hormonu wzrostu wśród grupy 7066 dzieci kierowanych do ośrodków specjalistycznych z powodu niskorosłości [18]. Spośród tej grupy niedobór endogennego GH zdiagnozowali oni u 650 (9,2%) pacjentów, a chorobę trzewną u 44 (0,63%) chorych. Na uwagę zasługuje jednak fakt, że u 16 (0,23%) dzieci, które po stosowaniu diety bezglutenowej przez 12 miesięcy nie zademonstrowały doganiania wzrastania, opisali oni współwystępowanie choroby trzewnej i niedoboru endogennego GH. Chorzy ci byli następnie leczeni hormonem wzrostu z bardzo dobrym efektem, co badacze opisali w kolejnej publikacji w roku 2007 [19]. Mukowiscydoza upośledzenie wzrastania w mukowiscydozie ma złożoną patogenezę. Przewlekła choroba płuc zaburza prawidłowe utlenowanie tkanek obwodowych i sprzyja nawracającym zakażeniom o ciężkim przebiegu. Zajęcie przewodu pokarmowego zmniejsza dostępność składników odżywczych i w następstwie powoduje stan przewlekłego niedożywienia białkowoenergetycznego. U części pacjentów dołącza się wewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, co staje się przyczyną zaburzonej tolerancji węglowodanów. Zwolnienie tempa wzrastania obserwuje się już w pierwszym roku życia. Switzer i wsp. opublikowali doniesienie dotyczące poziomów IGF-1 u chorych z mukowiscydozą [20]. Stwierdzili oni dodatnią korelację pomiędzy stężeniami IGF-1 a wysokością ciała, masą ciała, a także tempem wzrastania pacjentów dotkniętych schorzeniem. U części z analizowanych chorych wprowadzono terapię rhgh. Powyższy związek dotyczył zarówno pacjentów leczonych, jak i nieleczonych hormonem wzrostu. Autorzy postulują, iż normalizacja poziomów IGF-1 mogłaby poprawić tempo wzrastania chorych z mukowiscydozą. Astma oskrzelowa to niedobór wysokości ciała spowodowany astmą oskrzelową o ciężkim przebiegu dotyczy około 8% dzieci [21]. Przyczyną upośledzonego wzrastania są zarówno 19