Farmakologia środków przeciwmiażdżycowych

Transkrypt

1 Czynniki ryzyka Farmakologia środków przeciwmiażdżycowych 1. ustalone (nie podlegające zmianom): 2. potencjalnie podlegające zmianom(np. pod wpływem leczenia) 3. czynniki o nie potwierdzonym w pełni znaczeniu Ad. 1. ustalone(nie podlegające zmianom): wiek płeć męska genetyczne(uwarunkowania rodzinne zaburzenia gospodarki lipidowej i metabolicznej ściany naczyń np. homozygotycznahipercholesterolemia z brakiem receptorów dla LDL) MIAŻDŻYCA przewlekła choroba dużych i średnich tętnic związana ze złożonymi zmianami błony centralnej wywołanymi przez gromadzenie się: lipidów, kompleksów węglowodanowych, tkanki włóknistej, złogów Ca2+, z towarzyszącymi zmianami w części środkowej naczyń. Powikłania (najczęstsze): zawał serca udar mózgu Jest najczęstszą przyczyną zgonów!!!! w krajach rozwiniętych. Czynniki ryzyka (c.d.) Ad.2 potencjalnie podlegające zmianom(np. pod wpływem leczenia): bardzo silnie skorelowane nadciśnienie tętnicze cukrzyca hiperlipidemie palenie tytoniu słabiej skorelowane osobowość status ekonomiczny otyłość dna moczanowa brak ruchu (wysiłku fizycznego) doustne środki antykoncepcyjne nadużywanie alkoholu Miażdżyca lokalizacja duże i średnie naczynia tętnicze początek dzieciństwo u osób starszych praktycznie w każdym naczyniu tętniczym przyczyna około 50% wszystkich zgonów w krajach rozwiniętych Kliniczny wyraz miażdżycy: Arteriosclerosis obliterans Tętniaki aorty, naczyń mózgowych Zatory tętnicze naczynia wieńcowe, mózgowe, nerkowe Czynniki ryzyka (c.d.) Ad.3 Czynniki o nie potwierdzonym w pełni znaczeniu: zwiększone stężenia: homocysteiny fibrynogenu białka C-reaktywnego czynniki zakaźne: Helicobacter pyroli Chlamydia 1

2 CZYNNIKI PRZYSPIESZAJĄCE ROZWÓJ MIAŻDŻYCY Cukrzyca (typu 1 i 2) wzrost glikozylacji kolagenu i przylegania LDL do ściany naczyniowej, zmniejszenie wychwytu LDL przez wątrobę Otyłość, głównie brzuszna ct2, nadciśnienie, hiperlipidemia Zespół nerczycowy wzrost wątrobowej produkcji lipidów i lipoprotein Niedoczynność tarczycy zmniejszenie liczby receptorów LDL w wątrobie Wzrost stężenia homocysteiny -???, źródło nadtlenku wodoru i innych reaktywnych form tlenu Wzrost stężenia lipoproteiny A -??? MIAŻDŻYCA stanowi przewlekły toczący się w błonie wewnętrznej tętnic proces zapalny. Na rolę zaburzeń czynności śródbłonka w procesie miażdżycowym wskazuje lokalizacja zmian miażdżycowych w rozwidleniach i miejscach odejścia tętnic, czyli w miejscach gdzie czynność śródbłonka jest uszkodzona w wyniku: turbulentnego przepływu zwiększonego gradientu naprężenia ścinającego. Teorie powstania miażdżycy uszkodzenie śródbłonka naczyniowego wzajemne wpływy między ścianąnaczynia a płytkami, leukocytami, lipidami krwi, proliferacją komórek mięśniówki gładkiej przenikanie i gromadzenielipidóww ścianie naczyń oraz zaburzenia procesu ich usuwania ze ściany teoria wtórnych zmian zakrzepowych, owrzodzeńz towarzyszącym włóknieniem oraz odkładaniem soli wapnia KONSEKWENCJE DYSFUNCJI ŚRÓDBŁONKA wzrost adhezji płytek wzrostprzylegania monocytów (metaloproteinazy=kolagenaza, stromielizyna rozpuszczenie kolagenu pęknięcie blaszki) spadek produkcji inhibitorów wzrostu: NO (tlenek azotu), IGF (insulinopodobny czynnik wzrostu) wzrost produkcji aktywatorów wzrostu: PDGF (płytkowy czynnik wzrostu), (FGF-czynnik wzrostu fibroblastów) wzrost odkładania cholesterolu w błonie wewnętrznej W warunkach prawidłowych w komórkach śródbłonka naczyniowego syntetyzowane są związki działające naczynio-rozszerzająco: tlenek azotu (NO) działanie antyadhezyjne i antyproliferacyjne prostacyklina i trombomodulina przeciwzakrzepowo tkankowy aktywator plazminogenu (tpa) fibynolitycznie CZYNNIKI USZKADZJĄCE ŚRÓDBŁONEK nadciśnienie (czynnik hemodynamiczny) niedotlenienie niektóre funkcje lipidowe kininy kwasy żółciowe homocysteina amylaza neuraminidaza bakterie, wirusy, riketsje endo- i egzotoksyny stres (katecholaminy skurcz komórek śródbłonka wzrost przepuszczalności śródbłonka) genetycznie uwarunkowana wrażliwość śródbłonka na uszkodzenie 2

3 Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) przenoszą cholesterol z wątroby i jelit do różnych tkanek, w których jest wykorzystywany do naprawy błon komórkowych i syntezy steroidów, Cząsteczki HDL dostarczają cholesterol do wątroby, która go wydala lub przetwarza. Klasyczna teoria rozwoju miażdżycy głosi, że jest ona powodowana przez nadmiar LDL, które gromadzą się na ścianach naczyń krwionośnych. Nowsze badania dowodzą, że lipoproteiny te gromadzą się wewnątrz tych ścian, gdzie ich składniki zostają utlenione lub ulegają innym przekształceniom. Tak zmodyfikowane inicjują stan zapalny, który stopniowo i niebezpiecznie zmienia tętnice. REKOMENDOWANE DOCELOWE WARTOŚCI LIPIDÓW KRWI CHOLESTEROL CAŁKOWITY ZALECANE LDL <130(3.4) HDL MĘŻCZYŹNI KOBIETY GRANICZNE- WYSOKIE Wysokie,jeśli + 2 czynniki ryzyka ChNS WYSOKIE <200(5.2) ( ) >240(6.2) optymalnie<100 ChNS >40(1.04) >50(1.30) ( ) >160(4.1) TG <120 (1.4) ( ) >200(2.3) ROLA KOMÓREK PIANKOWATYCH W ROZWOJU MIAŻDŻYCY: Dysfunkcja śródbłonka transcytoza lipoprotein odkładanie utlenionych lipoprotein w błonie wewnętrznej fagocytoza przez makrofagi i komórki mięśni gładkich komórki piankowate KLINICZE PRZEJAWY MIAŻDŻYCY choroba wieńcowa serca zawał mięśnia serca choroba wykryta dzięki testom wysiłkowym i metodami obrazowymi choroba naczyniowa mózgu: przejściowy epizod niedokrwienny udar wykryta dzięki metodom obrazkowym choroba naczyń obwodowych chromanie przestankowe zwężenie tętnicy nerkowej bezobjawowe wykrycie metodami obrazowymi Fazy zmian miażdżycowych (wg American Heart Association) Typ I obecność komórek piankowatych Typ II zwiększeniesię liczby komórek piankowatych i pojawianie się zmiankomórek mięsni gładkich Typ III gromadzenie się lipidówi rozpoczynające się zwłóknienie Typ IV pojawienie się blaszek miażdżycowych -tzw. rdzeń (estry cholesterolu kryształy i upłynnione, martwicze resztki tkankowe) Typ V j.w. oraz otoczka(głownie kolagen i komórki mieśni gładkich) Va wyraźny rdzeń lipidowy Vb zwapnienia Vc brak wyodrębnionego rdzenia, duża ilość tkanki łącznej Typ VI powikłanie blaszek miażdżycowych nadżerki błony wewnętrznej okrywające blaszkę lub pękniecie blaszkico prowadzi do adhezji i agregacji płytek krwi. Leczenie farmakologiczne miażdżycy Zmniejszanie czynników ryzyka związanych z etiopatogenezą: obniżaniestężenia cholesterolu (całkowitego i LDL) (hiperlipidemia) obniżanie stężenia triglicerydów (hipertriglicerydemia) leczenie przeciwzakrzepowe(nie będące przedmiotem wykładu) Typ I -III faza odwracalna 3

4 Grupy leków żywice wiążące kwasy żółciowe statyny fibraty kwas nikotynowy i jego pochodne leki wpływające na transport cholesterolu (ezetymib, inhibitory CETP) probukol (w Polsce nie stosuje się, w USA wycofany) nienasycone kwasy tłuszczowe (tylko pomocniczo) Żywicejednak powodują wzrost syntezy VLDL, co prowadzi do zwiększenia stężenia triglicerydów(stąd pożądane łączenie ich z innymi lekami np. fibratami czy statynami zwłaszcza w hipercholesterolemii typu IIb i IV). Nie są skutecznew homozygotycznej genetycznej (rodzinnej) hipercholesterolemii. Objawy uboczne: Zaparcia, nudności, uczucie pełności, wzdęcia ewentualnie zapobiegać (przez łagodne środki przeczyszczające) Mogą być kojarzone ze wszystkimi lekami hipolipemicznymi. Interakcje: Z innymi anionowymi lekami np. digoksyna, warfaryna, leki moczopędne tiazydowe, tyroksyna, Żywice wiążące kwasy żółciowe tłuszczowe (tzw. żywice jonowymienne) Leki: Kolestyramina(VasosanP), Kolestipol Mechanizm działania: Nasilają wydalanie kwasów żółciowychz kałem przerywając w ten sposób krążenie jelitowo-wątrobowe. Zredukowaniepuli kwasów żółciowych prowadzi do kompensacyjnego wzrostusyntezy tych kwasów z cholesterolu i do kompensacyjnego wzrostuliczby receptorów dla LDL w hepatocytach Stąd wzrost wychwytu LDL z krążenia. Mechanizm działania: Obniżają zarówno poziom triglicerydów jak i lipoprotein bogatych w cholesterol(szczególnie VLDL). Jest to prawdopodobnie związane z aktywacjąjądrowego czynnika transkrypcyjnego: perixosome proliferator-activated receptor-alpha(ppar-α). To prowadzi do wzrostu lipolizy triglicerydówprzez odpowiednią lipazę oraz do umiarkowanego wzrostu HDL. Czasem jednak dajewzrost LDL (co winno być kompensowane podawaniem innych leków). Żywice jonowymienne Leki: cholestyramina (Vasosan P), kolestypol Wskazania: hipercholesterolemia -zwłaszcza hiperlipoproteinemiatypu II a świąd skóry wywołany cholemią hiperbilirubinemia biegunki po resekcji jelita cienkiego Można stosować u dzieci (od 6 r.ż.) i u kobiet w ciąży! Przeciwwskazania: pierwotna homozygotyczna hipercholesterolemia hipertriglicerydemia(hiperlipidemia mieszana) niewydolność wątroby niedrożność dróg żółciowych Wskazania: hipertriglicerydemie (zwłaszcza hiperlipoproteinemie typ III, V, IV) Uwaga:przy bardzo wysokich wyjściowych stężeniach TG może dojść do niekorzystnego wzrostu LDL w krążeniu - hiperlipoproteinemia typu I Niektóre z tych leków dają obniżenie fibrynogenu(np. benzfibrat). Korzystne działanie u chorych na cukrzycę, poprawiają tolerancję glukozy. 4

5 Objawy uboczne kwasu nikotynowego: Kiedy leczyć hipertriglicerydemię? Umiarkowana hipertriglicerydemia mg/dl niezależny czynnik ryzyka udarów mózgu Hipertriglicerydemia + niskie stężenie HDL = ChNS = leczyć!! Hipertriglicerydemia>1000mg/dl = ryzyko ostrego zapalenia trzustki = leczyć!!! uciążliwe zaczerwienie twarzy, uczucia gorąca, skórne odczyny alergiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia tolerancji glukozy (przeciwwskazany w cukrzycy, osłabia działanie leków przeciwcukrzycowych), zmniejsza wydalanie kwasu moczowego (możliwość zaostrzenia dny moczanowej). zaostrzenie choroby wrzodowej, zapalenie jelita grubego, Przeciwwskazania: uszkodzenia wątroby, w świeżym zawale serca, w jaskrze Acipimoks -działanie analogiczne jak niacyna Mniej objawów niepożądanych ze strony skóry i przewodu pokarmowego. Nie daje objawów nietolerancji glukozy. Objawy uboczne fibratów zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany skórne, bezsenność, zaburzenia potencji, wypadanie włosów zapalenia mięśni (aktywacja fosfatazy kreatyninowej) wzrost stężenia mocznika i transaminaz, ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego. Klofibrat-wzrost umieralności (przy stosowaniu go jako leku zapobiegającego zawałowi). Dyskusyjne doniesienia o wzrościezachorowalności na nowotwory. Ezetymib Ezetymib należy do nowej grupy leków hipolipemicznych Mechanizm: Redukujący wpływ na stężenie cholesterolu w surowicy jest wynikiem hamowania absorpcji w jelicie cholesterolu pochodzenia pokarmowego i z żółci(łączy się z białkiem Niemann-Pick C1 like 1(NPC1L1) w nabłonku błony śluzowej jelita). Farmakokinetyka ezetymibu Ezetymibszybko wchłania się z jelita cienkiego, a w wątrobie ulega glukoronizacji. Jego metabolit jest jeszcze bardziej aktywny od samego leku. T1/2 ezetymibujest długi i wynosi 22 godz Nie należy stosować w ciąży, w okresie karmienia piersią, u osób z uszkodzeniami wątroby i nerek, z kamicą żółciową. Kwas nikotynowy niacyna Ma właściwości witaminy, ale działanie hipolipemicznewystępuje w dawkach wyższych niż witaminowych. Mechanizm: Hamuje wydzielanie VLDL(na drodze zmniejszenia wchłaniania wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby) i dalej LDLna drodze zwiększenia aktywności lipazy co prowadzi do obniżenia stężenia triglicerydów. syntezy apo-b-100, syntezy LpAw wątrobie Częściowo działa na obniżenie aktywnościreduktazy HMG-CoA. Skuteczny we wszystkich rodzajach hiperlipemii tak w monoterapii jak w skojarzeniu z innymi lekami. Kwas nikotynowyrozszerza naczynia krwionośne: stosowany również w chorobach naczyń obwodowych. Prowadzi to do obniżenia dopływu cholesterolu do wątroby, która kompensacyjnie wykorzystuje cholesterol z krwi. Ezetymib może również zmniejszać stężenie remnantów chylomikronów, co może mieć także znaczenie w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Jak wynika z dotychczasowych obserwacji, lek ten może znaleźć większe zastosowanie w terapii skojarzonej (zwłaszcza ze statynami) niż w monoterapii. 5

6 Inhibitory CETP (białko transportujące estry cholesterolu), Spośród nich w badaniach klinicznych stosowany jest anacetrapib (600 mg/dobę) i evacetrapib(100 mg/dobę), które mogą zwiększać stężenie HDL cholesterolu. Badania na zwierzętach doświadczalnych sugerują, że długotrwałe hamowanie CETP przez te leki zmniejsza podatność na rozwój miażdżycy. SchwartzG.G.: New Horizons for Cholesterol Ester Transfer ProteinInhibitors, Curr. Atheroscler. Rep. 2012, 14, MohammadpourA. H. iakhlaghif.: Future of Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP) inhibitors: A Pharmacological Perspective, Clin Pharmacokinet. 2013, 52(8), RaderD.J. idegomae.m.: Future of Cholesteryl EsterTransfer Protein Inhibitors, Annu. Rev. Med. 2014, 65, Porównanie działania hipolipemizującego rozuwastatynyna tle innych statyn (badania STELLAR) Joneset al Wybrane mechanizmy działaniastatyn hipolipemizujących mogące odpowiadać za efekt stabilizacji blaszki miażdżycowej poprawa wydzielniczej funkcji śródłonka poprzez obniżenie LDL-cholesterolu wzmocnienie aktywności śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (enos) poprzez bezpośredni wpływ na mrna enos zmniejszenie ilości lipidów w strukturze blaszki przyspieszenie przemian estrów cholesterolu (czynnik niestabilności) do kryształów cholesterolu w zrębie lipidowym blaszki procentowe zwiększenie ilości kolagenu w blaszce miażdżycowej, a także wzrost jego syntezy sprzyjający stabilizacji blaszki wzrost aktywności komórek mięśniówki gładkiej i możliwość wzmocnienia cytoszkieletu blaszki (potencjalnie tylko dla prawastatyny) zmniejszenie stężenia metaloproteinaz -enzymów degradujących macierz łącznotkankową i odpowiedzialnych za efekty niestabilności wpływ na czynniki adhezji śródbłonkowej i przepuszczalność bariery śródbłonkowej i zmniejszenie przechodzenia makrofagów do warstwy podśrółbłonkowej wpływ na czynniki i parametry zapalne -potencjalne zmniejszanie zewnątrzpochodnych przyczyn niestabilności blaszki miażdżycowej zmniejszanie procesów oksydacji LDL i wzmacnianie endogennych układów przeciwutleniających 6

7 STATYNY JAK DZIAŁAJĄ? HMG-CoA Kwas mewalonowy Inhibitory reduktazy HMG-CoA Pirofosforan izopentenylu Geranylogenarylopirofosforan Farnezylopirofosforan Białka geranylogeranylowane Ras : proliferacja & wzrost RhoA : NOS-3 ET-1-S Rac-1 : NAD(P)H oxidaza Cdc42 : actin cytoskeleton p38map kinaza: apoptoza KLASYCZNE DZIAŁANIE cholesterol ubichinony Farnezyl Białka farnezylowane dolichole STATYNY JAK DZIAŁAJĄ? EFEKT KLASYCZNY wpływ na stężenie cholesterolu EFEKT PLEJOTROPOWY zwolnienie progresji i odwrócenie zmian miażdzycowych Statyny, hamując szlak przemian mewalonianu, a zarazem prenylację białek komórkowych, regulują procesy: wzrostu, proliferacji, dojrzewania, endocytozy, apoptozy komórek. Ich wpływowi podlegają również: s sygnalizacja komórkowa, transport błonowy, kształty komórek, ruchomość (ruchliwość komórek). Liaoi Laufs2005 Inhibitory HMG-CoA syntezy receptorów dla LDL LDL, TG, HDL Efekt plejotropowy Wskazania: Hipercholesterolemie -skuteczne w heterozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii Hiperlipidemie mieszane -zwłaszcza hiperlipoproteinemie IIa i IIb oraz typ III niereagujący na fibraty Pierwotna i wtórna prewencja epizodów sercowych Jak dotąd udowodniono, żestatynyosiągają swój efekt przeciwzapalny poprzez stymulację receptora PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor) i pośrednio w wyniku hamowania aktywności kinazy białkowej C. Ponadto, wpływając na liczne procesy, regulują aktywność białka: p27kip1, MAPK (mitogen-activated protein kinase) czynnik jądrowy NFk(B (nuclear factor-k B) AP-1 (activator protein-1). Dowiedziono również, że regulowana przez statyny aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu(endothelial NO synthase enos) i ekspresja trombomoduliny wymaga udziału KLF-2 (Kruppel-like factor-2). 7

8 Ryzykomiopatii rośnie podczas kojarzenia z fibratami i kwasem nikotynowym. (wskazanie monitorowanie stężenia fosfokinazy kreatyny i poinformowanie chorego o zgłoszenia się do lekarza w razie bólu, osłabienia mięśni i pojawienia się brązowego zabarwienia moczu) Rabdomioliza -rozpad komórek szkieletowcyh wraz z niewydolnością nerekjako wynik skojarzonejterapii ceriwastatynyz gemfibrozilem stanowiły o wycofaniuleku ze sprzedaży od 2001 r. (31 zgonów łącznie) Ogólnie dobrzetolerowane Objawy uboczne statyn Przejściowe zaburzeniaze strony układu pokarmowego Przeciwwskazania do stosowania statyn - czynna lub przewlekła choroba wątroby - ciąża i okres karmienia -utrwalony podwyższony poziom transaminaz (Alat, Aspat) bez jasnej etiologii -miopatia -jednoczesne stosowanie cyklosporyny, makrolidów, leków przeciwgrzybiczych wzrost toksyczności!!! Najważniejsze działania niepożądane: Miopatie!!! Wzrost poziomu transaminaz 3-krotny wzrost przejściowy, jeśli brak innych wykładników uszkodzenia wątroby kontynuowanie terapii Ostrożnie!!! u osób z już istniejącym uszkodzeniem wątroby Wzrost transaminaz> 3-krotnego wskazanie do zakończenia terapii Wzrost stężenia kinazy kreatyninowej, i ryzyko miopatii osoby obciążone dużym wysiłkiem fizycznym!!! Duże dawki uszkodzenie komórek wątroby i mięśni szkieletowych (2-3 krotny wzrost AST i ALT jest wskazaniem do przerwania leczenia konieczność kontroli co 4-6 tygodni). JAKO LEKI UZUPEŁNIAJĄCE STOSUJE SIĘ: Preparaty tłuszczu rybiego zawierające kwasy omega 3(pochodne kwasu linolenowego: eikozapentaenowy EPA, dokozaheksaenowy DHA) -tłuszcz ryb morskich. EPA współzawodniczy z kwasem arachidonowym jako substrat dla cyklooksygenazy. EPA hamuje produkcję TXA2 na rzecz TXA3 o słabszym działaniu. EPA nie wpływa na PGI. W wyniku przemian EPA powstają leukotrieny o mniejszej aktywności B5 zamiast B4. Kwasy omega 3 korygują zwłaszcza stężenie VLDL, ale przy wysokich wyjściowych stężeniach TG mogą zwiększać stężenie LDL i apob, a zmniejszać HDL i apoa. Preparaty: Trienyl, Linokaps. Polienofosfatydylocholina, preparat: Lipostabil forte, Lipostabil N zawierające min.kwas dezoksycholowy, tokoferol. Stosuje się wspomagająco w hiperlipoproteinemii typu II i IV. Kwas dikawowochinowy -wyciąg z karczochów. Preparat: Cynarex. Zalecany w IV typie hiperlipoproteinemii. 8

9 Ewolucja koncepcji leczenia stabilnej choroby wieńcowej od kwasu acetylosalicylowego (ASA) i leków wieńcowych do ASA i leków stabilizujących blaszkę miażdżycową (wg Opolskiego i Filipiaka) Dziękuję za uwagę 9