Farmakologia środków przeciwmiażdżycowych

Transkrypt

1 Farmakologia środków przeciwmiażdżycowych

2 MIAŻDŻYCA przewlekła choroba dużych i średnich tętnic związana ze złożonymi zmianami błony centralnej wywołanymi przez gromadzenie się: lipidów, kompleksów węglowodanowych, tkanki włóknistej, złogów Ca2+, z towarzyszącymi zmianami w części środkowej naczyń. Powikłania (najczęstsze): zawał serca udar mózgu Jest najczęstszą przyczyną zgonów!!!! w krajach rozwiniętych.

3 Miażdżyca lokalizacja duże i średnie naczynia tętnicze początek dzieciństwo u osób starszych praktycznie w każdym naczyniu tętniczym przyczyna około 50% wszystkich zgonów w krajach rozwiniętych Kliniczny wyraz miażdżycy: Arteriosclerosis obliterans Tętniaki aorty, naczyń mózgowych Zatory tętnicze naczynia wieńcowe, mózgowe, nerkowe

4 Czynniki ryzyka 1. ustalone (nie podlegające zmianom): 2. potencjalnie podlegające zmianom(np. pod wpływem leczenia) 3. czynniki o nie potwierdzonym w pełni znaczeniu Ad. 1. ustalone(nie podlegające zmianom): wiek płeć męska genetyczne(uwarunkowania rodzinne zaburzenia gospodarki lipidowej i metabolicznej ściany naczyń np. homozygotycznahipercholesterolemia z brakiem receptorów dla LDL)

5 Czynniki ryzyka (c.d.) Ad.2 potencjalnie podlegające zmianom(np. pod wpływem leczenia): bardzo silnie skorelowane nadciśnienie tętnicze cukrzyca hiperlipidemie palenie tytoniu słabiej skorelowane osobowość status ekonomiczny otyłość dna moczanowa brak ruchu (wysiłku fizycznego) doustne środki antykoncepcyjne nadużywanie alkoholu

6 Czynniki ryzyka (c.d.) Ad.3 Czynniki o nie potwierdzonym w pełni znaczeniu: zwiększone stężenia: homocysteiny fibrynogenu białka C-reaktywnego czynniki zakaźne: Helicobacter pyroli Chlamydia

7 CZYNNIKI PRZYSPIESZAJĄCE ROZWÓJ MIAŻDŻYCY Cukrzyca (typu 1 i 2) wzrost glikozylacji kolagenu i przylegania LDL do ściany naczyniowej, zmniejszenie wychwytu LDL przez wątrobę Otyłość, głównie brzuszna ct2, nadciśnienie, hiperlipidemia Zespół nerczycowy wzrost wątrobowej produkcji lipidów i lipoprotein Niedoczynność tarczycy zmniejszenie liczby receptorów LDL w wątrobie Wzrost stężenia homocysteiny -???, źródło nadtlenku wodoru i innych reaktywnych form tlenu Wzrost stężenia lipoproteiny A -???

8 Teorie powstania miażdżycy uszkodzenie śródbłonka naczyniowego wzajemne wpływy między ścianąnaczynia a płytkami, leukocytami, lipidami krwi, proliferacją komórek mięśniówki gładkiej przenikanie i gromadzenielipidóww ścianie naczyń oraz zaburzenia procesu ich usuwania ze ściany teoria wtórnych zmian zakrzepowych, owrzodzeńz towarzyszącym włóknieniem oraz odkładaniem soli wapnia

9 W warunkach prawidłowych w komórkach śródbłonka naczyniowego syntetyzowane są związki działające naczynio-rozszerzająco: tlenek azotu (NO) działanie antyadhezyjne i antyproliferacyjne prostacyklina i trombomodulina przeciwzakrzepowo tkankowy aktywator plazminogenu (tpa) fibynolitycznie

10 MIAŻDŻYCA stanowi przewlekły toczący się w błonie wewnętrznej tętnic proces zapalny. Na rolę zaburzeń czynności śródbłonka w procesie miażdżycowym wskazuje lokalizacja zmian miażdżycowych w rozwidleniach i miejscach odejścia tętnic, czyli w miejscach gdzie czynność śródbłonka jest uszkodzona w wyniku: turbulentnego przepływu zwiększonego gradientu naprężenia ścinającego.

11 wzrost adhezji płytek KONSEKWENCJE DYSFUNCJI ŚRÓDBŁONKA wzrostprzylegania monocytów (metaloproteinazy=kolagenaza, stromielizyna rozpuszczenie kolagenu pęknięcie blaszki) spadek produkcji inhibitorów wzrostu: NO (tlenek azotu), IGF (insulinopodobny czynnik wzrostu) wzrost produkcji aktywatorów wzrostu: PDGF (płytkowy czynnik wzrostu), (FGF-czynnik wzrostu fibroblastów) wzrost odkładania cholesterolu w błonie wewnętrznej

12 CZYNNIKI USZKADZJĄCE ŚRÓDBŁONEK nadciśnienie (czynnik hemodynamiczny) niedotlenienie niektóre funkcje lipidowe kininy kwasy żółciowe homocysteina amylaza neuraminidaza bakterie, wirusy, riketsje endo- i egzotoksyny stres (katecholaminy skurcz komórek śródbłonka wzrost przepuszczalności śródbłonka) genetycznie uwarunkowana wrażliwość śródbłonka na uszkodzenie

13 Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) przenoszą cholesterol z wątroby i jelit do różnych tkanek, w których jest wykorzystywany do naprawy błon komórkowych i syntezy steroidów, Cząsteczki HDL dostarczają cholesterol do wątroby, która go wydala lub przetwarza. Klasyczna teoria rozwoju miażdżycy głosi, że jest ona powodowana przez nadmiar LDL, które gromadzą się na ścianach naczyń krwionośnych. Nowsze badania dowodzą, że lipoproteiny te gromadzą się wewnątrz tych ścian, gdzie ich składniki zostają utlenione lub ulegają innym przekształceniom. Tak zmodyfikowane inicjują stan zapalny, który stopniowo i niebezpiecznie zmienia tętnice.

14 ROLA KOMÓREK PIANKOWATYCH W ROZWOJU MIAŻDŻYCY: Dysfunkcja śródbłonka transcytoza lipoprotein odkładanie utlenionych lipoprotein w błonie wewnętrznej fagocytoza przez makrofagi i komórki mięśni gładkich komórki piankowate

15 IL 1 Komórki piankowate aktywują: limfocyty T dysfunkcja śródbłonka wolne rodniki tlenowe FGF (czynnik wzrostu fibroblastów) TNF IGF 1 (insulinopodobny GF) TGF (transformacyjny GF)

16 Co prowadzi do : Migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich z błony środkowej do wewnętrznej, gdzie dochodzi również do produkcji kolagenu i macierzy pozakomórkowej. W wyniku proliferacji komórek mięsni gładkich i syntezy zrębu pozakomórkowego objętość blaszki miażdżycowej wzrasta.

17 Fazy zmian miażdżycowych (wg American Heart Association) Typ I obecność komórek piankowatych Typ II zwiększeniesię liczby komórek piankowatych i pojawianie się zmiankomórek mięsni gładkich Typ III gromadzenie się lipidówi rozpoczynające się zwłóknienie Typ IV pojawienie się blaszek miażdżycowych -tzw. rdzeń (estry cholesterolu kryształy i upłynnione, martwicze resztki tkankowe) Typ V j.w. oraz otoczka(głownie kolagen i komórki mieśni gładkich) Va wyraźny rdzeń lipidowy Vb zwapnienia Vc brak wyodrębnionego rdzenia, duża ilość tkanki łącznej Typ VI powikłanie blaszek miażdżycowych nadżerki błony wewnętrznej okrywające blaszkę lub pękniecie blaszkico prowadzi do adhezji i agregacji płytek krwi. Typ I -III faza odwracalna

18 ROLA HIPERLIPOPROTEINEMII W POWSTAWANIU MIAŻDŻYCY uszkodzenie śródbłonka aktywacja płytek aktywacja krzepnięcia osocza hamowanie fibrynolizy hamowanie syntezy PGI 2 proliferacja komórek mięśni gładkich

19 Czynniki ryzyka związane z hipertriglicerydemią (wg Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2000) dominacja VLDL, LDL (łatwiej przenikają przez ścianę tętnicy, bardziej podatne na oksydacyjną modyfikację) obniżenie HDL nasilona lipemia poposiłkowa (wzrost ilości częściowo skatabolizowanych lipoprotein poposiłkowych = remnantów chylomikronów aterogeność zbliżona do LDL) zwiększone stężenie fibrynogenu Uważa się triglicerydemiajest czynnikiem niezależnymod stężeniahdl, a nawet sądzi się, że istnieje odwrotna zależnośćmiędzy stężeniem cholesterolu-hdl a stężeniem triglicerydówwe krwi.

20 REKOMENDOWANE DOCELOWE WARTOŚCI LIPIDÓW KRWI ZALECANE GRANICZNE- WYSOKIE WYSOKIE CHOLESTEROL CAŁKOWITY Wysokie,jeśli + 2 czynniki ryzyka ChNS <200(5.2) ( ) >240(6.2) LDL <130(3.4) ( ) >160(4.1) optymalnie<100 HDL MĘŻCZYŹNI ChNS >40(1.04) KOBIETY >50(1.30) TG <120 (1.4) ( ) >200(2.3)

21 KLINICZE PRZEJAWY MIAŻDŻYCY choroba wieńcowa serca zawał mięśnia serca choroba wykryta dzięki testom wysiłkowym i metodami obrazowymi choroba naczyniowa mózgu: przejściowy epizod niedokrwienny udar wykryta dzięki metodom obrazkowym choroba naczyń obwodowych chromanie przestankowe zwężenie tętnicy nerkowej bezobjawowe wykrycie metodami obrazowymi

22 Leczenie farmakologiczne miażdżycy Zmniejszanie czynników ryzyka związanych z etiopatogenezą: obniżaniestężenia cholesterolu (całkowitego i LDL) (hiperlipidemia) obniżanie stężenia triglicerydów (hipertriglicerydemia) leczenie przeciwzakrzepowe(nie będące przedmiotem wykładu)

23 Grupy leków żywice wiążące kwasy żółciowe statyny fibraty kwas nikotynowy i jego pochodne leki wpływające na transport cholesterolu (ezetymib, inhibitory CETP) probukol (w Polsce nie stosuje się, w USA wycofany) nienasycone kwasy tłuszczowe (tylko pomocniczo)

24 Żywice wiążące kwasy żółciowe tłuszczowe (tzw. żywice jonowymienne) Leki: Kolestyramina(VasosanP), Kolestipol

25 Mechanizm działania: Nasilają wydalanie kwasów żółciowychz kałem przerywając w ten sposób krążenie jelitowo-wątrobowe. Zredukowaniepuli kwasów żółciowych prowadzi do kompensacyjnego wzrostusyntezy tych kwasów z cholesterolu i do kompensacyjnego wzrostuliczby receptorów dla LDL w hepatocytach Stąd wzrost wychwytu LDL z krążenia.

26 Żywice jonowymienne Leki: cholestyramina (Vasosan P), kolestypol Wskazania: hipercholesterolemia -zwłaszcza hiperlipoproteinemiatypu II a świąd skóry wywołany cholemią hiperbilirubinemia biegunki po resekcji jelita cienkiego Można stosować u dzieci (od 6 r.ż.) i u kobiet w ciąży! Przeciwwskazania: pierwotna homozygotyczna hipercholesterolemia hipertriglicerydemia(hiperlipidemia mieszana) niewydolność wątroby niedrożność dróg żółciowych

27 Żywicejednak powodują wzrost syntezy VLDL, co prowadzi do zwiększenia stężenia triglicerydów(stąd pożądane łączenie ich z innymi lekami np. fibratami czy statynami zwłaszcza w hipercholesterolemii typu IIb i IV). Nie są skutecznew homozygotycznej genetycznej (rodzinnej) hipercholesterolemii. Objawy uboczne: Zaparcia, nudności, uczucie pełności, wzdęcia ewentualnie zapobiegać (przez łagodne środki przeczyszczające) Mogą być kojarzone ze wszystkimi lekami hipolipemicznymi. Interakcje: Z innymi anionowymi lekami np. digoksyna, warfaryna, leki moczopędne tiazydowe, tyroksyna,

28 Fibraty(pochodne kwasu fibrynowego) Leki: Pierwowzór klofibrat (obecnie praktycznie nie stosuje się) bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozil, etofibrat, cyporfibrat, klofibrid,

29 Mechanizm działania: Obniżają zarówno poziom triglicerydówjak i lipoprotein bogatych w cholesterol(szczególnie VLDL). Jest to prawdopodobnie związane z aktywacjąjądrowego czynnika transkrypcyjnego: perixosome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α). To prowadzi do wzrostu lipolizy triglicerydówprzez odpowiednią lipazę oraz do umiarkowanego wzrostu HDL. Czasem jednak dajewzrost LDL (co winno być kompensowane podawaniem innych leków).

30 Wskazania: hipertriglicerydemie (zwłaszcza hiperlipoproteinemie typ III, V, IV) Uwaga:przy bardzo wysokich wyjściowych stężeniach TG może dojść do niekorzystnego wzrostu LDL w krążeniu - hiperlipoproteinemia typu I Niektóre z tych leków dają obniżenie fibrynogenu(np. benzfibrat). Korzystne działanie u chorych na cukrzycę, poprawiają tolerancję glukozy.

31 Kiedy leczyć hipertriglicerydemię? Umiarkowana hipertriglicerydemia mg/dl niezależny czynnik ryzyka udarów mózgu Hipertriglicerydemia + niskie stężenie HDL = ChNS = leczyć!! Hipertriglicerydemia>1000mg/dl = ryzyko ostrego zapalenia trzustki = leczyć!!!

32 Objawy uboczne fibratów zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany skórne, bezsenność, zaburzenia potencji, wypadanie włosów zapalenia mięśni (aktywacja fosfatazy kreatyninowej) wzrost stężenia mocznika i transaminaz, ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego. Klofibrat-wzrost umieralności (przy stosowaniu go jako leku zapobiegającego zawałowi). Dyskusyjne doniesienia o wzrościezachorowalności na nowotwory. Nie należy stosować w ciąży, w okresie karmienia piersią, u osób z uszkodzeniami wątroby i nerek, z kamicą żółciową.

33 Kwas nikotynowy niacyna Ma właściwości witaminy, ale działanie hipolipemicznewystępuje w dawkach wyższych niż witaminowych. Mechanizm: Hamuje wydzielanie VLDL(na drodze zmniejszenia wchłaniania wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby) i dalej LDLna drodze zwiększenia aktywności lipazy co prowadzi do obniżenia stężenia triglicerydów. syntezy apo-b-100, syntezy LpAw wątrobie Częściowo działa na obniżenie aktywnościreduktazy HMG-CoA. Skuteczny we wszystkich rodzajach hiperlipemii tak w monoterapii jak w skojarzeniu z innymi lekami. Kwas nikotynowyrozszerza naczynia krwionośne: stosowany również w chorobach naczyń obwodowych.

34 Objawy uboczne kwasu nikotynowego: uciążliwe zaczerwienie twarzy, uczucia gorąca, skórne odczyny alergiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia tolerancji glukozy (przeciwwskazany w cukrzycy, osłabia działanie leków przeciwcukrzycowych), zmniejsza wydalanie kwasu moczowego (możliwość zaostrzenia dny moczanowej). zaostrzenie choroby wrzodowej, zapalenie jelita grubego, Przeciwwskazania: uszkodzenia wątroby, w świeżym zawale serca, w jaskrze Acipimoks -działanie analogiczne jak niacyna Mniej objawów niepożądanych ze strony skóry i przewodu pokarmowego. Nie daje objawów nietolerancji glukozy.

35 Ezetymib Ezetymib należy do nowej grupy leków hipolipemicznych Mechanizm: Redukujący wpływ na stężenie cholesterolu w surowicy jest wynikiem hamowania absorpcji w jelicie cholesterolu pochodzenia pokarmowego i z żółci(łączy się z białkiem Niemann-Pick C1 like 1(NPC1L1) w nabłonku błony śluzowej jelita). Farmakokinetyka ezetymibu Ezetymibszybko wchłania się z jelita cienkiego, a w wątrobie ulega glukoronizacji. Jego metabolit jest jeszcze bardziej aktywny od samego leku. T1/2 ezetymibu jest długi i wynosi 22 godz

36 Prowadzi to do obniżenia dopływu cholesterolu do wątroby, która kompensacyjnie wykorzystuje cholesterol z krwi. Ezetymib może również zmniejszać stężenie remnantów chylomikronów, co może mieć także znaczenie w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Jak wynika z dotychczasowych obserwacji, lek ten może znaleźć większe zastosowanie w terapii skojarzonej (zwłaszcza ze statynami) niż w monoterapii. Dawkowanie doustnie raz na dobę niezależnie od pory dnia i posiłków dawka dobowa 10 mg i nie musi być korygowana ze względu na stan wydolności nerek w razie istotnego upośledzenia funkcji wątroby lek ten jest niezalecany ezetymib w dawce 10 mg może być również bezpiecznie stosowany u dzieci i u kobiet w ciąży.

37 Ezetymib jest dobrze tolerowanym lekiem. Rzadko -ciężkie uszkodzenia wątroby po zastosowaniu ezetymibu przebiegające w postaci ostrego autoimmunologicznego zapalenia wątroby lub zapalenia z towarzyszącą nasiloną cholestazą

38 Probukol (obecnie rzadko wycofany większości krajów) Mechanizm działania: Pobudza katabolizm LDLniezależnie od toru receptorowego. Hamuje oksydacyjna modyfikacjeldl (ox-ldl) zwalniając tempo powstawania komórek piankowatych. Obniża też HDL(!!!) Działa przeciwmiażdżycowo niezależnie od obniżenia stężenia cholesterolu. Objawy uboczne: Wydłuża odcinek QT w EKG, stąd bardzo ostrożnie w nadpobudliwościkomór. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, bezsenność.

39 Inhibitory CETP (białko transportujące estry cholesterolu), Spośród nich w badaniach klinicznych stosowany jest anacetrapib (600 mg/dobę) i evacetrapib(100 mg/dobę), które mogą zwiększać stężenie HDL cholesterolu. Badania na zwierzętach doświadczalnych sugerują, że długotrwałe hamowanie CETP przez te leki zmniejsza podatność na rozwój miażdżycy. Torcetrapib, dalcetrapibto kolejne CETP inhibitory obecnie w badaniach klinicznych III fazy. Obecnie pojawiły się głosy sceptyczne, ze względu na niską efektywność i pewne działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia ( ).

40

41

42

43 Porównanie działania hipolipemizującego rozuwastatynyna tle innych statyn (badania STELLAR) Joneset al

44 Wybrane mechanizmy działaniastatyn hipolipemizujących mogące odpowiadać za efekt stabilizacji blaszki miażdżycowej poprawa wydzielniczej funkcji śródłonka poprzez obniżenie LDL-cholesterolu wzmocnienie aktywności śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (enos) poprzez bezpośredni wpływ na mrna enos zmniejszenie ilości lipidów w strukturze blaszki przyspieszenie przemian estrów cholesterolu (czynnik niestabilności) do kryształów cholesterolu w zrębie lipidowym blaszki procentowe zwiększenie ilości kolagenu w blaszce miażdżycowej, a także wzrost jego syntezy sprzyjający stabilizacji blaszki wzrost aktywności komórek mięśniówki gładkiej i możliwość wzmocnienia cytoszkieletu blaszki (potencjalnie tylko dla prawastatyny) zmniejszenie stężenia metaloproteinaz -enzymów degradujących macierz łącznotkankową i odpowiedzialnych za efekty niestabilności wpływ na czynniki adhezji śródbłonkowej i przepuszczalność bariery śródbłonkowej i zmniejszenie przechodzenia makrofagów do warstwy podśrółbłonkowej wpływ na czynniki i parametry zapalne -potencjalne zmniejszanie zewnątrzpochodnych przyczyn niestabilności blaszki miażdżycowej zmniejszanie procesów oksydacji LDL i wzmacnianie endogennych układów przeciwutleniających

45

46 Leki: Fluwastatyna 10-80mg/24h Lowastatyna prolek; 10-80mg/24h Prawastatyna 10-80mg/24h Simwastatyna prolek; 5-80mg/24h Atorwastatyna 10-80mg/24h Rosuwastatyna 5-10mg/24h Dawkowanie: w 1 dawce dobowej przed snem, wyjątek atorwa- i rowastatyna

47 STATYNY JAK DZIAŁAJĄ? EFEKT KLASYCZNY wpływ na stężenie cholesterolu EFEKT PLEJOTROPOWY zwolnienie progresji i odwrócenie zmian miażdzycowych

48 Inhibitory HMG-CoA syntezy receptorów dla LDL LDL, TG, HDL Efekt plejotropowy Wskazania: Hipercholesterolemie -skuteczne w heterozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii Hiperlipidemie mieszane -zwłaszcza hiperlipoproteinemie IIa i IIb oraz typ III niereagujący na fibraty Pierwotna i wtórna prewencja epizodów sercowych

49 STATYNY JAK DZIAŁAJĄ? HMG-CoA Kwas mewalonowy Inhibitory reduktazy HMG-CoA Pirofosforan izopentenylu Geranylogenarylopirofosforan Farnezylopirofosforan Białka geranylogeranylowane Ras : proliferacja & wzrost RhoA : NOS-3 ET-1-S Rac-1 : NAD(P)H oxidaza Cdc42 : actin cytoskeleton p38map kinaza: apoptoza KLASYCZNE DZIAŁANIE cholesterol ubichinony Farnezyl Białka farnezylowane dolichole

50 Jaki zatem mechanizm pozwala statynom osiągnąć tak liczne i różnorodne efekty? Odpowiedzią na to pytanie są niesteroidowe izoprenoidy, powstające w następstwie przemian mewalonianu. Związki te, takie jak pirofosforan farnezylu i pirofosforan geranylogeranylu, odgrywają ważną rolę w procesach potranslacyjnych(prenylacji) wielu białek komórkowych

51 Statyny, hamując szlak przemian mewalonianu, a zarazem prenylację białek komórkowych, regulują procesy: wzrostu, proliferacji, dojrzewania, endocytozy, apoptozy komórek. Ich wpływowi podlegają również: s sygnalizacja komórkowa, transport błonowy, kształty komórek, ruchomość (ruchliwość komórek).

52 Jak dotąd udowodniono, żestatynyosiągają swój efekt przeciwzapalny poprzez stymulację receptora PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor) i pośrednio w wyniku hamowania aktywności kinazy białkowej C. Ponadto, wpływając na liczne procesy, regulują aktywność białka: p27kip1, MAPK (mitogen-activated protein kinase) czynnik jądrowy NFk(B (nuclear factor-k B) AP-1 (activator protein-1). Dowiedziono również, że regulowana przez statyny aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu(endothelial NO synthase enos) i ekspresja trombomoduliny wymaga udziału KLF-2 (Kruppel-like factor-2).

53

54 Objawy uboczne statyn Ogólnie dobrzetolerowane Przejściowe zaburzeniaze strony układu pokarmowego

55 Najważniejsze działania niepożądane: Miopatie!!! Wzrost poziomu transaminaz 3-krotny wzrost przejściowy, jeśli brak innych wykładników uszkodzenia wątroby kontynuowanie terapii Ostrożnie!!! u osób z już istniejącym uszkodzeniem wątroby Wzrost transaminaz> 3-krotnego wskazanie do zakończenia terapii Wzrost stężenia kinazy kreatyninowej, i ryzyko miopatii osoby obciążone dużym wysiłkiem fizycznym!!! Duże dawki uszkodzenie komórek wątroby i mięśni szkieletowych (2-3 krotny wzrost AST i ALT jest wskazaniem do przerwania leczenia konieczność kontroli co 4-6 tygodni).

56 Ryzykomiopatii rośnie podczas kojarzenia z fibratami i kwasem nikotynowym. (wskazanie monitorowanie stężenia fosfokinazy kreatyny i poinformowanie chorego o zgłoszenia się do lekarza w razie bólu, osłabienia mięśni i pojawienia się brązowego zabarwienia moczu) Rabdomioliza -rozpad komórek szkieletowcyh wraz z niewydolnością nerekjako wynik skojarzonejterapii ceriwastatynyz gemfibrozilem stanowiły o wycofaniuleku ze sprzedaży od 2001 r. (31 zgonów łącznie)

57 Przeciwwskazania do stosowania statyn - czynna lub przewlekła choroba wątroby - ciąża i okres karmienia -utrwalony podwyższony poziom transaminaz (Alat, Aspat) bez jasnej etiologii -miopatia -jednoczesne stosowanie cyklosporyny, makrolidów, leków przeciwgrzybiczych wzrost toksyczności!!!

58 JAKO LEKI UZUPEŁNIAJĄCE STOSUJE SIĘ: Preparaty tłuszczu rybiego zawierające kwasy omega 3(pochodne kwasu linolenowego: eikozapentaenowy EPA, dokozaheksaenowy DHA) -tłuszcz ryb morskich. EPA współzawodniczy z kwasem arachidonowym jako substrat dla cyklooksygenazy. EPA hamuje produkcję TXA2 na rzecz TXA3 o słabszym działaniu. EPA nie wpływa na PGI. W wyniku przemian EPA powstają leukotrieny o mniejszej aktywności B5 zamiast B4. Kwasy omega 3 korygują zwłaszcza stężenie VLDL, ale przy wysokich wyjściowych stężeniach TG mogą zwiększać stężenie LDL i apob, a zmniejszać HDL i apoa. Preparaty: Trienyl, Linokaps. Polienofosfatydylocholina, preparat: Lipostabil forte, Lipostabil N zawierające min.kwas dezoksycholowy, tokoferol. Stosuje się wspomagająco w hiperlipoproteinemii typu II i IV. Kwas dikawowochinowy -wyciąg z karczochów. Preparat: Cynarex. Zalecany w IV typie hiperlipoproteinemii.

59 Silver Spring, MD - powołując się na brak korzyści sercowonaczyniowych, FDA cofnęła dopuszczeniaedo stosowania niacyny i kwasu fenofibrynowegoze statynamiw leczeniu wysokiego poziomu cholesterolu [ 1 ]. Dotyczy to również stosowania preparatów Advicor(niacyna o przedłużonym uwalnianiu / lowastatyna) i Simcor( niacyna o przedłużonym uwalnianiu / simwastatyna) [ 2 ]. Oba leki były dobrowolne wycofane pod koniec 2015 roku przez firmę produkującą te leki tj. Abbvie. Medscape Pharmacists, April 15, Food and Drug Administration. Withdrawal of approval of indications related to the coadministrationwith statins in applications for niacin extended-release tablets and fenofibricacid delayed-release capsules. Federal Register, April 18, Food and Drug Administration. Withdrawal of approval of new drug applications for Advicorand Simcor. Federal Register, April 18, 2016.

60 Leczenie statynami a nasilenie obwodowej insulinooporności u chorych na cukrzycę typu 2 (????) Koh et al. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients Journal of the American College of Cardiology, 2010; 55: Fraulobet al. Beneficial effects of rosuvastatinon insulin resistance, adiposity, inflammatory markers and non-alcoholic fatty liver disease in mice fed on a high-fat diet, Clinical Science, 2012; 123:

61 Ewolucja koncepcji leczenia stabilnej choroby wieńcowej od kwasu acetylosalicylowego (ASA) i leków wieńcowych do ASA i leków stabilizujących blaszkę miażdżycową (wg Opolskiego i Filipiaka)

62 Dziękuję za uwagę