I Konferencja Edukacyjna Czasopisma Anestezjologia Intensywna Terapia Sopot,

Transkrypt

1 Wziewna podaż leków przeciwdrobnoustrojowych Magdalena Wujtewicz I Konferencja Edukacyjna Czasopisma Anestezjologia Intensywna Terapia Sopot,

2 Konflikt interesów BRAK 2

3 n=854 respondentów 99% - nebulizacje +wentylacja mechaniczna; 43% - tylko nebulizatory 55% - też inhalatory dawkujące Ehrmann S i wsp. Intensive Care Med.; online Nebulizatory jet - 55%, ultradźwiękowe - 44%, vibrating mesh - 14% 80% - pozytywne doświadczenia z kolistyną 30% - antybiotyki min. 1x/m-c Ustawienia respiratora w czasie nebulizacji 77% - bz; 65% - umieszcza filtr na ramieniu wydechowym ( z czego 28% nie zmienia nigdy) 22% wyłącza nawilżacz 87% - ultradźwiękowe lepsze niż jet; 69% bez opinii co do mesh vibrating Mała wiedza nt. rozmiaru cząsteczki i nebulizacji. 3

4 Dlaczego? U kogo? choroby układu oddechowego patogeny alarmowe oporności ograniczenia konwencjonalnej terapii choroby współistniejące słaba penetracja antybiotyków do płuc toksyczność antybiotyków systemowych brak efektu pierwszego przejścia 4

5 Prewencja VAP - krytycznie chorzy aspekty 1. triale w latach 70-tych leczenia drogą wziewną Endotracheally administered gentamicin for the prevention of infections of the respiratory tract in patients with tracheostomy: a double-blind study. Chest 1974;65: Endotracheal antibiotics for the prevention of tracheobronchial infection in tracheotomized unconscious patients: a comparative study of gentamicin and aminosidin-polymyxin B combination. Chest 1975;68: Prevention of gram-negative bacillary pneumonia using polymyxin aerosol as prophylaxis: effect on the frequency of pneumonia in seriously ill patients. J Clin Invest 1975;55: Prospective trials of dexamethasone and aerosolized gentamicin in the treatment of inhalation injury in the burned patient. J Trauma 1978;18: rezultaty badań sukcesy, 0 efektu, pogorszenie (skurcz oskrzeli) rozwój nadkażeń oporności kolonizacji przyczyny zła - suboptymalne dawkowanie; technika podaży? 5

6 Leczenie VAP krytycznie chorzy aspekty leczenia drogą wziewną śmiertelność w HAP/VAP wysoka (5,8-27%)mimo leczenia winowajcy - wrażliwe i oporne szczepów stężenie 100 x i większe ~ dawki systemowej minimalne narażenie otoczenia i toksyczności ogólnej rozwój technologii DODATEK DO SYSTEMOWEGO 6

7 Efekt leczniczy danego leku przeciwdrobnoustrojowego * Zależy od wrażliwości drobnoustroju dawki, która dotarła do miejsca docelowego i osiągnięcia odpowiedniego stężenia miejscowego trafności dystrybucji leku lokalizacja bakterii 7

8 Dlaczego leki p/drobnoustrojowe w nebulizacji? Wysokie stężenie w miejscu docelowym; jako adjuwant do leku systemowego penetracja do ALF po iv. nie jest zbyt duża Umożliwienie stosowania leków o dużej toksyczności: aminoglikozydy, polimyksyny o uwaga częściowe wchłanianie 8

9 Podaż iv a stężenie w ALF 240 mg gentamycyny iv; n=24; badano w osoczu 0,5 godz. i w osoczu i BAL-u w grupach:1., 2., 4., 6. godz. po podaniu iv Penetracja do ALF 32% dawki iv 100% wyleczalność radiologiczna po 7 dniach CHEST 2005; 128: PIP/TAZO iv 3x4,5 g 07:00, 15:00, 23:00 próbki po 2 dniach leczenia 07:00, 08:00, 12:00+BAL penetracja 56,8 / 91,5%, ale za mało dla ciężkich, szpitalnych zakażeń Intensive Care Med May;30(5):

10 iv vs nebulizacja Aminoglikozydy iv (np. gentamycyna, tobramycyna, amikacyna) wysoko spolaryzowane słaba penetracja do dróg oddechowych Tobramycyna w inhalacji - 2x300mg C max w osoczu - 1µg/mL (po 1 godz) C max w plwocinie 1237µg/g u 95,5% >25xMIC (po 10 min) Chest 2002;122(1):

11 Co wpływa na depozycję leku? typ nebulizatora; rozmiar cząsteczki charakterystyka gazu np. heliox ustawienia respiratora; synchronizacja pozycja nebulizatora w układzie respiratora obecność nawilżacza - + i prędkość nawiewu formuła roztworu; pochodzenie ilość leku typ choroby zapalenie (ciężkość, upowietrznienie) płuc/obturacja typ rurki 11

12 Anesthesiology 2012; 117: Układ oddechowy zalecany do nebulizacji. Część Y jest zaprojektowana specjalnie aby zminimalizować bezwładne zderzenia aerozolu. Nie wstawiać nebulizatora w ramię Y. 12

13 Penetracja Tc-99m diethylenetriamine pentaacetic acid radioaktywność w płucach u zaintubowanych 2,9±0,7% Dlaczego? Tryb wentylacji + Choroba dróg oddechowych + Rurka intubacyjna - depozyty Aerosol delivery in intubated, mechanically ventilated patients. Crit Care Med Feb;13(2):

14 Aerosol Delivery Through Tracheostomy Tubes: An In Vitro Study Wewn. Ø rurki, usunięcie wewn. rurki a dawka amikacyny w drogach oddechowych.5 Pomiar między nebulizatorem a rurką (dawka wziewna - inhaled) i rurką a modelem płuc (dawka oddechowa - respiratory) utrata aerozolu w rurce istotna, do 63% dawki wziewnej ujemna korelacja między średnicą rurki i stratą leku Usunięcie wewn. kaniuli dawki oddechowej o 31% Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 2012, ahead of print 14

15 LOSY LEKU PODANEGO W NEBULIZACJI Anesthesiology 2012; 117: Lek w nebulizatorze aerozol pozostałość w nebulizatorze depozyt - obwód wdechowy i wydechowy dawka zainhalowana strata na wydech depozyt - tchawica i oskrzela OSKRZELIK I PĘCHERZYKI Wchłanianie systemowe odsysanie Wydalanie z moczem 15

16 Ø 3-5µm region centralny CF pneumocystoza pęcherzyki; Ø zostają za rogiem SPIONs opadają jak deszcz; ryzyko powrotu ruchy Bowmana; kolizja ze ścianką SPIONs -superparamagnetic iron oxide NEJM 2008;358: **

17 17

18 Aerosolized Antibiotics for Ventilator-associated associated Pneumonia: Lessons from Experimental Studies. preferowane ultradźwiękowe (30-40%) lub wibracyjne siatkowe (40-60%) dawka a neb.- dożylna + depozycja pozapłucna (1dawka/db) k neb mln/db (3 dawki/db) a, k neb + iv -? pomiar stężenia w osoczu aminoglikozydy i cefalosporyny - nie stwierdzono toksyczności w bad. eksperymentalnych; pacjenci? kolistyna - toksyczności systemowej Anesthesiology Dec;117(6):

19 Jedyny zatwierdzony przez FDA antybiotyk do przewlekłego leczenia w inhalacji (CF, Ps aeruginosa )to tobramycyna (TOBI, Novartis Pharmaceuticals); od 1997 NIE w zaostrzeniach = nie w szpitalu, NIE bez CF Jednakże wziewne stosowanie kolistyny przez ostatnie 2 dekady doprowadziło do jej zalegalizowania w tej formie w Wielkiej Brytanii (Promixin, Profile Pharma), choć nie było dużych, randomizowanych badań z placebo Respiratory Care 2009;54(5): Aztreonam od 2009 Europa, Kanada, USA (CF, Ps aeruginosa ) www fda.gov 19

20 Aerosolized plus Intravenous Colistin Versus Intravenous Colistin Alone for the Treatment of VAP: A Matched Case-Control Study Diamantis P. CID 2010; 51;1235 eradykacja, wyleczenie, śmiertelność bez różnic Ostatecznie, mimo korzystnych wyników w różnych badaniach, obecne zalecenia nie rekomendują wziewnej terapii kolistyną. 20

21 Am J Respir Crit Care Med. 2005:171: www. idsa.society.org HAP/VAP/HCAP Antybiotyki wziewne (aminoglikozydy lub kolistyna) nie są zalecane do rutynowego stosowania ze względu na brak danych nt ich skuteczności z wyj. specjalnych populacji (np. z CF) Nie powinny być stosowane w leczeniu supresyjnym u chorych z kolonizacją. Kolistyna rozważyć u chorych z VAP CRAB Antybiotyki wziewne mogą mieć znaczenie jako UZUPEŁNIAJACE leczenie u chorych z VAP - MDR. 21

22 ??? Wankomycyna w nebulizacji w leczeniu zakażeń MRSA 1998; doniesienie Maiz i wsp u chorych z CF; 250 mg 2x/db; 17m-cy obawa szerokie i długotrwałe stosowanie a wzrost oporności cysticfibrosismedicine.com Aerosolized vancomycin for the treatment of airway colonization by MRSA. Pediatr Infect Dis J. 1990; 9: Aerosolized vancomycin therapy facilitating nursing home placement. CR Ann Pharmacother. 1992; 26: Aerosolized vancomycin for the treatment of MRSA after lung transplantation. Respirology Jan;15(1):

23 Inne leki p/drobnoustrojowe stosowane w nebulizacji lewofloksacyna; CF 180-2x240mg ciprofloksacyna ceftazydym VAP - Ps aer, 8x15mg/kg itrakonazol, worykonazol, caspofungina Pentamidyna- 2 Imipenem/cilastatyna Netylmycyna Ampicilina Cefazolin Rybawiryna Wankomycyna- 5 <0,5%; 1 respondent Amfoterycyna B 30mg;6mg; 6 tyg- 2x50mg, koszt! L-AMB 1x/2tyg, 2x/tydz; profilaktyka Aspergillozy; leczenie opisy przypadków AmBd mg 1x/db, ABLC -50 mg 1x/db, L-AmB 12.5 mg /2 dni w tyg 2x dla wentylowanych mechanicznie IDSA nie mogą zalecić Kolistyna*, tobramycyna*, amikacyna*, gentamycyna, amfoterycyna B, Intensive Care Med gentamycyna, 2x 40,80,160mg; gdy kolistyna, tobramycyna bez efektu 23 ***

24 Ryzyko narastania oporności a pacjent Selekcja szczepów opornych (zwłaszcza przy dodatkowej infekcji pozapłucnej; aminoglikozydy) Anesthesiology Dec;117(6): Namnożenie już opornych Np. po 3 mc-ach tobramycyny % chorych z Ps aeruginosa opornym na tobramycynę z 29 do 73% izolatów C albicans i Aspergillus; były klinicznie nieistotne Pediatr Pulmonol.1989; 7:

25 Wpływ na otoczenie Potencjalna kontaminacja antybiotykiem rozwój szczepów MDR w szpitalu i poza Aerozol otrzymuje i chory i otoczenie; łatwo i często Kumulacja w otoczeniu ~ liczby dawek Potencjalne ryzyko kontaminacji nebulizatora drobnoustrojami / antybiotykami źródło zakażeń szpitalnych Rozwiązanie: Filtry wydechowe w nebulizatorach Nebulizatory bez wydechu do otoczenia Am J Med. 1984; 77: J Pediatr. 1998;132: Hosp Infect. 1997;36:

26 Poprawa skuteczności przez: Ehrmann S i wsp. Intensive Care Med.; online Wskazówki praktyczne 1. ustawienia respiratora- przepływ wdechowy, T insp i/lub objętość oddechową; 2. wstrzymanie nawilżania, <30min usunięcie HME 3. nebulizator na ramieniu wdechowym (u cm od Y; v-bliżej) 4. MDI łatwość użycia, Anesthesiology 2012; 117: niższy koszt i udokumentowana skuteczność preferowane; użyć spacer z adapterem i aktywacja na początku wdechu 26

27 Wskazówki praktyczne c.d Poprawa bezpieczeństwa przez: 5. umieszczenie filtra na ramieniu wydechowym???? 6. regularne wymienianie filtra wydechowego 7. zastosowanie jet-nebulizatora zintegrowanego z respiratorem; dot. też innych typów nebulizatorów UWAGA ww oparte na wiedzy o bronchodylatatorach FDA - UWAGA mogą być śmiertelne powikłania! 27

28 Dzieci w wieku poniżej 2 lat: do j.m. dwa razy na dobę. Dzieci w wieku powyżej 2 lat i dorośli: do j.m. dwa razy na dobę. W postaci inhalacji jako leczenie wspomagające doustną lub parenteralną antybiotykoterapię zakażeń dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą. Tobi Podhaler jest lekiem, w którym substancją czynną jest TOBRAMYCYNA. Lek jest dostępny w kapsułkach (28 mg) zawierających suchy proszek do inhalacji wykonywanej przy użyciu przenośnego inhalatora. Tobi Podhaler stosuje się w leczeniu supresyjnym przewlekłego zakażenia płuc wywołanego przez bakterie Pseudomonas aeruginosa u osób dorosłych chorych na mukowiscydozę i dzieci w wieku co najmniej 6 lat Źródło: EMEA: EMEA/H/C/ EUROPEJSKIE PUBLICZNE SPRAWOZDANIE OCENIAJĄCE (EPAR) Wrzesień

29 Co to jest Cayston? Cayston to proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do nebulizacji. Preparat zawiera substancję czynną AZTREONAM. W jakim celu stosuje się preparat Cayston? Preparat Cayston stosuje się w leczeniu supresyjnym u osób dorosłych z mukowiscydozą przewlekłego (długotrwałego) zapalenia płuc wywołanego przez bakterie P. aeruginosa. W dniu 21 września 2009 r. Komisja Europejska przyznała firmie Gilead Sciences International Limited pozwolenie na dopuszczenie preparatu Cayston do obrotu ważne w całej Unii Europejskiej Relenza GSK Services Sp. z o.o. czasowe zaprzestanie wprowadzania do obrotu PL; brak odpowiedników www. Leki-informacje.pl (na dzień ) 29

30 David E Geller AEROSOL ANTIBIOTICS IN CYSTIC FIBROSIS. RESPIRATORY CARE 2009;54(5): How can we be sure that the antibiotic is reaching the right target in the airways? The short answer is that we can t be sure. 30

31 DZIĘKUJĘ DZIĘKUJĘ 31