Komputerowo wspomagane projektowanie leków przykłady sukcesów i porażek. Marcin Najgebauer

Transkrypt

1 Komputerowo wspomagane projektowanie leków przykłady sukcesów i porażek Marcin Najgebauer

2

3

4 Historia Cóż jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że dana substancja nie jest trucizną (łac. Dosis facit venenum) Paracelsus

5 Historia Friedrich Sertürner - XVIII w. - XIX w. Niemcy Morfina

6 Pochodzenie leków dawniej Leki pochodzenia : - roślinnego (chinina) - zwierzęcego (epibatydyna) - mikroorganizmy (penicillium)

7 Jak inaczej? Surowce naturalne Medycyna ludowa Związki syntetyczne Istniejące już leki Naturalne ligandy i modulatory Synteza kombinatoryczna Projektowanie wspomagane komputerowo Przypadek Komputerowe banki danych strukturalnych Projektowanie z wykorzystaniem NMR (nuclear magnetic resonance)

8 Odkrycie przypadkowe Peter Dunn, Albert Wood -> terapia dławicy piersiowej i nadciśnienie tętnicze -> przypadkiem odkryto inne cechy...

9 Dziś Computer Aided Drug Design

10 In silico In silico (łac. w krzemie) termin naukowy stosowany w biologii, informujący o tym, że wykonane badania zostały przeprowadzone za pomocą komputera. Powstał przez analogię do określeń in vivo i in vitro. Typowym przykładem analiz in silico są analizy genomów za pomocą programów komputerowych.

11 Metody Zależnie od wiedzy, którą dysponuje się przystępując do projektowania leków wyróżnić można dwa podstawowe nurty: projektowanie w oparciu o strukturę znanych ligandów (ligand based design), które obejmuje takie etapy jak budowa farmakoforu, analiza QSAR, budowa pseudoreceptora projektowanie w oparciu o znaną strukturę receptora (receptor based design), które obejmuje analizę miejsca wiążącego, analizę zmienności konformacyjnej receptora, konstrukcję więzów farmakoforycznych Podział ten dotyczy raczej początkowych etapów projektowania leków, zmierzających do stworzenia modelu (farmakoforu lub modelu miejsca wiążącego) warunkującego właściwości przestrzenne i fizykochemiczne projektowanych molekuł.

12 Znajdowanie miejsca wiążącego Znajomość topologii miejsca wiążącego receptora ma istotne znaczenie w procesie projektowania leków. Nie zawsze jednak dysponuje się strukturą krystalograficzną receptora z przyłączonym ligandem, na podstawie której można jednoznacznie zdefiniować miejsce wiążące. Należy jednak pamiętać, że nawet poprawne wytypowanie miejsca wiążącego nie gwarantuje sukcesu - niekiedy w wyniku związania liganda receptor podlega dużym zmianom konformacyjnym, które trudno przewidzieć bez wykonywania dokładnych symulacji.

13 Przykłady odkryć Ostatnie 20 lat.

14 Dorzolamid Jaskra to choroba oczu prowadząca do postępującego i nieodwracalnego uszkodzenia nerwu wzrokowego i komórek zwojowych siatkówki i co za tym idzie pogorszenia lub utraty wzroku. Na jaskrę choruje na świecie ok. 67 mln osób, ponad 7 mln jest z tego powodu całkowicie niewidomych.

15 Dorzolamid Lek obniżający ciśnienie wewnątrz gałkowe. Stosowany przy nadciśnieniu wewnątrzgałkowym i niektórych typach jaskry. Hamuje aktywność anhydrazy węglanowej typu II w nabłonku ciała rzęskowego, zmniejszając tym samym przezbłonowy transport jonów dwuwęglanowych. W konsekwencji do wnętrza gałki ocznej przechodzi mniejsza ilość płynu. Structure-based Ligand Design pod redakcją Klaus Gubernator,Hans-Joachim Böhm, strony

16 Dorzolamid C10H16N2O3S3

17 Imatynib Organiczny związek chemiczny stosowany jako lek w leczeniu nowotworów. Imatynib jest pierwszym inhibitorem hamującym receptory kinazy tyrozynowej. Stał się wzorem dla kolejnych terapii celowanych w leczeniu nowotworów krwi. Nicholas Lydon (badacz firmy Novartis), onkolog Brian Drucker z Oregon Health and Science University

18 Raltegrawir Lek przeciwwirusowy z grupy inhibitorów integrazy. Wykorzystywany w terapii zakażeń wirusem HIV. Raltegravir hamuje działanie integrazy, enzymu wirusa HIV, który bierze udział w połączeniu materiału genetycznego wirusa z ludzkimi chromosomami

19 Niebenzodiazepiny Benzodiazepiny, leki benzodiazepinowe grupa leków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym, przeciwdrgawkowym, miorelaksacyjnym i amnestycznym. Naśladując prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym, tak zwanych endozepin, ułatwiają one przekaźnictwo GABA-ergiczne Próby poszukiwania związków podobnych...

20 Niebenzodiazepiny Niebenzodiazepiny - trzy niezwiązane grupy leków o mechanizmie działania i psychoaktywnych efektach podobnych do benzodiazepin. Imidazopirydyny Pirazolopirymidyny Cyklopirolony Podczas ich opracowywania i testów wiązano duże nadzieje z tym, że będą miały mniej skutków ubocznych, a w szczególności będą miały mniejszy potencjał uzależniający od benzodiazepin. Od czasu ich wprowadzenia pojawia się coraz więcej wyników badań klinicznych wskazujących na to, że wzrost tolerancji, potencjał uzależniający i spowodowane tym zwiększanie dawek mają efekty tak samo dewastujące jak uzależnienie od benzodiazepin.

21 DCA Dr Evangelos Michelakis, University of Alberta, Kanada kwas dichlorooctowy niektóre rodzaje guzów mózgu, oraz raka piersi i płuc Spowodował zanikanie komórek raka bez efektów ubocznych u myszy.

22 DCA Wykorzystał badania z lat 30 Otto Warburga, który uważał, że komórki rakowe to efekt zaburzeń metabolizmu zdrowych komórek. Odkrył on, że - w odróżnieniu od zdrowych - komórki nowotworu nie oddychają tlenem, ale czerpią energię z rozkładu glukozy.

23 DCA Komórki nie ginęły, ale wpadły w letarg. Odzyskał przy tym jednak zdolność do apoptozy, czyli do samounicestwienia. DCA sprawia więc, że komórki rakowe "popełniają samobójstwo". Naukowcy chcą go natychmiast wypróbować na chorych na raka. Specyfik mógłby stać się niedrogim nowym lekarstwem na tę śmiertelną chorobę.

24 Podsumowanie Potrzebny czas i pieniądze Nawet jeśli znajdziemy lek to niekoniecznie będzie on w stanie zadziałać