Wykład 5-6. leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

Transkrypt

1 Wykład 5-6 leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

2 Budowa i działanie wirusów Wirusy RNA: grypa, rotawirus, SARS, wir. zap. wątroby A i C, Ebola, HIV Wirusy DNA: - ospa prawdziwa (smallpox), - ospa wietrzna (chickenpox), - opryszczka (herpes), - wirusowe zapalenie wątroby typu B - parwowirus (bez otoczki lipidowej)

3 Oseltamivir (Tamiflu ) Inhibitor neuraminidazy II generacji, wirus grypy typu A (ptasia grypa np. H5N1) i B Oseltamivir, prolek Wirusy grypy Lek I-gen. Zanamivir (Relenza TM ), mógł być podawany tylko wziewnie Neuraminidaza przecina kwas sialowy, który łączy nowo utworzone wirusy z błoną zainfekowanej komórki. Struktura kompleksu oseltamivirneuraminidaza wirusa grypy H5N1, oporne szczepy mają mutacje Arg292Lys i His274Tyr zmniejszające wiązanie leku. 2HT8 (sce)

4 Analiza oddziaływań w kompleksie oseltamivir (tamiflu) - neuramidaza wirusa grypy H5N1 Obszar hydrofobowy Tamiflu Kwas sialowy - substrat

5 Zalcitabine Inhibitor odwrotnej transkryptazy, wirus HIV (AIDS zespół nabytego niedoboru odporności) Zalcitabine prolek, przekształcany do 5 -trifosforanu Brak OH przy 3 powoduje zatrzymanie syntezy DNA Schemat działania wirusa HIV w limfocytach T (komórki odpornościowe)

6 Nevirapine nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (RT), wirus HIV (AIDS), stosowany w kombinacji z innymi lekami Nevirapine Blokuje HIV-1 RT ale nie HIV-2 RT Nie wiąże się w miejscu aktywnym enzymu ale w pobocznym (allosterycznym) modyfikując kształt miejsca aktywnego (położone w odległości 1 nm od miejsca aktywnego). RT ma wysoki poziom błędów kopiowania duża ilość mutacji duża szybkość uzyskiwania leko-oporności. Oddziaływanie - z Tyr181 i 188 Pojedyncza mutacja tych reszt zapobiega wiązaniu leku. 1VRT, 1JLB (sce)

7 Efavirenz nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (RT) II-generacji, wirus HIV (AIDS) Efavirenz Odporny na pojedyncze mutacje RT możliwość dłuższego stosowania. Wystarcza jedna dawka dziennie. Model wirusa HIV Nie wiąże się do Tyr181 i 188. Dopiero dwie równoczesne mutacje Lys103Arg i Leu100Ile powodują powstanie oporności na lek. 1FK9.sce

8 Lopinavir + Ritonavir (Kaletra ) Inhibitor proteazy wirusa HIV Lopinavir Blokuje cytochrom P450-3A4, który metabolizuje lopinavir w wątrobie. Pierwszy inhibitor proteazy. Analog stanu przejściowego Mechanizm cięcia w proteazie. Proteoliza prowadzi do powstania białek wirusa: RT, proteazy i integrazy Miejsce wiążące lek w proteazie. Skrystalizowana przez A. Wlodawera (NIH) 1MUI

9 Schemat inhibitora stanu przejściowego dla proteazy 9

10 Topografia miejsca aktywnego proteazy 10

11 Inhibitor MVT-101 Heksapeptyd, K D = 780 nm 11

12 Oddziaływania MVT-101 z proteazą HIV-1 Oddziaływania poprzez cząsteczkę wody Wiązania wodorowe do inhibitora 12 MVT101 sce

13 Projektowanie dodatkowych miejsc hydrofobowych inhibitor A K D = 0.15 nm, 5000 x silniejsze wiązanie niż MVT

14 Analiza wiązania inhibitora A Oddziaływania także poprzez cząsteczkę wody Wiązania wodorowe do obu Asp25 14

15 Zbudowanie farmakofora na podstawie zadokowanego liganda Prosty farmakofor: dwie symetryczne grupy hydrofobowe i jedno miejsce HB donor/akceptor 15

16 Jeden ze znalezionych w bazie danych związków 16

17 Analiza zadokowania Grupa metoksylowa -O-CH 3 zastępuje strukturalną wodę 17

18 Analiza dopasowania Usunięcie strukturalnej cząsteczki wody jest korzystne entropowo 18

19 Analiza dopasowania Usztywnienie liganda jest także korzystne entropowo 19

20 Modyfikacje środkowego pierścienia cykloheksanon Pierścień 7-członowy (korzystniejsze wiązania do obu Asp25 20

21 Dodanie pierścieni naftylowych Nowa seria związków: cykliczne pochodne mocznika 21

22 Analiza wiązania XK XK263 sce

23 UK (Maraviroc ) Antagonista receptora CCR5 do wejścia wirusa HIV-1 UK (0.22 nm) Związek wiodący (lead) - Wybrany w badaniach przesiewowych (screening) wielu tysięcy związków - Synteza analogów (ok. 1000) - Naturalna delecja 32bp CCR5 32 w ECL2 chroni przed HIV (receptor jest niefunkcjonalny). W późniejszych stadiach HIV działa przez receptor CXCR4. 4MBS sce

24 Leki przeciwnowotworowe Wiązanie z DNA Stabilizacja mikrotubul Modulatory/antagoniści receptorów hormonalnych Inhibitory kinaz Inhibitory proteasomu

25 Karboplatyna stosowana obecnie przeciwko zaawansowanym nowotworom głowy i płuc Struktura molekularna Lek wcześniejszy (dużo efektów ubocznych (uszkodzenia nerek, komórek nerwowych, wypadanie włosów, wymioty) Lek późniejszy (stosowany razem z fluorouracylem) Struktura NMR Kation cis-platyny (PDB id: 1A84) YASARA SCE (carboplatin)

26 Doksorubicyna Lek przeciwnowotworowy z bakterii Streptomyces peucetius Podobieństwo do antybiotyków tetracyklinowych Kardiotoksyczność, tworzą kompleksy z Fe 2+ Antybiotyk doksycyklina PDB id: 1D12, 1D67, 1P20 Podstawniki wielopierścieniowe doksorubicyna sce

27 Irynotekan głównie przeciwko nowotworowi jelita grubego "Happy tree" xi shu ( 喜 树 ) Struktura molekularna - prolek Substancja naturalna wyizolowana z chińskiego drzewa Camptotheca acuminate Toksyczny alkoloid, nierozp. w wodzie Lek pochodny, półsyntetyczny (przeciwko rakowi płuc) Lek stabilizuje kompleks topoizomerazy I podczas replikacji DNA (enzym tnie jedną nić i odwija helisę DNA) PDB id: 1T8I sce

28 Paklitaksel (Taksol) Stabilizator mikrotubul, stosowany przeciwko wielu różnym nowotworom, w tym mięsaka Kaposiego (HIV) Paclitaxel produkt naturalny z kory cisu pacyficznego. Obecnie otrzymywany półsyntetycznie z cisu himalajskiego Stabilizacja mikrotubul prowadzi do zahamowania podziałów komórki (1TUB) Przeciwko nowotworom piersi i płuc 1TUB sce

29 Tamoksyfen Modulator receptora estrogenowego, przeciwko rakowi piersi Tamoxifen projektowany jako lek antykoncepcyjny wywoływał owulację. Przypadkowo też odkryto własności przeciwrakowe. SERD selective estrogen receptor down-regulators (antagoniści i inwersyjni agoniści) AI aromatase inhibitors (blokują biosyntezę estrogenu w organiźmie) 4-Hydroksy-tamoxifen jest aktywnym metabolitem tamoksifenu. Blokuje wiązanie estrogenu do receptora estrogenowego. Blokowanie receptora prowadzi do leków na osteoporozę. 3ERT sce

30 Imatynib (Gleevec ) Selektywny inhibitor kinazy BCR-ABL białaczka szpikowa, nowotwory przewodu pokarmowego Imatinib Blokuje też inne kinazy np. c-kit Astra Zeneca Pfizer Blokują domenę kinazową receptora EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Kompleks kinazy tyrozynowej BCR-ABL z lekiem zmutowana kinaza jest stale aktywna i pobudza wzrost nowotworu 1IEP.sce

31 Bortezomib (Velcade ) Inhibitor proteasomu m.in. nowotwór układu krwiotwórczego (szpiczak) Bortezomib Bor jest niezbędny dla silnego wiązania z proteasomem Dawny lek uspokajający Pochodna talidomidu szpiczak Lek osłonowy dla zahamowania resorpcji kości Zablokowanie proteasomu prowadzi do zmniejszenia ilości (downregulation) czynników transkrypcyjnych (np. NF- B), zwiększenia ilości białek regulatorowych (np. p27 i p53) oraz zwiększenia apoptozy. 2F16 sce