NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady)

Transkrypt

1 NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady) Choroba Alzheimera Choroba Parkinsona (PD) Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD) Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD) Stwardnienie boczne zanikowe (ALS) Choroba Huntigtona (HD) Zanik wieloukładowy (MSA)

2 Neurodegeneracje: Schorzenia sporadyczne i wrodzone. Wspólny mianownik neurodegeneracji : depozyty różnych białek (proteinopatie) Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie, pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów (GGGGCC)n, w C9orf72) czy te agregacje są per se patologiczne? Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)

3 Najczęstsze przyczyny otępienia AD 38% AD+ naczyniopochodne 29% DLBD 13% FTD 9% Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

4 OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Zaburzenia pamięci Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń: Afazja Apraksja Agnozja Zaburzenia funkcji egzekutywnych Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne Jeśli nie, można rozpoznać ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE

5 NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady) Choroba Alzheimera Choroba Parkinsona (PD) Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD) Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD) Stwardnienie boczne zanikowe (ALS) Choroba Huntigtona (HD) Zanik wieloukładowy (MSA)

6 Neurodegeneracje: Schorzenia sporadyczne i wrodzone. Wspólny mianownik neurodegeneracji : depozyty różnych białek (proteinopatie) Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie, pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów (GGGGCC)n, w C9orf72) czy te agregacje są per se patologiczne? Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)

7 Najczęstsze przyczyny otępienia AD 38% AD+ naczyniopochodne 29% DLBD 13% FTD 9% Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

8 OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Zaburzenia pamięci Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń: Afazja Apraksja Agnozja Zaburzenia funkcji egzekutywnych Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne Jeśli nie, można rozpoznać ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE

9 OTĘPIENIE TYPU ALZHEIMEROWSKIEGO Początek niecharakterystyczny, trudno zauważalny, przebieg postępujący Upośledzenie pamięci świeżej Zaburzenia funkcji językowych (np. trudności z doborem słów) Nieporadność w obsłudze urządzeń itp.. Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów. Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie okradanym, urojenia obecności róznych osób w domu, urojenia, że dom jest w innym miejscu, Depresja (ale raczej nie w daleko zaawansowanej fazie) Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania, pobudzenie, nietrzymanie moczu

10 OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg Apatia ( odrętwienie ), utrata dbałości o wygląd, utrata empatii, zaburzenie wglądu (świadomości choroby) Dyzinhibicja - niewłaściwe słownictwo i/lub zachowania (np. zw. Z seksem lub kradzieże, ) Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie) Zachowania stereotypowe i rytualne, mental rigidity Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia rozpoznawania emocji u innych ( serce z kamienia ). Zaburzenia funkcji egzekutywnych (planowania czynności)

11 Zespół parkinsonowski (parkinsonizm) Hypo/akinezja Sztywność Ruchy mimowolne

12 Przyczyny otępienia Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera) Choroby naczyniowe Multi-infarct dementia, Binswanger s disease Angiopatie amyloidowe Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne Neurosyfilis, AIDS, PML Choroby prionowe Sclerosis multiplex Schorzenia metaboliczne i intoksykacje Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra, Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy Inne (nowotwory, pourazowe)

13 Choroba Alzheimera Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wtedy wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg) Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie białka Aβ w blaszkach starczych (neurytycznych) Jest też tauopatią z uwagi na NFT

14 Brain amyloidoses: APP (Glenner and Wonga 1984) AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-d, Down s., amyloid angiopathy PrP (CJD, GSS, Kuru, FFI) Cystatin C (HCHWA-1 Island type) transthyretin (variant) Familial cerebral amyloidosis- Hungarian Type other mutations of transthyretin: inherited neuropathies (familial amyloid polineuropathies HSAN hereditary sensory and autonomic neuropathy

15 Częstość genotypów ApoE u ludzi Allele ε2 ε3 ε4 ε2 ~1 2% ~15% ~1 2% ε3 ~55% ~25% ε4 ~1 2% Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD

16 Inne czynniki patogenetyczne i ryzyka w chorobie Alzheimera Zaburzenia naczyniowe/miażdżycowe otępienie naczyniopochodne (wielozawałowe) (niezależny sprawca otępienia + dodatkowy w Ch.Alz) Przewlekły (wielokrotny) uraz mechaniczny dementia pugilistica (rola APP) Redukcja aktywności cholinergicznej (zanik neuronów n.basalis) i innych neurotransmiterów (monoamin, peptydów) Hypoestrogenizm u kobiet po menopauzie (HTZ?) Czynniki zapalne (pozytywna rola NSAID?) Czynnik rezerwy kognitywnej ( nun study )

17 Predyspozycja do ch.a czy efekt rezerwy kognitywnej (?) Badania nad zawartością intelektualną ( idea density, linguistic density ) (stopień złożoności, motoryka narracji, płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem predykcyjnym ch.a. w tzw. nun study David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te obecnie): porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w okresie nowicjatu (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem objawów ch.a w okresie starości Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.a a jednocześnie niską zawartość intelektualną tekstu. Żadna z grupy wysokiej zawartości intelektualnej (pozostałe 7/14) nie zapadła na ch.a

18 Therapeutic strategies for Alzheimer disease Modulation of γ-secretase cleavage by non-steroidal antiinflammatory drugs. At high concentrations some NSAIDs reduce amyloid-β42 production. BACE1, β-site APP-cleaving enzyme I.

19 Choroba Parkinsona Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg) Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy mimowolne Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach Lewiego) Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej (pars compacta) powoduje brak działania dopaminy w prążkowiu

20 PRZYCZYNY PARKINSONIZMU Częste Choroba Parkinsona (PD) 20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne przyczyny parkinsonizmu Rzadsze parkinsonizm polekowy Zanik wieloukładowy (MSA) Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) Naczyniopochodny Rzadkie zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD) Ch. Alzheimera Zwyrodnienie wieloukładowe Guzy (nie tylko nowotworowe) Wodogłowie Zwyrodnienia czołowo-skroniowe Huntington`s disaese dementia pugilistica toxin-induced parkinsonism Wilson`s disaese Herrditary ceruloplasmin deficiency

21 Choroba Parkinsona - genetyka Mutacje łączące się z rodzinną PD geny (niektóre): Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD) Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w ubiquitin-proteasome pathway UPP; autosom reces, juvenile-onset PD) Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją) Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 (autosomalnie recesywna PD)

22 Otępienie z ciałkami Lewy ego DLB Obecnie uważane za częste druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później) Jest to także synukleinopatia Ciałka Lewy ego w neuronach kory zwykle nie mają charakterystycznego halo W większości przypadków DLBD towarzyszą neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy czysta DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza. Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:

23 Otępienia czołowo-skroniowe bvftd (FTD) - Behawioralne warianty otępienia typu FTD - w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe - Przebieg powolny (FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy) PPA primary progressive aphasia (część patologia Alzh.D) - Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo mowy, choć jest trudna do zrozumienia) - Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy

24 Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) podział neuropatologiczny FTLD-U FTLD-TDP z mutacją białka progranuliny, z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-containing protein gene) FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi FTLD-Tau Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

25 FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w czystym FTLD) Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia) Zwyrodnienie korowo-podstawne corticobasal ganglionic degeneration (tauopatia) Otępienie z ALS (TDP-43) Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele a- Richardsona-Olszewskiego) tauopatia

26 Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych, otępienie. Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype) Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach pnia mózgu w tym nn. III

27 Postępujące porażenie nadjądrowe Ch. Steele a-richardsona-olszewskiego (1964) Zwykle sporadyczna (przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP- 17). Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS (PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne). Typowo: Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg, Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie reagujący na leczenie L-dopą; Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*, Porażenie rzekomoopuszkowe Zaburzenia ruchów sakkadowych Częste upadki w pierwszym roku choroby, Wczesne otępienie, wczesna dysartria,. * Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)

28 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Stwardnienie boczne zanikowe

29 Stwardnienie zanikowe boczne (ALS, MND=motor neuron disease, ch.lou-gehrig a) Objawy uszkodzenia górnego i dolnego motoneuronu Czas trwania ok.. 2 lat W 5-10% rodzinna (FALS) ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem) Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności A hexanucleotide repeat expansion (HRE), (GGGGCC)n, w genie C9orf72 jest najczęstszą genetyczną przyczyną ALS (części SALS i nawet 40% FALS) i frontotemporal dementia (FTD) (Nature 2014) Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN) Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN) Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem zwieraczy) Degeneracja mieliny w drogach piramidowych Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza,

30 Stwardnienie boczne zanikowe Wtręty (ciałka Buniny cystatin-c, wtręty skeinowe - nitkowate z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwitynopozytywne) agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od mutacji SOD1 depozyty TDP-43 nie są amyloidowe Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)

31 Stwardnienie boczne zanikowe postac rodzinna FALS 5-10% zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ (zarówno postacie AD jak i AR) mutacja genu Cu/Zn SOD1-25% wszystkich FALS A hexanucleotide repeat expansion (HRE), (GGGGCC)n, w genie C9orf72 jest najczęstszą genetyczną przyczyną ALS Mutacje białka TDP-43 (dominant form of ALS) kilkanaście typów: alsin (ALS2 długi przebieg), FUS (ALS6)

32 TDP-43 PROTEINOPATHY MND MND with dementia FTD-MND TYPE TDP-43 also in some percentage of AD, DLBD, PD, Guam ALS/PDC (100%) Mutation of C9orf72 - hexanucleotide repeat expansion of nucleotides GGGGCC (>30)

33 Choroby wywołane niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych w większości ekspansja CAG (kodon glutaminy) (CTG leu) Dystrofia miotoniczna (GAA glu) Ataksja Friedreicha

34 Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne) Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie huntingtyny, chr.4) Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji podlegającej translacji Ch. Kennedy ego Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa dentatorubropallidoluysial atrophy Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab. reg. transkrypcji) Dystrofia miotoniczna (CTG leu) Ataksja Friedreicha (GAA glu)

35 Ch.Huntingtona: - AD, 4-7/ (gen huntingtin, 4p16.3, kr.) - ekspansja CAG (glutamina); nawet ponad 100 norma Początek w III & IV dek. (im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy początek) Objawy: hyperkinezje (ruchy mimowolne, chorea, atetoza), otępienie; Typ hyperkinetyczny (częstszy), Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca, szczególnie agresywny)

36 Ch.Huntingtona: PATOLOGIA Ubytek neuronów głównie medium spiny cells (GABA neurons), (póżniej także aspiny ), Astroglioza Inkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są nieliczne) Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)