CZYNNIKI ROKOWNICZE U CHORYCH DOROSŁYCH NA CHŁONIAKI NIEZIARNICZE. Klinika Onkologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków

Transkrypt

1 CZYNNIKI ROKOWNICZE U CHORYCH DOROSŁYCH NA CHŁONIAKI NIEZIARNICZE Edyta Jabłońska Klinika Onkologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 1 WSTĘP W Polsce w 1996 roku zarejestrowano 1747 nowych zachorowań na chłoniaki nieziarnicze, co stanowiło 1,6% ogółu zachorowań na nowotwory złośliwe, i 1148 zgonów (1,4% ogółu). [1] W krajach Unii Euroejskiej w 1990 roku chłoniaki nieziarnicze stanowiły około 3% ogółu zachorowań na nowotwory złośliwe i 3,5% ogółu zgonów.[2] Przedstawione dane sugerują, że udział chłoniaków nieziarniczych w wystęowaniu wszystkich nowotworów jest w Polsce niższy niż w krajach zachodnich. Począwszy od 1960 roku niemal w całej Euroie, zwłaszcza w krajach nordyckich i Unii Euroejskiej, wzrasta zachorowalność na chłoniaki nieziarnicze o 15-40% w każdym 5-leciu. W Polsce umieralność z owodu chłoniaków nieziarniczych u mężczyzn wzrasta od ołowy lat 60. Ryzyko zgonu w Polsce między 1965 a 1995 zwiększyło się u mężczyzn 1,5 razy, a u kobiet 1,6 razy. Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn generacje urodzone w latach 60. miały ryzyko zgonu z owodu chłoniaków nieziarniczych rawie 10-krotnie wyższe niż urodzeni od koniec XIX wieku. Ryzyko zachorowania na chłoniaki nieziarnicze w Krakowie wzrosło między 1983 a 1992 u mężczyzn o 23%, a u kobiet nie zmieniło się. [3,4] W rzeciwieństwie do choroby Hodgkina, ostęy w wynikach leczenia chłoniaków nieziarniczych są zdecydowanie mniejsze i nie dorowadziły do obniżenia umieralności. O ile rzeciętna euroejska względnych oulacyjnych rzeżyć 5-letnich chorych na ziarnicę wynosiła w latach %, o tyle w chłoniakach nieziarniczych dochodziła do 46%. Względne rzeżycia olskich chorych na chorobę Hodgkina nie różnią się istotnie od rzeciętnej euroejskiej. W chłoniakach nieziarniczych względne rzeżycia 5-letnie olskich chorych wynosiły zaledwie 32%, będąc znamiennie o 14% niższymi od rzeciętnej euroejskiej.[5] Wymienione owyżej fakty, tj: rosnące zagrożenie oulacji olskiej ryzykiem zachorowania na chłoniaki nieziarnicze i znamiennie gorsze rzeżycie 5-letnie w orównaniu z krajami Unii Euroejskiej - skłoniły mnie do odjęcia oszukiwań czynników wływających istotnie na rokowanie w tych nowotworach złośliwych. Analiza własnego materiału ozwoli określić i rześledzić wływ czynników rokowniczych, co winno rzyczynić się do odjęcia odowiedniego leczenia i orawy rzeżyć olskich chorych na chłoniaki nieziarnicze. Znalezienie czynników rokowniczych wływających istotnie na rokowanie u olskich chorych na chłoniaki nieziarnicze jest głównym celem mojej racy. Próby określenia tych czynników odjęte zostaną dla 3 głównych ostaci chłoniaków nieziarniczych: o niskiej złośliwości, o wysokiej złośliwości i o najwyższej złośliwości. 2 MATERIAŁ I METODY W latach w Klinice Onkologii CM UJ leczono 174 chorych na chłoniaki nieziarnicze z rozoznaniem otwierdzonym badaniem histoatologicznym. U wszystkich analizowanych chorych zrewidowano rozoznania morfologiczne chłoniaków nieziarniczych. Dla celów niniejszej analizy chłoniaki nieziarnicze odzieliłam na trzy zasadnicze gruy: o niskiej

2 złośliwości, o wysokiej złośliwości i o najwyższej złośliwości. Na odstawie dokumentacji klinicznej dla analizowanej gruy chorych ustaliłam wiek, łeć, miejsce zamieszkania, stan cywilny, zawód oraz dane o aleniu aierosów. Prześledziłam również ostęowanie diagnostyczne, uwzględniając: 1 wśród badań laboratoryjnych: oziom dehydrogenazy mleczanowej (norma według Laboratorium Zakładu Diagnostyki CM UJ U/L), 2 wśród badań obrazowych: wykonywanie ultrasonografii jamy brzusznej, tomografii komuterowej jamy brzusznej, obustronnej limfografii kończynowej i scyntygrafii wątroby, 3 wykonywanie badania mikroskoowego sziku (treanobiosja i mielogram). W charakterystyce klinicznej chorych uwzględniłam: wystęowanie objawów ogólnych (B) lub ich brak (A), ocenę stanu ogólnego według WHO (skala od 0-4), masywność zmiany, tj. wymiar największego badalnego nacieku chłoniaka w centymetrach (fizykalnie lub w badaniach obrazowych), zajęcie sziku kostnego, zajęcie śledziony, lokalizacja (węzłowa, ozawęzłowa, rozlana), stoień zaawansowania klinicznego (wg klasyfikacji stanu klinicznego zaawansowania wg Konferencji w Ann Arbor, 1971), choroby wsółistniejące, obecność niedokrwistości oraz międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (International Prognostic Index IPI).[6] Dla wszystkich chorych sróbowałam obliczyć międzynarodowy wskaźnik rokowniczy, oierając się na odstawie obecności lub braku obecności nastęujących czynników zwiększonego ryzyka: [7,8] 1 wiek onad 60 lat, 2 stan zaawansowania klinicznego wg Ann Arbor wyższy niż II, 3 liczba lokalizacji ozawęzłowych większa od 1, 4 obniżony stan srawności (według WHO 2), 5 aktywność dehydrogenazy mleczanowej w surowicy > normy. W zależności od liczby czynników zwiększonego ryzyka chorzy zostali odzieleni na cztery gruy ryzyka. Dla każdej z gru obliczyłam całkowite i bezobjawowe rzeżycie 5-letnie. Dodatkowo obliczyłam skorygowany z wiekiem międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (ageadjusted international rognostic index), który liczy się na odstawie obecności lub braku obecności nastęujących czynników zwiększonego ryzyka: 1 stan zaawansowania klinicznego wg Ann Arbor wyższy niż II, 2 aktywność dehydrogenazy mleczanowej w surowicy owyżej normy, 3 obniżony stan srawności (według WHO 2). Obliczenie wykonałam oddzielnie dla chorych w wieku 60 lat i młodszych oraz w gruie owyżej 60 lat. Podział ten wynika z faktu, że rzeżycia chorych owyżej 60 roku życia są zwykle gorsze niż chorych młodszych. [9] Dla każdej z gru ryzyka określiłam całkowite i bezobjawowe rzeżycie 5-letnie. Analizując metody leczenia, uwzględniłam leczenie chemiczne, radioteraię, leczenie chirurgiczne i skojarzone. Wyodrębniłam też gruę chorych nieleczonych. Scharakteryzowałam bliżej metody wchodzące w skład leczenia skojarzonego. Określiłam wływ slenektomii na wyniki leczenia. Ustaliłam też liczbę i odsetek chorych, którzy otrzymali chemioteraię z antracyklinami i bez oraz należną i obniżoną dawkę chemioteraii. 2.1 Metody analizy statystycznej W analizie czynników rokowniczych wykorzystałam standardową rocedurę stosowaną w takich badaniach. Wszystkie otencjalne czynniki rokownicze były albo z natury swej jakościowe (n. łeć), albo też zostały skategoryzowane orzez wykorzystanie ogólnie rzyjętych unktów odcięcia (n. norma w rzyadku oziomu LDH). Krzywe rzeżyć całkowitych i bezobjawowych oszacowałam metodą Kalana-Meiera, co ozwoliło na wykorzystanie również tzw. obserwacji uciętych. Przeżycia orównywałam testem log-rank. W tabelach odałam rzeżycia ięcioletnie oraz wartość rawdoodobieństwa testowego. W niektórych kategoriach cech brak było rzeżycia dłuższego niż 5 lat, ale ewna liczba chorych ozostaje nadal w obserwacji. Ostatnie zaobserwowane rzeżycie zaisywałam wówczas w nawiasie, co oznacza, że rzeżycie ięcioletnie nie może być większe niż ta liczba. Najważniejsze wyniki zilustrowałam na wykresach, rezentując krzywe rzeżyć. Przy wnioskowaniu we wszystkich stosowanych w racy testach statystycznych rzyjęłam jako znamienną różnicę, dla której wartość odowiedniego rawdoodobieństwa

3 testowego (wartość ) była mniejsza od oziomu istotności α=0,05. Wyniki testu log-rank ozwoliły na wyłonienie wstęnej listy istotnych czynników rokowniczych. Pełny obraz ich działania uzyskałam, szacując wielowymiarowe modele Coxa. Wstęny zbiór zmiennych objaśniających w tych modelach stanowiły czynniki, których znamienność stwierdziłam w analizie jednoczynnikowej (tj. teście log-rank). Nastęnie zastosowałam rocedurę regresji krokowej w wersji zstęującej, eliminując z modelu - o kolei, o jednej - te zmienne, które w danym rzebiegu estymacyjnym miały największą (i większą od 0,05) wartość. Proces eliminacji zmiennych kończyłam, gdy wszystkie ryzyka względne były istotne statystycznie. Tak otrzymany model ozwala na identyfikację niezależnych czynników rokowniczych, ich wzajemną standaryzację oraz orównanie siły działania. [10] Przy rezentacji tych modeli w tabelach odaję ryzyko względne wraz z 95% rzedziałem oraz wartość odowiadającą temu ryzyku. W niektórych analizach jednoczynnikowych ze względu na małą liczbę obserwacji nieuciętych (a więc rzyadków zakończonych wznową lub zgonem) nie można była oszacować rzeżyć lub modeli Coxa. Miejsca takie zaznaczono w tabelach kroką. W analizach związków omiędzy cechami jakościowymi lub kategoryzowanymi (n. wystęowanie niedokrwistości, a stoień zaawansowania) zastosowałam test niezależności chi-kwardrat. 3 WYNIKI - WPŁYW BADANYCH CECH NA PRZEŻYCIA 3.1 Chłoniaki o niskim stoniu złośliwości W analizie rzeżyć całkowitych wszystkich chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskim stoniu złośliwości wrowadziłam do modelu wstęnego nastęujące zmienne istotnie wływające na odsetki rzeżyć całkowitych w analizie jednocechowej: wiek owyżej 60 lat, brak wykonywania badania tomografii komuterowej jamy brzusznej, lokalizację rozlaną, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH, IV stoień zaawansowania klinicznego oraz wartość IPI onad 1, zakładając, że wskaźnik ten może być najistotniejszym czynnikiem rokowniczym. Żadna z analizowanych owyżej cech nie okazała się być istotnym czynnikiem rokowniczym wływającym na rzeżycie całkowite. W analizie rzeżyć bezobjawowych chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskim stoniu złośliwości wrowadzono do modelu wstęnego nastęujące zmienne, które okazały się istotne w modelu jednocechowym: obecność objawów B, lokalizację rozlaną, masywność zmiany onad 10 cm, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1. Postęując metodą regresji krokowej, nie znaleziono w modelu wieloczynnikowym żadnej niezależnej cechy, która wływałaby istotnie na rzeżycia bezobjawowe. Oddzielną analizę wieloczynnikową rzeżyć całkowitych rzerowadziłam również dla acjentów, u których wykonywano badanie tomografii komuterowej jamy brzusznej, wrowadzając w wersji wstęnej czynniki istotne w analizie jednocechowej: wiek owyżej 60 lat, IV stoień zawansowania, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH, zajęcie sziku kostnego, lokalizację rozlaną oraz wartość IPI onad 1. Model ostateczny ujawnił dla tej gruy chorych jeden istotny czynnik rokowniczy, tj. odwyższony oziom LDH. Przedstawia to oniższa tabela. Tabela 1. Wływ czynników rokowniczych na całkowite rzeżycia 5-letnie chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskim stoniu złośliwości, u których wykonywano badanie tomografii komuterowej jamy brzusznej. Cecha: oziom LDH ryzyko względne zgonu rzedział w normie 1,00 owyżej normy 6,47 0,0002 2,41-17,35 Analiza wieloczynnikowa dla rzeżyć bezobjawowych w tej gruie chorych obejmowała nastęujące czynniki istotne w analizie jednocechowej: obecność objawów ogólnych B, lokalizację rozlaną, masywność zmiany onad 10 cm, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH owyżej normy oraz wartość IPI onad 1. W wersji ostatecznej ujawniono w analizie jeden czynnik rokowniczy istotny dla rzeżyć bezobjawowych, tj. wartość międzynarodowego wskaźnika rognostycznego IPI onad 1. Ilustruje to oniższa tabela.

4 Tabela 2. Wływ czynników rokowniczych na bezobjawowe rzeżycia 5-letnie chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskim stoniu złośliwości, u których wykonywano badanie tomografii komuterowej jamy brzusznej. Cecha międzynarodowy wskaźnik rokowniczy ryzyko względne nawrotu choroby IPI 1 1,00 rzedział IPI > 1 2,42 0,0131 1,20-4, Chłoniaki o wysokim stoniu złośliwości W analizie rzeżyć całkowitych wszystkich chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokim stoniu złośliwości wrowadzono do modelu wstęnego nastęujące zmienne istotne w analizie jednocechowej: wiek onad 60 lat, brak wykonywania badania tomografii komuterowej jamy brzusznej, niedokrwistość, IV stoień zaawansowania, stan srawności wg WHO 2, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1, zakładając, odobnie jak w gruie chłoniaków o niskiej złośliwości, że IPI może być najistotniejszym czynnikiem rokowniczym. W swej wersji ostatecznej model roorcjonalnego hazardu ujawnił w oniższej tabeli trzy niezależne czynniki rokownicze: brak wykonywania tomografii komuterowej jamy brzusznej, obecność niedokrwistości oraz wartość IPI onad 1. Tabela 3. Wływ czynników rokowniczych na całkowite rzeżycia 5-letnie chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokiej złośliwości (wszyscy chorzy). Cecha Wykonywanie badania tomografii komuterowej jamy brzusznej nie tak Niedokrwistość obecna nieobecna Wartość międzynarodowego wskaźnika rokowniczego IPI 1 IPI > 1 ryzyko względne zgonu rzedział 8,43 1,00 0,0003 2,66 26,74 3,31 1,00 0,0214 1,19 9,18 1,00 6,45 0,0010 2,13 19,49 Analizując rzeżycia bezobjawowe chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokim stoniu złośliwości, wrowadzono nastęujące zmienne, istotne w analizie jednocechowej: brak wykonywania badania KT jamy brzusznej, IV stoień zaawansowania klinicznego, obecność niedokrwistości, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1. W wersji ostatecznej analiza wieloczynnikowa 5-letnich rzeżyć bezobjawowych ujawniła dwa niezależne czynniki rokownicze, tj. brak wykonywania badania KT jamy brzusznej i wartość onad 1, co rzedstawia oniższa tabela. Tabela 4. Wływ czynników rokowniczych na bezobjawowe rzeżycia 5-letnie chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokiej złośliwości (wszyscy chorzy). Cecha Wykonywanie tomografii komuterowej jamy brzusznej nie tak Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (IPI) 0,1 > 1 ryzyko względne nawrotu choroby rzedział 3,36 1,00 0,0161 1,25-9,04 1,00 4,81 0,0015 1,83-12,68 Również u tych chorych rzerowadziłam dodatkową analizę wieloczynnikową rzeżyć acjentów, u których wykonywano badanie tomografii komuterowej jamy brzusznej. W analizie rzeżyć całkowitych wrowadziłam w wersji wstęnej czynniki istotne w analizie jednocechowej: wiek owyżej 60 lat, stan srawności wg WHO 2, IV stoień zawansowania klinicznego, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1. Model ostateczny ujawnił dla tej gruy chorych dwa niezależne czynniki rokownicze, tj. obecność niedokrwistości oraz wartość IPI onad 1. Ilustruje to oniższa tabela. Tabela 5. Wływ czynników rokowniczych na całkowite rzeżycia 5-letnie chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokim stoniu złośliwości, u których wykonywano badanie tomografii komuterowej jamy brzusznej. Cecha Niedokrwistość obecna nieobecna Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (IPI) 0,1 > 1 ryzyko względne zgonu rzedział 4,19 1,00 0, ,35 13,04 1,00 4,72 0, ,46 15,32

5 W analizie rzeżyć bezobjawowych dla tej gruy chorych wrowadziłam nastęujące cechy istotnie wływające na rzeżycia w analizie jednocechowej: IV stoień zaawansowania klinicznego, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1. W wersji ostatecznej analiza rzeżyć bezobjawowych ujawniła jeden niezależny czynnik rokowniczy, tj. wartość IPI onad 1. Obrazuje to tabela 6. Tabela 6. Wływ czynników rokowniczych na bezobjawowe rzeżycia 5-letnie chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokim stoniu złośliwości, u których wykonywano badanie tomografii komuterowej jamy brzusznej. Cecha międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (IPI) ryzyko względne nawrotu choroby rzedział 0,1 1,00 > 1 6,07 0,0056 1,69 21, Chłoniaki o najwyższej złośliwości Analiza danych dotyczących chłoniaków o najwyższej złośliwości została wykonana osobno z uwagi na to, że w gruie tej znalazły się chłoniaki limfoblastyczne i chłoniaki Burkitta. Postacie te charakteryzują się burzliwym rzebiegiem, a ich rozoznanie stanowi nawet wskazanie do szybkiego odjęcia leczenia chorego bez ukończenia ełnego ostęowania diagnostycznego. Wyniki analizy w tej gruie chorych, z uwagi na jej niewielką liczebność, traktowane są tylko orientacyjnie. W wersji ostatecznej analiza wieloczynnikowa 5-letnich rzeżyć całkowitych ujawniła jeden niezależny czynnik rokowniczy: IV stoień zaawansowania klinicznego. Badając wływ czynników rokowniczych na bezobjawowe rzeżycia chorych z chłoniakami nieziarniczymi o najwyższej złośliwości, wzięto od uwagę jedynie odwyższony oziom LDH, jako jedyną cechę istotną statystycznie w analizie jednocechowej. W związku z tym nie było możliwe oracowanie modelu wielocechowego. 4 OMÓWIENIE Z klinicznego unktu widzenia nadal najbardziej użytecznym jest odział chłoniaków nieziarniczych na trzy gruy o odobnym rokowaniu, tj. chłoniaki o niskiej złośliwości, o wysokiej złośliwości i o najwyższej złośliwości (rzebiegu burzliwym). Taki odział uwzględnia najleiej sformułowanie robocze i ono było odstawą rzeklasyfikowania wszystkich ostaci morfologicznych chłoniaków nieziarniczych leczonych w Klinice Onkologii CM UJ w latach Dostęne dane wskazują, że nie jest to materiał wyselekcjonowany i zbliżony charakterystyką kliniczną do materiału Centrum Onkologii Oddział w Krakowie [11]. Obrazuje to oniższa tabela. Tabela 7. Charakterystyka kliniczna chorych na chłoniaki nieziarnicze leczonych w Centrum Onkologii w Krakowie (COOK) w latach i w Klinice Onkologii CM UJ (KO) leczonych w latach Złośliwość Cechy Niska COOK (n=156) KO (n=87) COOK (n=97) Wysoka KO (n=87) Płeć Mężczyźni 99 (63,5%) 54 (58,6%) 53 (54,6%) 49 (56,3%) Kobiety 57 (36,5%) 33 (37,9%) 44 (45,4%) 38 (43,7%) Stoień zaawansowania I 30 (19,2%) 12 (13,8%) 12 (12,4%) 10 (11,9%) II 22 (14,5%) 16 (18,3%) 25 (25,8%) 32 (36,7%) III 32 (20,5%) 29 (33,3%) 22 (22,6%) 18 (20,6%) IV 72 (46,2%) 30 (34,5%) 38 (39,2%) 24 (28,6%) Objawy ogólne A 112 (71,8%) 57 (65,5%) 63 (64,9%) 57 (65,5%) B 44 (28,2% 30 (34,5%) 34 (35,1%) 30 (34,5%) Brak było statystycznie istotnych różnic omiędzy wymienionymi w tabeli cechami klinicznymi między Centrum Onkologii a Kliniką Onkologii CM UJ. Tym samym z dużym rawdoodobieństwem można rzyjąć, że analizowany materiał jest rerezentatywny dla chorych leczonych w krakowskich secjalistycznych ośrodkach onkologicznych. Wyniki leczenia od ostacią rzeżyć 5-letnich uzyskane w obu ośrodkach rzedstawia tabela 8. Dodatkowo orównano je z rzeżyciami chorych z innych ośrodków. Tabela 8. Przeżycia 5 letnie chorych na chłoniaki nieziarnicze uzyskane w Centrum Onkologii w Krakowie (COOK) i Klinice Onkologii CM UJ (KO). Przeżycia 5-letnie Ośrodek Niski stoień złośliwości Wysoki stoień złośliwości COOK [ ] 39,1% (35,2 43,0) 22,7% (14,4 31,0) KO [ ] 47,8% (37,3 58,3) 31,8% (21,3 42,3) Inne ośrodki 68,2% (59,2 77,2) 52% (49,8 54,2)

6 Przedstawione w owyższej tabeli dane sugerują, że wyniki leczenia w obu krakowskich ośrodkach nie różnią się istotnie. Są jednak znamiennie gorsze niż w innych krajach. W celu orawy tych wyników celowe wydaje się znalezienie istotnych czynników ogarszających rokowanie, ozwalających na wyselekcjonowanie chorych wymagających bardziej agresywnego leczenia. Pozwoli to na zindywidualizowanie teraii orzez wyselekcjonowanie odgruy chorych czeriących korzyści z intensywnego leczenia i uniknięcie zbyt agresywnego leczenia, u chorych nieobciążonych niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi. Wstęna analiza jednoczynnikowa wykazała, że istotny statystycznie wływ na odsetki rzeżyć całkowitych w gruie chłoniaków o niskim stoniu złośliwości mają: wiek owyżej 60 lat, brak badania KT jamy brzusznej, lokalizacja rozlana, zajęcie sziku kostnego, IV stoień zaawansowania klinicznego, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1. Dla rzeżyć bezobjawowych istotnymi cechami okazały się natomiast: obecność objawów B, lokalizacja rozlana, masywność zmiany onad 10 cm, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH i wartość IPI onad 1. W gruie chorych o wysokim stoniu złośliwości, stosując test logrank, wykazałam, że wływ na odsetki rzeżyć całkowitych mają: wiek owyżej 60 lat, brak badania KT jamy brzusznej, IV stoień zawansowania klinicznego, stan srawności ogólnej wg WHO 2, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1. Cechami wływającymi na rzeżycia bezobjawowe w tej gruie chorych były: brak badania KT jamy brzusznej, IV stoień zaawansowania klinicznego, niedokrwistość, odwyższony oziom LDH oraz wartość IPI onad 1. Wreszcie w gruie chorych o najwyższej złośliwości analiza jednoczynnikowa ujawniła istotny wływ na rzeżycia całkowite stonia zaawansowania (I+II+III versus IV), a na rzeżycia bezobjawowe oziomu LDH. Rezygnacja z wykonania tomografii komuterowej jamy brzusznej ogarsza istotnie rokowanie zarówno u chorych na chłoniaki o niskiej złośliwości (rzeżycia całkowite), jak i u chorych na chłoniaki o wysokiej złośliwości (rzeżycia całkowite i bezobjawowe). Tomografia komuterowa jamy brzusznej jest w aktualnym stanie wiedzy najbardziej użyteczną metodą oceny układu odrzeonowego węzłów chłonnych i narządów jamy brzusznej.[12] Tym samym brak tego badania jest równoznaczny z niedokładnym określeniem stonia zaawansowania chłoniaków nieziarniczych. To z kolei owoduje, że tacy chorzy często nie otrzymują leczenia adekwatnego do zasięgu choroby. Poniższe wykresy ilustrują krzywe rzeżyć chorych z chłoniakami nieziarniczymi w zależności od wykonania badania KT jamy brzusznej. Prawdoodobieństwo rzeżycia 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Przeżycia całkowite w gruie chłoniaków o niskim stoniu złośliwości w zależności od faktu wykonania KT jamy brzusznej =0,0455 chorzy z KT jamy brzusznej chorzy bez KT jamy brzusznej 0, tygodnie Rys. 1. Prawdoodobieństwo rzeżycia 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Przeżycie całkowite w gruie chłoniaków o wysokim stoniu złośliwości w zależności od rzerowadzenia KT jamy brzusznej 0, tygodnie Rys. 2. =0,0072 chorzy z KT jamy brzusznej chorzy bez KT jamy brzusznej Jak wynika z owyższych wykresów, brak badania KT jamy brzusznej jest istotnym faktem ogarszającym rzeżycia całkowite. W związku z tym ostanowiłam uznać za najistotniejsze te czynniki rokownicze, które były znamienne u chorych w ełni zdiagnozowanych, tj. z wykonaną tomografią komuterową jamy brzusznej. W gruie chorych z chłoniakami o niskim stoniu złośliwości niezależnym czynnikiem rokowniczym znamiennie ogarszającym rze-

7 życia całkowite okazał się wówczas odwyższony oziom LDH, a u chorych z wartością IPI onad 1 dochodzi do istotnego skrócenia rzeżycia bezobjawowego. Innymi słowy, u chorych z chłoniakami o niskim stoniu złośliwości obecność więcej niż jednej cechy z międzynarodowego wskaźnika rokowniczego owoduje szybszy nawrót choroby. Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (International Prognostic Index IPI) został ierwotne zarojektowany, a jego znaczenie dla rzeżyć zostało otwierdzone u chorych z chłoniakami o wysokim stoniu złośliwości. [13] W obrębie tego wskaźnika wyłoniono cztery gruy ryzyka odowiadające liczbie czynników ryzyka. Udowodniono, że rzeżycia chorych, tak całkowite, jak i bezobjawowe, maleją wraz ze wzrostem liczby czynników ryzyka. Dla chorych w wieku 60 lat i młodszych oraz dla chorych owyższej 60 roku życia wyodrębniono dodatkowo uroszczony model, tzw. Skorygowany z wiekiem międzynarodowy wskaźnik rognostyczny (age-adjusted rognostic index). Model ten ma zastosowanie do ekserymentalnych rób klinicznych dotyczących chorych młodszych, tj. w wieku 60 lat i oniżej. Dotychczas nie było jasne, czy dla chłoniaków o niskiej złośliwości też istotne są te same cechy, które obejmuje międzynarodowy wskaźnik rokowniczy. Według niektórych autorów takie cechy jak: lokalizacja ozawęzłowa, wiek owyżej 60 lat, IV stoień zaawansowania klinicznego i odwyższony oziom LDH związane były z ogorszeniem rokowania u chorych na chłoniaki o niskiej złośliwości. Inni badacze odjęli róbę stworzenia modelu redykcyjnego oartego na obecności nastęujących cech: masywność zmiany owyżej 5 cm, liczba lokalizacji ozawęzłowej onad 1, łeć męska i stoień zajęcia sziku kostnego większy od 20 %. Cechy te były niezależnymi czynnikami rokowniczymi wznowy i ich obecność ogarszała rzeżycie. Według innych ostatnich doniesień istotnymi czynnikami ogarszającymi rzeżycie całkowite były: wiek onad 60 lat, obecność objawów ogólnych B oraz obecność co najmniej trzech lokalizacji węzłowych, z których każda osiada wymiar większy niż 3 cm. Moje badania wykazały, że również dla chorych z chłoniakami o niskiej złośliwości, u których wykonano badanie KT jamy brzusznej, istotne jest ustalenie rzed leczeniem wartości międzynarodowego wskaźnika rokowniczego. Okazał się on jedynym, niezależnym czynnikiem rokowniczym wływającym na rzeżycie bezobjawowe. Jak wynika z tabeli 2, wartość tego czynnika onad 1 wiąże się z onad dwukrotnym zwiększeniem ryzyka nawrotu choroby. Wg ostatnich doniesień wartość IPI ma również istotne znaczenie dla rzeżyć całkowitych, zwłaszcza dla chorych obarczonych onad trzema czynnikami ryzyka. [14] W gruie chorych na chłoniaki o wysokiej złośliwości, u których wykonano badanie KT jamy brzusznej analiza wieloczynnikowa ujawniła, że obecność takich cech jak: niedokrwistość oraz wartość IPI onad 1 istotnie ogarsza rzeżycia całkowite. Dla rzeżyć bezobjawowych najistotniejsze znaczenie rokownicze ma jedynie wartość IPI onad 1. Poniższa tabela rzedstawia wływ wartości międzynarodowego wskaźnika rokowniczego na rzeżycia chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskiej i o wysokiej złośliwości. Tabela 9. Wływ wartości IPI na rzeżycia całkowite i bezobjawowe chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskiej i o wysokiej złośliwości (chorzy z wykonanym badaniem KT jamy brzusznej). Stoień złośliwości Niski Wysoki Przeżycia Przeżycia całkowite bezobjawowe Wartość Ryzyko Ryzyko IPI względne względne nawrotu zgonu choroby 0,1 1,00 1,00 0,4232 > 1 2,07 2,42 0,0131 0,1 1,00 1,00 0,01339 > 1 4,72 6,07 0,0056 Jak wynika z owyższej tabeli, u chorych w ełni zdiagnozowanych wartość IPI onad jeden istotnie wływa na rzeżycia. U chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokiej złośliwości istotnie zwiększa ryzyko zgonu i nawrotu choroby. U chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskiej złośliwości rzy wartości IPI onad jeden istotnie zwiększa się ryzyko nawrotu choroby, natomiast nie wykazano istotnie statystycznego wływu na rzeżycia całkowite. W moich badaniach okazało się, że obliczenie wartości IPI rzed rozoczęciem leczenia ozwala na określenie odsetka remisji całkowitych i rzeżyć, wskazując na istotne ogarszanie się wyników leczenia w miarę wzrostu wartości IPI. W obecnym stanie wiedzy zatem informacja o wartości IPI wydaje się najistotniejsza dla decyzji o rodzaju leczenia chorych z chłonia-

8 kami nieziarniczymi, tak o niskiej, jak i o wysokiej złośliwości. W gruie chorych na chłoniaki o najwyższej złośliwości jedynym, niezależnym czynnikiem rokowniczym wływającym na rzeżycia całkowite był IV stoień zaawansowania klinicznego choroby. Przeżycia bezobjawowe w omawianej gruie chorych ogarszały się istotnie ze wzrostem oziomu LDH. Mała liczebność badanej gruy nie ozwoliła na oszukiwanie czynników rokowniczych u osób, u których wykonano badanie KT jamy brzusznej. Z unktu widzenia wyleczenia chorego najistotniejsze jest uzyskanie rzeżyć bezobjawowych. Podstawowym miernikiem rzeżyć bezobjawowych jest uzyskanie rzez chorego całkowitej remisji choroby. Jak wynika z moich badań uzyskanie całkowitej remisji jest istotną statystycznie cechą wływającą na rzeżycia chorego. Jednakże całkowita remisja choroby jest cechą, która nie może być rzewidziana rzed leczeniem. Z tego też względu w analizie czynników rokowniczych, które są istotne rzed ustaleniem leczenia chorego, cecha ta nie została włączona do modeli wieloczynnikowych. Ustaliłam natomiast związek omiędzy wystęowaniem całkowitej remisji a innymi badanymi cechami w teście niezależności chi-kwardrat. Wsólnymi cechami klinicznymi utrudniającymi uzyskanie remisji całkowitej w chłoniakach o niskiej i o wysokiej złośliwości były: masywność z wymiarem zmiany onad 10 cm, niedokrwistość i obniżony stan srawności wg WHO 2. Tak więc etaem wstęnym w orawie wyników leczenia jest szeroko rozumiana orawa diagnostyki. Kolejnym istotnym faktem jest natomiast adekwatne leczenie chorych obarczonych więcej niż jednym czynnikiem międzynarodowego wskaźnika rokowniczego. Dotyczy to zarówno chorych z chłoniakami o niskiej, jak i o wysokiej złośliwości. W gruie chorych o niskim stoniu złośliwości dotychczas rzyjmuje się różne metody ostęowania. U chorych asymtomatycznych w chwili ierwszego rozoznania najbardziej uzasadnionym ostęowaniem jest czujna ostawa wyczekująca (wait and see). [15] Leczenie u takich chorych włączane jest na ogół rzy ojawieniu się objawów subiektywnych i wtórnych rogresji choroby. Postęowanie takie wynika z założenia, że w chorobie tej szanse wyleczenia są bardzo małe. Choroba ta w swej naturze rzebiega owoli, leniwie (stąd określenie w literaturze indolent lymhomas), często nawracając w ostaci klinicznie widocznej rogresji. Dlatego też założeniem leczenia nie było sensu stricto wyleczenie choroby, lecz uzyskanie stabilizacji rocesu chorobowego metodami obciążonymi minimalną toksycznością. Odzwierciedlają to również odawane rzeze mnie wyniki rzeżyć w gruie chorych na chłoniaki o niskiej złośliwości, gdzie odsetki rzeżyć bezobjawowych są nawet gorsze niż w gruie chorych o wysokiej złośliwości. Wydaje się jednak, że u chorych z chłoniakami nieziarniczymi o niskiej złośliwości obciążonych więcej niż jednym czynnikiem rokowniczym z IPI leczenie owinno być bardziej agresywne. U chorych z gru odwyższonego ryzyka zgonu i nawrotu choroby, u których można oszacować rawdoodobieństwo uzyskania remisji i rzeżyć, należało by rozważyć wdrożenie intensywniejszego leczenia onkologicznego. W leczeniu takim należy brać od uwagę oza lekami alikilującymi (cyklofosfamid, chlorambucil), sterydami, również analogi urynowe (Fludarabina, Cladribina) nawet w leczeniu I rzutu. Te ostatnie są szczególnie obiecujące, onieważ wykazują działanie wobec limfocytów nieaktywnych w cyklu komórkowym, a takie dominują u chorych na chłoniaki o niskiej złośliwości. Wiadomo też, że Interferon alfa 2, jak wskazują ostatnie wyniki badań, ozwala na wydłużenie czasu remisji uzyskanej w wyniku chemioteraii. Obiecujące wydaje się także skojarzenie chemioteraii z immunoteraią (Rituximab, Camath) oraz z radioimmunoteraią [16]. Do rozważenia, zwłaszcza u chorych młodszych, ozostaje także leczenie chemioteraią wysokich dawek z nastęowym rzeszczeem komórek macierzystych. Zastosowanie tej, obarczonej dużą toksycznością, metody ozwala na wydłużenie okresu remisji u 70 % chorych [17]. Wływ wyżej wsomnianych rzeciwciał monoklonalnych na odległe rzeżycia chorych nie został jeszcze oceniony. Powyższych metod leczenia nie można oferować wszystkim chorym. Wydaje się, że należało by je rozważyć u tych chorych, u których wartość międzynarodowego wskaźnika rokowniczego rzekracza 1. Takie oczekiwania obecnie sełnić może chemioimmunoteraia CHOP + Mabthera (Cyklofosfamid 750 mg/m² - dzień 1 + Doxorubicyna 50 mg/m² - dzień 1 + Winkrystyna 1,4 mg/m² - dzień 1, Prednizon 100mg/m2.o. w dniach od 1-5, w odstęach

9 co 3 tygodnie w ołączeniu z Mabtherą w dawce 375mg/m2 w odstęach 2-4 tygodniowych). U chorych z chłoniakami o wysokiej złośliwości celem leczenia jest natomiast uzyskanie całkowitej remisji. Jedynie ta odowiedź daje szanse wyleczenia, a nawet długotrwałego rzeżycia o ok. 35% chorych. Najczęstszą rzyczyną nieowodzeń leczenia w tej gruie chorych jest szybka dynamika choroby, rowadząca niekiedy do oorności na leczenie, oraz eksansywny ostę choroby w krytycznych lokalizacjach (śródiersie, centralny system nerwowy, jama brzuszna). Stąd też szanse na wyleczenie wzrastają w miarę intensywności chemioteraii. Jak wskazują ostatnie badania, istotny dla odległych rzeżyć jest czas trwania remisji oraz oziom LDH w czasie nawrotu choroby. U chorych z nawrotem choroby w czasie krótszym niż 12 miesięcy, jak i u tych chorych, którzy ierwotnie nie zareagowali na konwencjonalną chemioteraię, należy rozważyć chemioteraię wysokich dawek z nastęowym rzeszczeem komórek macierzystych sziku. Według aktualnego stanu wiedzy najwłaściwszym kryterium kwalifikującym chorych do tej metody leczenia jest rzynależność do gruy odwyższonego ryzyka według międzynarodowego wskaźnika rokowniczego. U takich chorych teraię mieloablacyjną z autologicznym rzeszczeieniem obwodowych komórek macierzystych należało by rozważyć już nawet w leczeniu I rzutu. Warto jeszcze wsomnieć, że ojawia się coraz więcej doniesień dotyczących znaczenia wielu jeszcze innych czynników związanych z cechami immunologicznymi i genetycznymi komórki, które w gruach chorych o tym samym ryzyku mogą istotnie wływać na odmienne wyniki leczenia. Nowe kierunki w leczeniu dotyczą między innymi róby zastosowania antysensowych oligonukleotydów i szczeionek idiotyowych. Nadmierna eksresja onkogenu bcl2 odgrywa istotną rolę w transformacji nowotworowej rowadzącej do owstania niektórych tyów chłoniaków i może obniżać skuteczność metod leczenia orzez hamowanie aotozy. Metoda, w której antysensowy fragment oligonukletydów ołączyłby się z fragmentem mrna, blokując rodukcję białka bcl2 na oziomie transkrycyjnym, mogłaby odwrócić lekooorność albo nawet rzywrócić rawidłową ścieżkę aotozy w komórkach nowotworowych. Wstęne wyniki badań z zastosowaniem dożylnym antysensowego oligonukleotydu bcl2 są zachęcające, otwierdzają niewielką toksyczność i skuteczność kliniczną takiego leczenia. W niektórych rzyadkach chłoniaków w wyniku rearanżacji genów dochodzi niekiedy do nadmiernej eksresji recetora, który jest cząsteczką immunoglobuliny. Secyficzny dla chłoniaka zmienny region immunoglobuliny zastał nazwany idiotyem. Podanie takiej immunoglobuliny u osób bezobjawowych lub z chorobą resztkową mogłoby dorowadzić do odowiedzi ze strony układu immunologicznego i rodukcji antyimmunoglobuliny. Pierwsze wyniki badań wskazują, że u osób, u których dochodzi do ojawienia się odowiedzi ze strony układu immunologicznego, znacznie orawia się rzeżycie bezobjawowe. Wstęne wyniki nowych metod są obiecujące i mogą w rzyszłości stworzyć większe możliwości leczenia chłoniaków nieziarniczych Reasumując, chciałabym odkreślić, że dla każdej ostaci chłoniaka oza określeniem tyu morfologicznego, istotna jest ełna diagnostyka oraz informacja o towarzyszących cechach klinicznych ogarszających rokowanie. Określenie i zidentyfikowanie tych cech rzed leczeniem ozwoliło by na dostosowanie intensywności leczenia do agresywności choroby, która zwiększa się w miarę obecności niekorzystnych cech rokowniczych. [18] Aktualnie najleszym miernikiem czynników rognostycznych zarówno w chłoniakach o niskiej, jak i o wysokiej złośliwości wydaje się być wartość IPI, dla obliczenia której otrzebne są informacje o wieku chorego ( 60 lat versus > 60 lat), o stoniu zaawansowania wg Ann Arbor ( II versus > II), liczbie lokalizacji ozawęzłowych ( 1 versus >1), stanie srawności ogólnej (wg WHO < 2 versus 2) i oziomie LDH (norma versus owyżej normy). U chorych na chłoniaki o niskiej złośliwości obarczonych więcej niż jednym czynnikiem rokowniczym IPI warto rozważyć już w leczeniu I rzutu bardziej intensywne leczenie tyu CHOP + Mabthera. Podobnie obarczeni chorzy na chłoniaki o wysokiej złośliwości winni być w ierwszej kolejności kandydatami do chemioteraii wysokich dawek z rzeszczeem komórek macierzystych krwi obwodowej.

10 5 WNIOSKI Porawa rokowania w chłoniakach nieziarniczych wiąże się z koniecznością dokładnego określenia stonia zaawansowania choroby, a zwłaszcza wykonywania tomografii komuterowej jamy brzusznej. Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy jest istotnym czynnikiem rognostycznym, zarówno w chłoniakach o niskiej, jak i wysokiej złośliwości. Obciążenie więcej niż 1 czynnikiem ryzyka owyższego wskaźnika wiąże się z koniecznością bardziej intensywnego leczenia. Uzyskanie całkowitej remisji wływa istotnie na całkowite rzeżycia chorych z chłoniakami nieziarniczymi o wysokiej i o niskiej złośliwości. Masywność zmiany (wymiar onad 10 cm), obniżony stan srawności ogólnej (według WHO 2) i anemia zmniejszają szanse uzyskania remisji we wszystkich tyach chłoniaków nieziarniczych. 10) Mould, R.F. (1998). Introductory medical statistics. III Edition. Bristol-Philadelhia: Inst. of Physics Publishing. IOP Publishing. 11) Rolski, J. (1997). Ocena wybranych klinicznych czynników rokowniczych u chorych na chłoniaki nieziarnicze. Polski Merkuriusz Lekarski. T.II, 11, ) Rodriguez, M., Rehn, S.M., Nyman, R.S. i ws. (1998). CT in malignancy grading and rognostic rediction of Non-Hodgkin`s lymhoma. Acta Radiologica. 40:2; ) Blay, J.Y., Gomez, F., Sebban, C. i ws. (1998). The International rognostic index correlates to survival in atients with aggressive lymhoma in relase: analysis of the Parma trial. Parma Grou. Blood. 92;10: ) Zahner, J. (1999). Prognostic factors and survival in lowgrade Non-Hodgkin`s lymhoma Analysis of 329 cases. Annals of Oncology. 10, Su.3, ) Vose, J.M. (1998). Current aroaches to the management of Non-Hodgkin`s lymhoma. Seminars in Oncology. 25, 4; ) Maloney, D.G. (1999). Antibody theray has arrived. Now where does it fit? Annals of Oncology. 10; ) Phili, T. (1997). Role of high-dose chemotheray and autologous bone marrow translantation in the treatment of lymhoma. Euroean Journal of Cancer. 33, Sul. 8; ) Moore, D.F.Jr., Cabanillas, F. (1998). Overview of rognostic factors in Non Hodgkin`s lymhoma. Oncology. 12:10, Sul.8, BIBLIOGRAFIA 1) Zatoński, W.A., Tyczyński, J.E. (1999). Nowotwory złośliwe w Polsce w 1996 roku. Warszawa: Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. 2) Coleman, M.P., Esteve, J., Damiecki, P.i ws. (1993). Trends on Cancer Incidence and Mortality. Lyon: IARC Scientific Publications ) Pawlęga, J. (1992). Poland, Cracow city w Cancer Incidence in Five Continents (red. Parkin, D.M., Muir, C.S.,Whelan, S.L., Gao, Y.-T. Ferlay, J.,Powell J.) VI, IARC Scientific Publication ) Pawlęga, J. (1997). Poland, Cracow city w Cancer Incidence in Five Continents (red. Parkin, D.M., Whelan, S.L., Ferlay, J., Raymond, L., Young, J.) VII, IARC Scientific Publication ) Carli, P.M., Coebergh, J.W.W., Verdecchia, A. and the EUROCARE Working Grou (1998). Variation in survival of adult atients with haematological malignancies in Euroe since 1978 Euroean Journal of Cancer. 34, 14; ) Canellos, G.P., Lister, T.A., Sklar, J.L.(1998). The lymhomas. W.B. Saunders Comany. 7) Blay, J.Y., Gomez, F., Bachrlot, T. i ws.(1996).the international rognostic index correlates to survival in intermediate/high grade lymhoma (NHL) in relase: Analysis of Parma trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.15:151. 8) Schneider, T., Deak, B., Molnar, B.Zs. i ws.(1999).role of international rognostic index (IPI) in low-grade lymhoma. Annals of Oncology. 10, Su.3,468. 9) Pivot, V., Boulat, O., Gressin, R. i ws. (1999). Overall survival rognostic factors analysis for aggressive Non- Hodgkin`s lymhoma in the elderly. Annals of Oncology. 10, Su.3,408.