Nebiwolol unikalny b-adrenolityk w praktyce klinicznej

Transkrypt

1 Nebiwolol unikalny b-adrenolityk w praktyce klinicznej Nebivolol unique b-adrenolytic in clinical practice Paweł Bogdański, Monika Szulińska, Danuta Pupek-Musialik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu STRESZCZENIE Nebiwolol, dzięki unikalnym wśród b-adrenolityków właściwościom, takim jak: bardzo wysoka kardioselektywność, wpływ wazodylatacyjny, korzystne oddziaływanie na śródbłonek naczyniowy czy neutralność metaboliczna, jest niewątpliwie b-adrenolitykiem przyszłości. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi towarzystw naukowych nebiwolol stanowi szczególnie korzystną opcję terapeutyczną dla młodych pacjentów z nadciśnieniem hiperkinetycznym, nadciśnieniem powikłanym chorobą niedokrwienną, u chorych z cukrzycą, z zaburzeniami potencji, migrenami oraz u pacjentów ze skurczową i/lub rozkurczową niewydolnością serca. (Forum Zaburzeń Metabolicznych 2011, tom 2, nr 3, ) słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, nebiwolol ABSTRACT Nebivolol due to its unique properties e.g. cardioselectivity, vasodilatation action, protective endothelial effects, neutral metabolic influence is considered as b-adrenolytic with potential. According to current guidelines of scientific associations nebivolol is advantageous therapeutic option particularly for: young patients with hyperkinetic hypertension, patients with hypertension and ischemic heart disease, diabetic patients, patients with sexual problems and patients with systolic and/or diastolic heart failure. (Forum Zaburzen Metabolicznych 2011, vol. 2, no 3, ) key words: arterial hypertension, nebivolol WSTĘP Dzięki przedstawionej przez Raymonda Ahlquista w 1948 roku teorii receptorowej rozpoczęła się era badań, których efektem stało się między innymi opracowanie skutecznej terapii hamującej nadmierną aktywność układu współczulnego obserwowaną w nadciśnieniu tętniczym, chorobie niedokrwiennej serca czy niewydolności serca. Znaczenie odkryć dokonanych w drugiej połowie XX wieku podkreśla fakt, że twórca propranololu James White Black otrzy- Adres do korespondencji: dr n. med. Paweł Bogdański Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu ul. Szamarzewskiego 84, Poznań tel.: (61) , faks: (61) pawelbogdanski@wp.pl Copyright 2011 Via Medica ISSN

2 Tabela 1 Podział leków b-adrenolitycznych (za [1]) Generacje Grupy Charakterystyka Przykłady I generacja I A Niekardioselektywne, z wewnętrzną Oksprenolol aktywnością sympatykomimetyczną Pindolol I B Niekardioselektywne, bez wewnętrznej Propranolol aktywności sympatykomimetycznej Nadolol II generacja II A Kardioselektywne, z wewnętrzną Acebutolol aktywnością sympatykomimetyczną II B Kardioselektywne, bez wewnętrznej Atenolol aktywności sympatykomimetycznej Metoprolol II C Bez wewnętrznej aktywności sympa- Betaksolol tykomimetycznej, o znacząco pod- Bisoprolol wyższonej kardioselektywności III generacja III Dodatkowe właściwości plejotropowe Karwedilol oraz działanie wazodylatacyjne Nebiwolol Celiprolol vv Wyjątkowość nebiwololu wynika z jego wysokiej kardioselektywności powinowactwo do receptora b 2 jest 50-krotnie mniejsze niż do receptora b 1 cc mał za swoje przełomowe osiągnięcia Nagrodę Nobla. Propanolol był pierwszym antagonistą receptorów b, który wprowadzono w 1964 roku do praktyki klinicznej. Beta-adrenolityki stanowią niejednorodną grupę leków pod względem kilku właściwości farmakologicznych, co determinuje ich podział. Zwykle dzieli się je na kardioselektywne i niekardioselektywne (w zależności od powinowactwa do receptora b 1 ); charakteryzujące się wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną lub nie posiadające jej (w zależności od zdolności do aktywacji receptora). Powszechnie jest używany podział na generacje: I, II i III (tab. 1) [1]. NEBIWOLOL b-adrenolityk III GENERACJI Nebiwolol jest b-adrenolitykiem, który od 3 lat wzbudza w Polsce największe zainteresowanie i charakteryzuje się największą dynamiką wzrostu stosowania w nadciśnieniu tętniczym, zwłaszcza powikłanym chorobą niedokrwienną serca, a także w niewydolności serca. Wyjątkowość nebiwololu wynika z jego wysokiej kardioselektywności powinowactwo do receptora b 2 jest 50-krotnie mniejsze niż do receptora b 1. Jest on również agonistą receptora b 3, a także donorem tlenku azotu, co odpowiada za jego działanie wazodylatacyjne, antyoksydacyjne i przeciwpłytkowe. Ten nowoczesny b-adrenolityk wpływa korzystnie na funkcję skurczową i rozkurczową mięśnia sercowego, redukuje opór naczyniowy, zwiększa objętość wyrzutową, a w efekcie pozwala na zachowanie rzutu serca, mimo wywieranego ujemnego efektu chronotropowego. Według Brodde i wsp. preparat ten może także korzystnie wpływać na procesy apoptozy oraz proliferacji mięśni gładkich naczyń [2]. Budowa chemiczna i metabolizm nebiwololu Nebiwolol jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów d-nebiwololu i l-nebiwololu, z których d-nebiwolol jest formą aktywną (ma 100-krotnie większe powinowactwo do receptora b 1 niż l-nebiwolol) i odpowiada za b-adrenolityczne działanie leku, natomiast l-enancjomer odpowiada za dzialanie rozszerzajace naczynia [3]. Należy jednak podkreslić, że hemodynamiczne skutki oddziaływania tego leku zależą od skojarzonego działania obydwu enancjome

3 Paweł Bogdański, Monika Szulińska, Danuta Pupek-Musialik Nebiwolol unikalny b-adrenolityk w praktyce klinicznej rów. Oba enancjomery nebiwololu szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Pokarm nie ma istotnego wpływu na przyswajanie leku, dlatego nebiwolol może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Lek jest metabolizowany przez acykliczną i aromatyczną hydroksylację, N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym w wątrobie. Zarówno nebiwolol, jak i jego metabolity wykazują podobny efekt kliniczny [4]. Okres półtrwania leku wynosi godzin, natomiast aktywnych metabolitów godzin. Z powodu różnej szybkości metabolizmu dawkę leku należy zawsze ustalać indywidualnie u każdego pacjenta. Osoby charakteryzujące się wolnym metabolizmem najczęściej wymagają mniejszych dawek leku. Efekty śródbłonkowe nebiwololu Znaczenie funkcji śródbłonka, a zwłaszcza substancji produkowanych przez komórki endotelium dobrze udokumentowano w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego. Komórki śródbłonka produkują i wydzielają dwie główne grupy substancji regulujących napięcie ściany naczyń krwionośnych. Do pierwszej grupy należą tak zwane wazokonstryktory, których reprezentantem jest endotelina, a do drugiej grupy należą tak zwane wazodylatatory, określane jako śródbłonkowe czynniki rozszerzające naczynia, do których należy tlenek azotu (NO, nitric oxide). Biologiczne działanie NO polega na relaksacji mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych oraz na hamowaniu adhezji i agregacji płytek. Rozkurcza on mięśniówkę gładką przez pobudzenie cyklazy guanylowej i zwiększenie stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cgmp, cyclic guanosine monophosphate). W przypadku zmniejszenia stężenia NO dochodzi do nadprodukcji reaktywnych form tlenu (ROS, reactive oxygen species) i rozwoju stresu oksydacyjnego. Obserwowano, że niedobór kwasu foliowego, L-argininy lub hiperhomocystynemia wiążą się ze zmniejszoną aktywnością NO, co prowadzi do dysfunkcji śródbłonka, nadmiernej proliferacji mięśni gładkich, migracji leukocytów, zwiększonej adhezji płytek. Sprzyja to rozwojowi miażdżycy i zakrzepicy ze wszystkimi ich klinicznymi konsekwencjami. Unikalna pozycja nebiwololu wynika głównie z mechanizmu jego działania, którego efektem jest zwiększona produkcja NO [5]. Ladage i wsp. wykazali, że nebiwolol stymuluje wydzielanie NO przez śródbłonek przez wpływ na receptory b 3, aktywację syntazy tlenku azotu (NOS, nitric oxide syntase) oraz w mniejszym stopniu wskutek stymulacji receptorów estrogenowych [6]. Jednocześnie obserwowano hamowanie syntezy i wydzielania silnej substancji wazokonstrykcyjnej endoteliny. Maffei i wsp. [7] poza samym potwierdzeniem faktu uwalniania NO przez nebiwolol przy stężeniu terapeutycznym leku we krwi stwierdzili, że również trzy główne metabolity nebiwololu wykazują zależne oraz niezależne od NO właściwości wazodylatacyjne. Co ciekawe, efekt naczyniorozszerzający nie zależy wyłącznie od produkcji NO, gdyż po zastosowaniu analogu argininy w celu zahamowania NOS efekt rozszerzenia naczynia częściowo się utrzymywał. Działanie nebiwololu obserwowano zarówno w tętnicach doprowadzających, jak i oporowych, a także w obrębie warstwy zewnętrznej naczyń, która jest pozbawiona receptorów b [7]. Brehm i wsp. [8] udowodnili także, że nebiwolol hamuje proliferację ludzkich wieńcowych komórek mięśni gładkich, podczas gdy klasyczne b-adrenolityki nie wpływają na rozwój tych komórek. Także Falciani i wsp. wykazali, że nebiwolol przez uwalnianie NO wywiera hamujący wpływ na apoptozę i proliferację mięśni gładkich [9]. W badaniach, w których potwierdzono wazodylatacyjne właściwości leku, wykazano istotną redukcję śmiertelności, co jest niezwykle ważne z klinicznego punktu widzenia [10]. vv Unikalna pozycja nebiwololu wynika głównie z mechanizmu jego działania, którego efektem jest zwiększona produkcja NO cc Forum Zaburzeń Metabolicznych 2011, tom 2, nr 3,

4 vv W grupie osób otrzymujących nebiwolol nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w zakresie gospodarki węglowodanowej i lipidowej, a ponadto stosowanie nebiwololu wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia triglicerydów cc Dyskusje dotyczące przewagi nebiwololu nad tak zwanymi klasycznymi b-adrenolitykami dotyczą również: ryzyka ujawnienia cukrzycy, prewencji powikłań narządowych, niekorzystnych działań metabolicznych i częstości działań niepożądanych, takich jak depresja czy zaburzenia erekcji. W badaniu, w którym porównywano nebiwolol z atenololem u chorych z nadciśnieniem tętniczym, wykazano, że to nebiwolol zwiększa stężenie NO, co przekłada się na większy efekt dylatacyjny naczyń krwionośnych [11]. Nebiwolol w większym stopniu niż atenolol wpływa także na ciśnienie centralne, przy podobnym efekcie hipotensyjnym. W badaniu Brett i wsp. wskaźnik systemowego oporu naczyniowego nie zmienił się podczas leczenia bisoprololem, natomiast w trakcie terapii nebiwololem zmniejszyl się o 7,5% [12]. Wiele pośrednich dowodów przemawia również za potencjalnym wpływem przeciwmiażdżycowym nebiwololu. Potwierdzenie można znaleźć w badaniu Makolkina i wsp., w którym porównywano nebiwolol z metoprololem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i chorobą niedokrwienną serca. W grupie osób otrzymujących nebiwolol nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w zakresie gospodarki węglowodanowej i lipidowej, a ponadto stosowanie nebiwololu wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia triglicerydów [13]. Pozytywny efekt metaboliczny leku wynika z poprawy insulinowrażliwości, zwiększenia stężenia NO i adiponektyny oraz zmniejszenia stresu oksydacyjnego [14]. Jednym z istotnym zastrzeżeń wysuwanych w stosunku do b-adrenolityków są zaburzenia funkcji seksualnych wywoływane lub nasilane przez te leki. Jedynym wyjątkiem w swojej klasie jest właśnie nebiwolol, który nie pogarsza, ale nawet może korzystnie modyfikować zaburzenia erekcji i dysfunkcję seksualną [15]. Ważne jest również, że można go kojarzyć z sildenafilem. Jako jedyny z b-adrenolityków został wymieniony w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego jako lek korzystnie działający w przypadku zaburzeń erekcji. Nebiwolol z powodu swojej wysokiej kardioselektywności nie wykazuje negatywnego wpływu na drzewo oskrzelowe, to znaczy nie powoduje obturacji drzewa oskrzelowego u osób z astmą oskrzelową, w porównaniu z innymi b-adrenolitykami [16]. Nebiwolol jest lekiem zarejestrowanym do leczenia nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Ten b-adrenolityk obniża ciśnienie tętnicze poprzez spadek oporu obwodowego i wzrost objętości wyrzutowej lewej komory, bez ujemnego efektu chronotropowego. Ponadto przez poprawę funkcji śródbłonka, redukcję stresu oksydacyjnego i zapobieganie adhezji płytek krwi przyczynia się do redukcji ryzyka sercowo- -naczyniowego. Nebiwolol w terapii niewydolności serca Nebiwolol należy do tych b-adrenolityków, w przypadku których istnieją niepodważalne dowody medycyny opartej na faktach (EBM, evidence based medicine), które wskazują na ich korzyści w leczeniu niewydolności serca. W licznych badaniach klinicznych wykazano, że b-adrenolityki (metoprolol, bisoprolol, karwedilol) zmniejszają ryzyko zgonu u chorych z przewlekłą niewydolnością serca. W badaniach tych brali udział głównie chorzy w średnim wieku ze znacznie zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF, left ventricular ejection fraction) średnio około 25%. Wcześniej nie badano wpływu b-adrenolityków na ryzyko zgonu u chorych z przewlekłą niewydolnością serca w podeszłym wieku. Badanie Study of the effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure (SENIORS) było pierwszym tak szerokim badaniem klinicznym, w którym oceniano wpływ b-blokady na rokowanie chorych z niewydolnością serca 172

5 Paweł Bogdański, Monika Szulińska, Danuta Pupek-Musialik Nebiwolol unikalny b-adrenolityk w praktyce klinicznej w wieku powyżej 70 lat. W populacji 2128 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem niewydolności serca (hospitalizacja z powodu niewydolności serca w ciągu roku przed włączeniem do badania lub udokumentowana LVEF 35%); u wszystkich chorych po włączeniu do badania oceniano ponownie LVEF metodą echokardiograficzną w średnim okresie obserwacji 21 miesięcy podawano nebiwolol u 1067 osób (dawki od 1,25 mg zwiększane do dawki optymalnej 10 mg/24 h) lub placebo u 1061 pacjentów. U chorych leczonych nebiwololem stwierdzono zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej i częstość hospitalizacji z przyczyn sercowonaczyniowych o 16%. Śmiertelność całkowita zredukowana w grupie nebiwololu o 12%, nie osiągnęła jednak istotności statystycznej w ciągu 21 miesięcy, co część autorów tłumaczy zbyt krótkim okresem obserwacji. W wyodrębnionej w toku analizy post hoc podgrupie badania SENIORS pacjentów poniżej mediany wieku (< 75 lat), z LVEF 35% (grupa odpowiadająca typowym chorym z dotychczas prowadzonych badań nad bisoprololem, karwedilolem czy metoprololem), stwierdzano bardzo znaczącą redukcję śmiertelności całkowitej, sięgającą 38%. Autorzy subanalizy postulują, że nebiwolol jest co najmniej tak samo skuteczny w zmniejszaniu ryzyka zgonu u chorych z niewydolnością serca jak dotychczas przebadane b-adrenolityki. Wyniki badania SENIORS potwierdziły również bardzo dobrą tolerancję leku (80% osób w grupie leczonej nebiwololem osiągnęło dawki 5 mg/24 h, 68% dawkę docelową 10 mg/24 h; przerwanie terapii nebiwololem z powodu nietolerancji nawet jego najmniejszych dawek stwierdzano zaledwie u 2,2% osób v. 0,8% w grupie otrzymującej placebo) [17]. Zgodnie z obowiązującymi obecnie zaleceniami nebiwolol powinno się stosować w leczeniu chorych z niewydolnością serca powyżej 70. roku życia jest jedynym lekiem, w przypadku którego wykonano badania dla tej grupy wiekowej. Kolejnym badaniem, w którym potwierdzono skuteczność kliniczną nebiwololu u chorych z niewydolnością serca, było badanie Efficacy of Nebivolol in the treatment of Eldery patients with Chronic heart failure as Add-on therapy to ACEI or ARB, diuretics, and/or digitalis (ENECA). Do badania włączono chorych powyżej 65. roku życia leczonych w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych, z niewydolnością serca w II IV klasie według NYHA, o stabilnym przebiegu hemodynamicznym z LVEF 35% i ustabilizowanym leczeniem farmakologicznym zawierającym inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitors) i/lub leki blokujące receptor angiotensyny (ARB, angiotensin receptor blockers), diuretyki i/lub naparstnicę przyjmowane przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Chorzy przydzieleni do leczenia nebiwololem rozpoczynali leczenie od dawki 1,25 mg. Dawkę podwajano co 2 tygodnie do dawki tolerowanej lub 10 mg/dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności nebiwololu w zakresie wzrostu LVEF. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w klasie według NYHA, ocena jakości życia, częstość leczenia szpitalnego, zgony i parametry bezpieczeństwa stosowanego leku. Po 8 miesiącach terapii nebiwololem stwierdzono znaczący wzrost LVEF w stosunku do grupy kontrolnej (6,51 ± 9,15% v. 3,97 ± 9,20% w grupie kontrolnej). Analizując drugorzędowe punkty końcowe, nie obserwowano różnic w stanie klinicznym w ocenie NYHA, w poprawie jakości życia i parametrów bezpieczeństwa stosowanego leczenia między grupami. Wyniki przedstawione w tym badaniu wskazują, że nebiwolol w grupie pacjentów w starszym wieku z objawami niewydolności serca i obniżoną LVEF znacząco poprawia funkcję skurczową lewej komory przy bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa i toleracji [18]. vv U chorych leczonych nebiwololem stwierdzono zmniejszenie śmiertelności sercowo- -naczyniowej i częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 16% cc Forum Zaburzeń Metabolicznych 2011, tom 2, nr 3,

6 nebiwolol stosowany w dawce 5 mg na dobę przez 6 miesięcy nie nasilał zjawiska insulinooporności oraz nie wywierał niekorzystnego wpływu na profil lipidowy. Z obserwacji innych autorów wynika, że omawiany b-adrenolityk podawany przewlekle chorym z nadciśnieniem tętniczym, ze współistniejącą cukrzycą typu 2 lub bez niej nie wpływał na stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL, VLDL oraz HDL. Nie stwierdzono również niekorzystnego wpływu na stężenie triglicerydów w osoczu. W badaniu przeprowadzonym u chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 wykazano, że w trakcie 24-tygodni leczenia nebiwololem i inhibitorem konwertazy angiotensyny enalaprilem nie obserwowano zmian parametrów insulinowrażliwości, a także sztywności naczyń ocenianych jednocześnie podczas klamry euglikemicznej [20, 21]. Interesujących wyników dostarczyło badanie Celik i wsp., którym objęto chorych na nadciśnienie tętnicze 1. stopnia. Chorych losowo przydzielono do grup otrzymujących przez 6 miesiecy nebiwolol (w dawce 5 mg) lub metoprolol (w dawce 100 mg). W momencie zakończenia obserwacji nie wykazano różnic w obniżeniu skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego między porównywanymi grupami. Leczenie nebiwololem w porównaniu z leczeniem metoprololem wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia malonylodialdehydu (wykładnika nasilenia stresu oksydacyjnego), a także stężenia insuliny w osoczu i wskaźnika insulinooporności. Leczenie nebiwololem w przeciwieństwie do leczenia metoprololem wiązało się ze zwiększeniem stężenia adiponektyny [22]. Nebiwolol stanowi szczególnie atrakcyjną opcję terapeutyczną dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą chorobą niedokrwienną serca ze względu na jego potencjalny wpływ na progresję miażdżycy. Efekt ten wynika między innyvv Nebiwolol stanowi szczególnie atrakcyjną opcję terapeutyczną dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą chorobą niedokrwienną serca ze względu na jego potencjalny wpływ na progresję miażdżycy cc Nebiwolol w terapii nadciśnienia tętniczego Skuteczność hipotensyjna nebiwololu jest porównywalna z innymi b-adrenolitykami, a preferecja stosowania wynika z posiadania dodatkowych unikalnych właściwości. W badaniu Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS) porównywano skuteczność nebiwololu i bisoprololu (5 mg v. 5 mg) w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Pierwotnym punktem końcowym badania była ilość pacjentów (wyrażona w procentach), u których stwierdzono normalizację rozkurczowego ciśnienia tętniczego ( 90 mm Hg) lub redukcję rozkurczowego ciśnienia o przynajmniej 10 mm Hg. Obydwa leki charakteryzowały się podobną skutecznością w redukcji zarówno rozkurczowego (nebiwolol 15,7± ± 6,4 mmhg v. bisoprolol 16,0 ± 6,8 mm Hg), jak i skurczowego ciśnienia tętniczego. Pierwotny punkt końcowy osiągnęło 92% chorych w grupie leczonej nebiwololem i 89,6% w grupie otrzymującej bisoprolol, nie stwierdzono istotnej różnicy między porównywanymi lekami. Całkowita liczba zgłoszonych efektów ubocznych była mniejsza w grupie leczonej nebiwololem niż w grupie otrzymującej bisoprolol [19]. Nadciśnienie tętnicze bardzo rzadko występuje jako izolowana choroba. Najczęściej towarzyszą mu inne schorzenia i zaburzenia w istotny sposób zwiększające całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe. Niezwykle istotna w wyborze terapii hipotensyjnej jest skuteczność wyrażona obniżaniem ciśnienia tętniczego, a także korzystny profil metaboliczny leku, zwłaszcza u chorych z towarzyszącym zespołem metabolicznym, w którym współwystępują zaburzenia gospodarki lipidowej, węglowodanowej oraz otyłość trzewna. W badaniach klinicznych potwierdzono neutralność metaboliczną nebiwololu, dlatego można go bezpiecznie stosować w leczeniu nadciśnienia współistniejącego z zaburzeniami gospodarki lipidowej i węglowodanowej. U chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą typu 2, 174

7 Paweł Bogdański, Monika Szulińska, Danuta Pupek-Musialik Nebiwolol unikalny b-adrenolityk w praktyce klinicznej mi z zależnego od NO hamowania oksydacji cholesterolu frakcji LDL, skurczu i proliferacji mięśni gładkich, zapobiegania adhezji monocytów i agregacji płytek krwi. W badaniu, którym objęto pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym lub pierwotnym nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca, wykonywano oznaczenia stężenia NO w surowicy i wykonywano elektrograficzny test wysiłkowy. Następnie przez 4 tygodnie podawano nebiwolol i powtarzano powyższe procedury. U wszystkich badanych pacjentów zaobserwowano istotny wzrost stężenia NO w surowicy po leczeniu nebiwololem. Po zakończeniu terapii nebiwololem odnotowano także wydłużenie czasu trwania próby wysiłkowej, wzrost metabolicznego równoważnika i spadek wartości produktu podwójnego. Wykazano, że podawanie nebiwololu poprawia parametry testu wysiłkowego u osób z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, chociaż nie zaobserwowano u chorych poprawy parametrów testu wysiłkowego, u których nie wystąpil istotny wzrost stężenia NO [10]. Obserwacje te skłaniają do przeprowadzenia dalszych badań, które określiłyby grupę pacjentów odnoszących korzyści z leczenia nebiwololem. Wyniki badań oceniających wielkość dawki nebiwololu potwierdzily, że 5 10 mg to najbardziej odpowiednie dawki do leczenia nadciśnienia tętniczego. Wskaźnik T/P (trough to peak) dla nebiwololu przy długotrwałym stosowaniu wynosi 91% [23]. W leczeniu niewydolności serca zaleca się dawkę początkową 1,25 mg raz dziennie, którą należy stopniowo zwiększać. Jeśli nie pojawią się objawy pogorszenia niewydolności serca lub nadmiernej bradykardii (HR < 50/min), należy podwajać dawkę b-adrenolityku do czasu osiągnięcia dowiedzionej naukowo dawki docelowej (10 mg nebiwololu raz dziennie) lub maksymalnej dawki tolerowanej przez chorego [24]. PIŚMIENNICTWO 1. Filipiak K., Grabowski M., Opolski G. Farmakologia kliniczna beta-adrenolityków. W: Januszewicz A., Grodzicki T., Opolski G. (red.). Leki betaadrenolityczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Via Medica, Gdańsk 2004: Brodde O., Philips T. Role of the L-arginine/nitric oxide system in the action of nebiwolol. Dtsch. Med. Wochenschr. 2006; 131: Grodzicki T., Januszewicz A., Opolski G. (red.). Leki beta-adrenolityczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Via Medica, Gdańsk De Groot A., Mathy M., van Zwieten P. i wsp. Involvment of the beta3 adrenoreceptor in nebivolol-induces vasorelaxation in the rat aorta. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003; 42: Dessy C., Salisz J., Ghisdal P. i wsp. Endothelial beta 3-adrenoreceptors mediate nitric oxide dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third generation beta-blocker nebiolol. Circulation 2005; 112: Ladage D., Brixius K., Arnhold S. i wsp. Mechanism underlying nebivolol-induced endothelial nitric oxide synthase activation in human umbilical vein endothelial cells. Clin. Exper. Pharm. Physiol. 2006; 33: Maffei A., Vecchione C., Aretini A. i wsp. Characterization of nitric oxide release by nebivolol and its metabolites. Am. J. Hypertens. 2006; 19: Brehm B., Wolf S., Bertsch D. i wsp. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001; 49: Falciani M., Rinaldi B., D Agostino B. i wsp. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38: Kobusiak-Prokopowicz M., Jołda-Mydlowska B. i wsp. Wpływ nebiwololu na stężenia tlenku azotu w surowicy krwi i osoczowego czynnika von Willebranda oraz parametry próby wysiłkowej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca. Fol. Cardiol. Exc. 2008; 3: Tzemos N., Lim P., MacDonald T. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double-blind, crossover study. Circulation 2001; 104: Brett S., Forte P., Chowienczyk P., Benjamin N., Ritter J. A comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension: beta-blockade and haemodynamics in hypertension. Clin. Drug Invest. 2002; 22: Makolkin V., Akhnedova O., Buval tsev V. i wsp. Clinical and metabolic effects of cardioselective beta-adrenoblockers nebivolol and metoprolol in patients with hypertension and ischemic heart disease associated with type 2 diabetes. J. Human. Hypertens. 1997; 11: Celik T., Iysoy A., Kursakliglu H. i wsp. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxida- Forum Zaburzeń Metabolicznych 2011, tom 2, nr 3,

8 tive stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J. Hypertens. 2006; 24: Dumas M., Tsakiris A., Douma S. i wsp. Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectole function of hypertensive patients. Asian J. Androl. 2006; 8: Dal Negro R., Tognella S., Micheletto C. Pharmacokinetics of the effect of nebivolol 5 mg on airway patency in patients with mild to moderate bronchial asthma and arterial hypertension. Clin. Drug. Invest. 2002; 22: Flather M., Shibata M., Coats A. i wsp. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) Eur. Heart. J. 2005; 26: Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Eur. J. Heart. Fail. 2005; 7: Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. i wsp. For The NEBIS Investigators; NEBIS Investigators Group. Comparison of the new cardioselective betablocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc. Drugs Ther. 2003; 17: Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19: Predel H., Mainka W., Schillings W. i wsp. Integrated effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on exercise performance, energy metabolism, cardiovascular and neurohormonal parameters in physically active patients with arterial hypertension. J. Hum. Hypertens. 2001; 15: Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. i wsp. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J. Hypertens. 2006; 24: Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H. i wsp. Comparing betablocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol. Cardiology 2006; 106: Lewandowski A., Kuch M. Leki beta-adrenolityczne miejsce we współczesnej kardiologii. Kardiologia w Praktyce 2007; 1: