Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str

Transkrypt

1 STANDARDY Standards Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str LIDIA GIL 1, JAN STYCZYŃSKI 2, JERZY WOJNAR 3, KRZYSZTOF KAŁ- WAK 4, AGNIESZKA ZAUCHA-PRAśMO 5, AGNIESZKA WIERZBOWSKA 6, BOśENA MARIAŃSKA 7, ANDRZEJ HELLMANN 8, JERZY HOŁOWIECKI 3 Leczenie immunosupresyjne w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Standardy postępowania: Raport grupy roboczej, Warsztaty Transplantologiczne, Warszawa 2006 Immunosuppressive therapy in chronic graft-versus-host disease. Recommendations of Working Group, Transplant Workshop, Warsaw Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. Mieczysław Komarnicki 2 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz Kierownik: Prof. dr hab. Mariusz Wysocki 3 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląska AM w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. Jerzy Hołowiecki 4 Klinika Transplantacji Szpiku, Hematologii i Onkologii Dziecięcej, AM we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Alicja Chybicka 5 Klinika Hematologii i Onkologii Dziecięcej, Akademia Medyczna w Lublinie Kierownik: Prof. dr hab. Jerzy Kowalczyk 6 Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. Tadeusz Robak 7 Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. BoŜena Mariańska 8 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Akademia Medyczna w Gdańsku Kierownik: Prof. dr hab. Andrzej Hellmann STRESZCZENIE Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) naleŝy do najpowaŝniejszych powikłań po transplantacji allogenicznych komórek hematopoetycznych. Dotyczy ona ponad 50% chorych. PrzeŜycie 10-letnie osiąga 80% chorych z postacią łagodną i zaledwie 5% z postacią cięŝką GVHD. W pracy przedstawiono zasady leczenia immunosupresyjnego pierwszej linii w odniesieniu do nowej klasyfikacji przewlekłej GVHD i w oparciu o system rekomendacji evidencebased. Przedstawiono charakterystykę leków i metod stosowanych w leczeniu II linii. SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Leczenie immunosupresyjne

2 250 L. GIL i wsp. SUMMARY Chronic graft versus host disease (GVHD) is the major cause of non-relapse morbidity and mortality after hematopoietic stem cell transplantation. It affects approximately 50% of patients. The 10-year survival with mild chronic GVHD is about 80%, but it is less than 5% for patients affected by severe chronic GVHD. Primary treatment of chronic GVHD according to its new classification and evidence-based system of recommendations is presented. Second line medications are characterized. KEY WORDS: Chronic graft versus host disease Immunosuppressive treatment WSTĘP Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cgvhd, chronic graft versus host disease) stanowi jedno z najpowaŝniejszych późnych powikłań u chorych poddanych przeszczepieniu allogenicznych komórek hematopoetycznych. Pomimo wielu lat doświadczeń w dziedzinie transplantologii, patofizjologia choroby nie jest w pełni poznana, a wyniki leczenia cgvhd są niezadowalające. Choroba dotyczy ponad 50% pacjentów po transplantacji allogenicznej [1]. PrzeŜycie 10-letnie osiąga 80% chorych z postacią łagodną, ale tylko 5% z postacią cięŝką cgvhd [2]. Podstawą terapii choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi jest leczenie immunosupresyjne, a jego waŝnym uzupełnieniem terapia wspomagająca. Szerokie spektrum objawów cgvhd obliguje do indywidualizacji leczenia i zaangaŝowania w proces terapeutyczny specjalistów wielu dziedzin. W pracy przedstawiono aktualne wytyczne dotyczące terapii immunosupresyjnej pierwszej linii z uwzględnieniem nowej klasyfikacji cgvhd oraz czynników rokowniczych. Przedstawiono takŝe charakterystykę leków i metod stosowanych przy niepowodzeniu leczenia standardowego. Prezentowane standardy stanowią aktualizację rekomendacji dotyczących leczenia cgvhd opracowanych w ramach Warsztatów Transplantacyjnych w 2003 roku [3]. Zasady leczenia wspomagającego, ze względu na jego złoŝoność, wymagają opracowania w osobnej publikacji. Kryteria i metody określenia rekomendacji Opracowania referencyjne uzyskano z bazy danych National Library of Medicine (PubMed; do kwietnia 2007 roku (ze szczególnym uwzględnieniem badań randomizowanych). UŜyte słowa kluczowe obejmowały: hematopoietic stem cell transplantation, immunosuppressive therapy, strategy, guidelines, randomized clinical trials. Materiały te uzupełniono o własne doświadczenia autorów. Przedstawiana strategia została przygotowana w oparciu o zasady evidence-based recommendations wg CDC (Tabela 1 i 2) uwzględniające siłę rekomendacji oraz jakość dowodów klinicznych [4, 5].

3 Leczenie immunosupresyjne 251 Tabela 1. Kryteria ewaluacji dowodów medycznych wg siły ich rekomendacji Table 1. Evidence-based rating system used to determine strength of recommendations Kategoria Definicja Rekomendacje A Silne dowody na skuteczność i istotną korzyść kliniczną Silnie rekomendowane B Silne lub umiarkowane dowody na skuteczność, ale jedynie na ograniczoną korzyść kliniczną Generalnie rekomendowane C Niewystarczające dowody skuteczności; lub skuteczność Opcjonalnie nie przewyŝsza potencjalnych niepoŝądanych konsekwencji (np. toksyczność leków lub interakcje) lub kosztów chemioprofilaktyki lub (podobnych) działań alternatywnych D Umiarkowane dowody przeciwko skuteczności lub na Generalnie nie rekomendowane działanie niepoŝądane E Silne dowody przeciwko skuteczności lub działania niepoŝądanego Jednoznacznie nie rekomendowane Tabela 2. Kryteria ewaluacji dowodów medycznych wg jakości dowodów ich rekomendacji Table 2. Evidence-based rating system used to determine quality of evidence supporting recommendation Kategoria I II III Definicja Dowody z co najmniej jednego dobrze przeprowadzonego kontrolowanego randomizowanego badania klinicznego Dowody z co najmniej jednego dobrze przeprowadzonego badania klinicznego bez randomizacji; badania kohortowego lub kliniczno-kontrolnego (preferowane badania z więcej niŝ jednego ośrodka); liczne badania seryjne; lub dramatyczne (istotne) wyniki z badań niekontrolowanych Dowody opierające się na opiniach autorytetów, oparte na doświadczeniu klinicznym, badaniach opisowych lub raportach komitetów ekspertów Kryteria zaawansowania przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi Najnowsze kryteria rozpoznania i klasyfikacji przewlekłej GVHD zostały zaproponowane przez grupę roboczą Narodowego Instytutu Zdrowia USA w 2005 roku, a w wersji polskiej przygotowane przez Zauchę i wsp. w opracowaniu Nowe kryteria rozpoznania i klasyfikacji przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi raport z Warsztatów Transplantologicznych, Warszawa 2006 [6, 7]. Nowa klasyfikacja ułatwia podjęcie decyzji o konieczności i rodzaju leczenia immunosupresyjnego i wspomagającego, pozwala takŝe na obiektywną ocenę wyników tego leczenia. Aktualnie zalecany podział cgvhd obejmuje postać łagodną, umiarkowaną i cięŝką, określone na podstawie punktacji 0 3 nasilenia zmian narządowych (Tabela 3) [6, 7]. Zastępuje on dotychczasowy podział na postać ograniczoną i rozległą. Czynniki złego rokowania w cgvhd Do najwaŝniejszych czynników określających niepomyślne rokowanie u chorych z przewlekłą GVHD naleŝą małopłytkowość z liczbą płytek <100 G/l i postępujący typ rozwoju choroby [2, 8, 9]. Wśród innych czynników wymienia się rozległe zajęcie

4 252 L. GIL i wsp. skóry (>50%), zmiany skórne o charakterze liszajowatym, zajęcie przewodu pokarmowego, niski wskaźnik Karnofskiego (<50%) [8, 10]. Tabela 3. Stopnie nasilenia przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi Table 3. Scoring system of chronic graft versus host disease Stopień Łagodna choroba (ang. mild) bez istotnego pogorszenia funkcjonowania chorego Umiarkowana choroba (ang. moderate) znaczne zaburzenie funkcjonowania, ale bez inwalidztwa CięŜka choroba (ang. severe) cięŝkie zaburzenie funkcjonowania (inwalidztwo) Charakterystyka zajęcie tylko 1 2 narządów (z wyjątkiem płuc) maksymalne zaawansowanie narządowe 1 zajęcie 3 i więcej organów z zaawansowaniem maksymalnym 1 lub jeden narząd z maksymalnym zaawansowaniem 2 zaawansowanie w płucach maksymalnie 1 zaawansowanie w jakimkolwiek organie 3 w płucach wystarczy zaawansowanie 2 LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE PIERWSZEJ LINII Leczenie systemowe Leczenie systemowe stosuje się w postaciach umiarkowanych i cięŝkich cgvhd oraz u chorych z grupy złego rokowania (Tabela 4 i 5). Podstawowym lekiem w tej terapii jest prednizon. Standardowo lek stosuje się doustnie w dawce 1 mg/kg na dobę, do czasu obiektywnie potwierdzonego ustępowania zmian typowych dla choroby. U części chorych juŝ po 2 tygodniach terapii moŝliwa jest stopniowa redukcja dawki sterydów o 25% na tydzień. Oporność na prednizon definiuje się jako brak poprawy po 3 miesiącach leczenia lub wcześniej, w przypadku nasilenia objawów [11]. Tabela 4. Wskazania do leczenia systemowego (1) Table 4. Indications for systemic therapy (1) Postać cgvhd Wysokie ryzyko śmiertelności Leczenie systemowe Łagodna Nie Nie Łagodna Tak Tak Umiarkowana Nie / tak Tak CięŜka Nie / tak Tak cgvhd przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; chronic graft versus host disease Tabela 5. Wskazania do leczenia systemowego (2) Table 5. Indications for systemic therapy (2) Wskazania do leczenia systemowego w cgvhd 1. zajęciu kilku narządów (jama ustna, wątroba, oczy, skóra, układ rozrodczy) 2. Zajęcie jednego organu ale objawy są nasilone 3. Objawy GVHD + trombocytopenia (zawsze) 4. Objawy GVHD + postępujący lub wyciszony tryb rozwoju szczególnie gdy objawy się pojawiają w trakcie leczenia prednizonem cgvhd przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; chronic graft versus host disease

5 Leczenie immunosupresyjne 253 U chorych z postacią umiarkowaną cgvhd zaleca się prednizon w monoterapii (AI). Leczenie skojarzone z cyklosporyną w tej grupie chorych nie wpływa na przeŝycie, choć pozwala na zmniejszenie dawki sterydów i w konsekwencji zmniejsza ryzyko działań niepoŝądanych [12]. WyŜszą skuteczność cyklosporyny z prednizonem w porównaniu do samego prednizonu udokumentowano natomiast u chorych z przewlekłą GVHD i liczbą płytek poniŝej 100 G/l (AI) [13]. Wszyscy pacjenci z postacią cięŝką przewlekłego GVHD oraz chorzy z grupy złego rokowania wymagają systemowej terapii immunosupresyjnej. Standardem postępowania jest skojarzone leczenie cyklosporyną i prednizonem w dawce 1 mg/kg/dobę (AI) [13]. Z doświadczeń autorów wynika, Ŝe w grupie złego rokowania naleŝy rozwa- Ŝyć terapię trójlekową od początku leczenia. Obecnie trwa badanie III fazy z mykofenolanem mofetilu w połączeniu z prednizonem i cyklosporyną w terapii pierwszoliniowej przewlekłego GVHD [14]. U chorych z postacią cięŝką cgvhd bardzo istotne jest leczenie wspomagające dotyczące poszczególnych narządów dotkniętych procesem chorobowym i profilaktyka przeciwinfekcyjna (AII) [1, 15]. Terapia wspomagająca moŝe przesądzić o końcowym efekcie leczenia immunosupresyjnego. Leczenie miejscowe Miejscowa terapia immunosupresyjna jest zwykle wystarczająca w leczeniu chorych z postacią łagodną GVHD, stanowi teŝ uzupełnienie leczenia systemowego w postaciach bardziej zaawansowanych. W zajęciu jamy ustnej zalecane są płukanki i Ŝele ze sterydami (AII), a takŝe płukanki z cyklosporyną (CI/II) [16, 17]. NaleŜy pamiętać o działaniu draŝniącym i złej tolerancji płukanek przez pacjentów. W przypadku zajęcia oczu, leczenie powinno przebiegać pod kontrolą okulisty; terapia miejscowa polega najczęściej na podawaniu kropli ze sterydami (BIII) lub cyklosporyną (CI) [18, 19]. W zajęciu skóry zalecanymi środkami są maści z pochodnymi takrolimusu (Protopic, Elidel) oraz pochodne sterydowe (Triderm) (CII) [20]. W bardziej rozległych zmianach moŝna rozwaŝyć terapię PUVA (CII) [21]. Uzupełnieniem terapii systemowej u chorych z zajęciem płuc w przebiegu cgvhd są wziewne sterydy (CI) [22]. W przypadku zajęcia przewodu pokarmowego skuteczny jest doustny beklometazon, umoŝliwiający odstawienie lub redukcję systemowego leczenia (AI). Leczenie zapobiega nawrotom jelitowego GVHD i znamiennie zmniejsza śmiertelność w tej grupie chorych [23]. LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE DRUGIEJ LINII Około 40% chorych z cgvhd nie odpowiada na leczenie pierwszej linii, ale standardowa terapia drugoliniowa nie istnieje [13, 24]. Wskazaniem do włączenia leczenia drugiej linii jest progresja choroby u pacjentów leczonych za pomocą prednizonu lub prednizonu i cyklosporyny, lub brak poprawy po leczeniu pierwszoliniowym trwającym 3 miesiące [11]. Progresja GVHD wyraŝa się zwykle nasileniem objawów ze strony narządów pierwotnie zajętych i/lub pojawieniem się zmian w nowych narzą-

6 254 L. GIL i wsp. dach. RóŜne formy terapii drugoliniowej stosowane w skojarzeniu lub w monoterapii przedstawiono poniŝej. Skuteczność niektórych leków oceniano w badaniach II fazy. Wysokie dawki metylprednizolonu (CII). U części pacjentów udokumentowano korzystny wpływ na skórną, płucną i jelitową postać GVHD w analizie retrospektywnej [25]. Zwykle stosowana dawka 10 mg/kg/dobę doŝylnie przez 4 dni jest dobrze tolerowana. DłuŜsza terapia stwarza ryzyko nasilonych działań ubocznych i powikłań infekcyjnych. Odpowiedź na leczenie obserwuje się u około 75% chorych z cięŝką i oporną postacią GVHD, ale u połowy z nich w ciągu roku dochodzi do progresji objawów [25]. Mykofenolan mofetilu (MMF) (CIII). Lek hamujący proliferację limfocytów. Obecnie jest to najczęściej stosowany lek w terapii drugiej linii, zwykle kojarzony ze sterydami i inhibitorami kalcineuryny. W badaniu retrospektywnym wykazano skuteczność leku w przewlekłym GVHD u dzieci i dorosłych z zajęciem skóry, jelit i wątroby. Korzystną odpowiedź obserwowano u około 70% leczonych chorych [26, 27]. W najczęściej stosowanej dawce 2 g/dobę doustnie, moŝe wywoływać cytopenię i biegunki. Powikłania infekcyjne stanowią najpowaŝniejszy problem w czasie leczenia MMF. Skuteczność leku oceniana była w głównie w analizach retrospektywnych [26-29]. Takrolimus (CII). Inhibitor kalcineuryny, który osiąga wysokie stęŝenie w wątrobie i moŝe być skuteczny w postaciach wątrobowych cgvhd, opornych na sterydy. W monoterapii, u chorych którzy nie odpowiedzieli na leczenie cyklosporyną i prednizonem, poprawę uzyskano jednak u niewielkiego odsetka pacjentów [30]. W skojarzeniu z MMF umoŝliwia osiągnięcie odpowiedzi u 50% leczonych chorych [29]. W badaniu II fazy w skojarzeniu z rapamycyną i sterydami odsetek odpowiedzi wynosił aŝ 69%, ale leczenie było skuteczne głównie u chorych z grupy dobrego rokowania [31]. Podobnie jak cyklosporyna, takrolimus ma postać doustną i doŝylną. Podczas jego stosowania, konieczne jest monitorowania stęŝenia w surowicy; optymalne jest stęŝenie ng/ml. Takrolimus w połączeniu z rapamycyną lub metotreksatem moŝe być stosowany w profilaktyce ostrego GVHD [32]. Sirolimus (rapamycyna) (CII). Inhibitor mtor o sile działania podobnej do cyklosporyny. Lek wykazuje skuteczność w cgvhd z zajęciem skóry, jamy ustnej i wątroby, co potwierdzono w badaniach II fazy [33]. Odpowiedź na leczenie obserwowano u większości chorych, ale u 50% wystąpiły powikłania terapii lub nietolerancja leku. Sirolimus wykazuje działanie antyfibrotyczne, stąd jego potencjalna skuteczność w postaciach sklerodermatycznych [34]. Korzystnym efektem leku jest takŝe działanie antyproliferacyjne, które obserwowano m.in. u chorych na ostrą białaczkę szpikową [35]. Liczne interakcje z innymi lekami stanowią najpowaŝniejsze ograniczenie do jego stosowania. Konieczne jest monitorowania stęŝenia leku w surowicy; poŝądane jest stęŝenie 5-15 ng/ml. Lek najczęściej stosuje się w skojarzeniu z innymi środkami immunosupresyjnymi [31, 33]. Skuteczność rapamycyny jest równieŝ oceniana w profilaktyce i leczeniu ostrej GVHD [34].

7 Leczenie immunosupresyjne 255 PUVA (psolaren plus ultraviolet A irradiation) (CII). Metoda leczenia, w której stosuje się doustny metoksypsolaren z następowym napromieniowaniem ultrafioletowym A. Leczenie jest skuteczne w opornych, skórnych zmianach liszajowatych w przebiegu cgvhd, szczególnie jeśli nie współistnieją ze zmianami typu twardzinowego [11]. Wykazuje skuteczność u 46 70% leczonych pacjentów. Liczne analizy oceniają efektywność metody w leczeniu ostrego i przewlekłego GVHD [21, 36 39]. Fototerapia moŝe predysponować do rozwoju raka skóry [40]. Pozaustrojowa fotochemioterapia (ECP extracorporeal photopheresis) (BII). Metoda leczenia polegająca na naświetlaniu promieniami ultrafioletowymi mononuklearów krwi uzyskanych drogą aferezy i inkubowanych z metoksypsoralenem. Jest to leczenie skuteczne w opornych skórnych i twardzinopodobnych postaciach GVHD, a takŝe chorobie z zajęciem płuc, wątroby i przewodu pokarmowego. Odsetek całkowitych odpowiedzi wynosi 70%, a w grupie wysokiego ryzyka 61% [41, 42]. ECP jest drogą metodą; koszt miesięcznej terapii wynosi około PLN. Aktualnie 2 ośrodki pediatryczne (Wrocław i Poznań) posiadają odpowiednią aparaturę i są w stanie wykonywać pozaustrojową fotoferezę, równieŝ u pacjentów dorosłych. Warunkiem koniecznym moŝliwości wykonywania tej procedury w polskich warunkach jest umieszczenie jej w katalogu świadczeń NFZ. Skuteczność metody prezentowana jest w licznych publikacjach [41, 43 48]. TLI (total lymphoid irradiation) (CIII). Naświetlanie węzłów chłonnych dawką 1 Gy jest skuteczne w cięŝkich i opornych postaciach GVHD z odpowiedzią sięgająca 82% leczonych chorych [49]. Dobre wyniki osiąga się u chorych z zajęciem jamy ustnej i powięzi, prawdopodobnie takŝe z zajęciem płuc. Metoda w Polsce rzadko stosowana, doświadczenia skąpe. Wymaga odpowiedniego sprzętu i wykwalifikowanego personelu. Skuteczność leczenia opisywana jest w postaci retrospektywnych analiz i opisów przypadków [49 51]. Pentostatyna (CIII). Lek naleŝy do analogów puryn. W leczeniu opornej przewlekłej GVHD u dzieci wykazuje skuteczność u 39% [52]. Doświadczenia w Polsce są bardzo małe, rzadko stosowany w naszym kraju. Skuteczność leku w ostrym i przewlekłym GVHD prezentują 2 badania [53, 54]. Clofazimin (CIII). Lek przeciwprątkowy i stosowany w terapii trądu i dermatoz na tle autoimmunologicznym. Zalecany w postaciach twardzinowych GVHD [55]. W Polsce dotychczas niestosowany. Hydroxychlorochina (CII). Lek antymalaryczny o właściwościach immunosupresyjnych. W badaniach II fazy wykazano jego skuteczność w opornym cgvhd z zajęciem skóry, jamy ustnej i wątroby [56]. Odsetek odpowiedzi wyniósł 53%. W ramach badań fazy III oceniany w terapii GVHD pierwszej linii w połączeniu z prednizonem. Etretinate (CIII). Syntetyczny retinoid, stosowany do leczenia uogólnionej sklerodermii. Stosowany w terapii skojarzonej w leczeniu postaci twardzinowej GVHD [57]. W Polsce dotychczas niestosowany.

8 256 L. GIL i wsp. Rituximab (CIII). Przeciwciało monoklonalne anty-cd20, skuteczne w potransplantacyjnej immunologicznej małopłytkowości i anemii hemolitycznej. Stosowany w dawce 375 mg/m 2 4 dawki, w odstępach tygodniowych, wykazuje korzystne działanie w cgvhd z zajęciem skóry, tkanki podskórnej i mięśni [58]. Odsetek odpowiedzi sięga 40% [59]. Dotychczasowe publikacje obejmują głównie analizy retrospektywne i opisy przypadków [60 62]. Talidomid (DI). Lek o działaniu immunomodulującym, z którym wiązano nadzieje w profilaktyce i leczeniu GVHD. Badania II fazy przeprowadzone u chorych ze sterydooporną postacią GVHD ujawniły niski odsetek odpowiedzi na leczenie (20%) i znaczne działania uboczne obejmujące powikłania neurologiczne, neutropenię, nadmierną senność i zaparcia [63]. Lek nie jest rekomendowany w leczeniu cgvhd [63 66]. Azatiopryna (DI). Lek naleŝący do analogów puryn, stosowany w wielu schorzeniach o podłoŝu immunologicznym. W badaniu randomizowanym wykazano, Ŝe u chorych z grupy umiarkowanego cgvhd, w połączeniu z prednizonem, znamiennie zwiększa ryzyko powikłań infekcyjnych i śmiertelność [67]. Obserwuje się teŝ zwiększoną zapadalność na nowotwory u pacjentów po transplantacji, leczonych azatiopryną [68]. Inne leki (CIII). Wiele leków stosowanych w leczeniu ostrego GVHD podawano u pojedynczych chorych z cgvhd. Rozpuszczalne receptory dla TNFα: Infliximab i Etanercept. Stwierdzono skuteczność leków w postaci jelitowej, szczególnie w ostrej GVHD. Opisy przypadków dotyczą zastosowania w cgvhd [69 74]. Alemtuzumab (Campath). Przeciwciało monoklonalne antycd52. Dowody na skuteczność leku, głównie w ostrym GVHD, opierają się na opisach przypadków [75, 76]. Daclizumab. Przeciwciało monoklonalne przeciwko rozpuszczalnemu receptorowi dla IL-2. Stosowany przede wszystkim w ostrym GVHD [70, 74, 77]. PODSUMOWANIE Leczenie pierwszej linii w cgvhd jest dobrze zdefiniowane i pozostaje standardem od 25 lat. Brak jest uznanej terapii drugiej lub trzeciej linii. W leczeniu cgvhd waŝną rolę obejmuje codzienna ocena przebiegu choroby i efektów leczniczych. Terapia cgvhd powinna być prowadzona w ramach prospektywnych badań klinicznych. W polskich warunkach konieczne jest rozszerzenie listy procedur terapeutycznych w katalogu NFZ dotyczących terapii przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi na stosowanie mykofenolanu mofetilu, przeciwciał monoklonalnych i pozaustrojowej fotochemioterapii. W leczeniu cgvhd, poza leczeniem immunosupresyjnym, centralną rolę odgrywa terapia wspomagająca.

9 Leczenie immunosupresyjne 257 PIŚMIENNICTWO 1. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C i wsp. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: Akpek G, Lee SJ, Flowers ME i wsp. Performance of a new clinical grading system for chronic graft-versus-host disease: a multicenter study. Blood 2003; 102: Zaucha JM, Wylęgała E, Goździk J i wsp. Rekomendacje dotyczące leczenia przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Acta Haematol Pol 2004; 35: USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. U.S. Public Health Service (USPHS) and Infectious Diseases Society of America (IDSA). MMWR Recomm Rep 1999; 48: 1 59, Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 2000; 49: 1 125, CE Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S i wsp. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: Zaucha JM, Dytfeld D, Rokicka M i wsp. Nowe kryteria rozpoznania i klasyfikacji przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi raport z Warsztatów Transplantologicznych Warszawa Acta Haematol Pol 2007; 38: Akpek G, Zahurak ML, Piantadosi S i wsp. Development of a prognostic model for grading chronic graft-versus-host disease. Blood 2001; 97: Farag SS. Chronic graft-versus-host disease: where do we go from here? Bone Marrow Transplant 2004; 33: Lee SJ, Klein JP, Barrett AJ i wsp. Severity of chronic graft-versus-host disease: association with treatment-related mortality and relapse. Blood 2002; 100: Vogelsang GB. How I treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2001; 97: Koc S, Leisenring W, Flowers ME i wsp. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 2002; 100: Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R i wsp. Alternating-day cyclosporine and prednisone for treatment of high-risk chronic graft-v-host disease. Blood 1988; 72: Gilman AL, Serody J. Diagnosis and treatment of chronic graft-versus-host disease. Semin Hematol 2006; 43: Kulkarni S, Powles R, Treleaven J i wsp. Chronic graft versus host disease is associated with long-term risk for pneumococcal infections in recipients of bone marrow transplants. Blood 2000; 95: Voute AB, Schulten EA, Langendijk PN, Kostense PJ, van der Waal I. Fluocinonide in an adhesive base for treatment of oral lichen planus. A double-blind, placebo-controlled clinical study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993; 75: Wolff D, Anders V, Corio R i wsp. Oral PUVA and topical steroids for treatment of oral manifestations of chronic graft-vs.-host disease. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: Robinson MR, Lee SS, Rubin BI i wsp. Topical corticosteroid therapy for cicatricial conjunctivitis associated with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2004; 33: Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology 2000; 107: Elad S, Or R, Resnick I, Shapira MY. Topical tacrolimus-a novel treatment alternative for cutaneous chronic graft-versus-host disease. Transpl Int 2003; 16: Vogelsang GB, Wolff D, Altomonte V i wsp. Treatment of chronic graft-versus-host disease with ultraviolet irradiation and psoralen (PUVA). Bone Marrow Transplant 1996; 17:

10 258 L. GIL i wsp. 22. Kerstjens HA, Brand PL, Hughes MD i wsp. A comparison of bronchodilator therapy with or without inhaled corticosteroid therapy for obstructive airways disease. Dutch Chronic Non-Specific Lung Disease Study Group. N Engl J Med 1992; 327: Hockenbery DM, Cruickshank S, Rodell TC i wsp. A randomized, placebo-controlled trial of oral beclomethasone dipropionate as a prednisone-sparing therapy for gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood Sullivan KM, Siadak MF, Witherspoon RP. Cyclosporine treatment of chronic graft-versus-host disease following allogeneic bone marrow transplantation. Transplant Proc 1990; 22: Akpek G, Lee SM, Anders V, Vogelsang GB. A high-dose pulse steroid regimen for controlling active chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7: Baudard M, Vincent A, Moreau P, Kergueris MF, Harousseau JL, Milpied N. Mycophenolate mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD is effective and well tolerated but induces a high risk of infectious complications: a series of 21 BM or PBSC transplant patients. Bone Marrow Transplant 2002; 30: Kim JG, Sohn SK, Kim DH i wsp. Different efficacy of mycophenolate mofetil as salvage treatment for acute and chronic GVHD after allogeneic stem cell transplant. Eur J Haematol 2004; 73: Basara N, Blau WI, Romer E i wsp. Mycophenolate mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD in bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant 1998; 22: Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versushost disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Carnevale-Schianca F, Martin P, Sullivan K i wsp. Changing from cyclosporine to tacrolimus as salvage therapy for chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: Couriel DR, Saliba R, Escalon MP i wsp. Sirolimus in combination with tacrolimus and corticosteroids for the treatment of resistant chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol 2005; 130: Nash RA, Antin JH, Karanes C i wsp. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood 2000; 96: Johnston LJ, Brown J, Shizuru JA i wsp. Rapamycin (sirolimus) for treatment of chronic graftversus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: Benito AI, Furlong T, Martin PJ i wsp. Sirolimus (rapamycin) for the treatment of steroidrefractory acute graft-versus-host disease. Transplantation 2001; 72: Recher C, Beyne-Rauzy O, Demur C i wsp. Antileukemic activity of rapamycin in acute myeloid leukemia. Blood 2005; 105: Atkinson K, Weller P, Ryman W, Biggs J. PUVA therapy for drug-resistant graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1986; 1: Volc-Platzer B, Honigsmann H, Hinterberger W, Wolff K. Photochemotherapy improves chronic cutaneous graft-versus-host disease. J Am Acad Dermatol 1990; 23: Gerber M, Gmeinhart B, Volc-Platzer B, Kalhs P, Greinix H, Knobler R. Complete remission of lichen-planus-like graft-versus-host disease (GVHD) with extracorporeal photochemotherapy (ECP). Bone Marrow Transplant 1997; 19: Furlong T, Leisenring W, Storb R i wsp. Psoralen and ultraviolet A irradiation (PUVA) as therapy for steroid-resistant cutaneous acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: McKenna KE. Iatrogenic skin cancer: induction by psoralen/ultraviolet A and immunosuppression of organ transplant recipients. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: Foss FM, DiVenuti GM, Chin K i wsp. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant 2005; 35: Messina C, Locatelli F, Lanino E i wsp. Extracorporeal photochemotherapy for paediatric patients with graft-versus-host disease after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2003; 122:

11 Leczenie immunosupresyjne Oyan B, Koc Y, Emri S, Kansu E. Improvement of chronic pulmonary graft-vs-host disease manifesting as bronchiolitis obliterans organizing pneumonia following extracorporeal photopheresis. Med Oncol 2006; 23: Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. Blood 2002; 100: Child FJ, Ratnavel R, Watkins P i wsp. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of chronic graft-versus-host disease (GVHD). Bone Marrow Transplant 1999; 23: Greinix HT, Socie G, Bacigalupo A i wsp. Assessing the potential role of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 2006; 38: Greinix HT, Volc-Platzer B, Rabitsch W i wsp. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic graft-versus-host disease. Blood 1998; 92: Foss FM, Gorgun G, Miller KB. Extracorporeal photopheresis in chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Robin M, Guardiola P, Girinsky T i wsp. Low-dose thoraco-abdominal irradiation for the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2005; 35: S Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR i wsp. Total lymphoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 1993; 11: Socie G, Devergie A, Cosset JM i wsp. Low-dose (one gray) total-lymphoid irradiation for extensive, drug-resistant chronic graft-versus-host disease. Transplantation 1990; 49: Jacobsohn D, Browning B, Thormann K, Higman M, Phelps M, Chen AR. Pentostatin: efficacy in refractory chronic GVHD in children. Blood 2004; 104: 619a. 53. Margolis J, Vogelsang G. An old drug for a new disease: pentostatin (Nipent) in acute graftversus-host disease. Semin Oncol 2000; 27: Goldberg JD, Jacobsohn DA, Margolis J i wsp. Pentostatin for the treatment of chronic graftversus-host disease in children. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: Lee SJ, Wegner SA, McGarigle CJ, Bierer BE, Antin JH. Treatment of chronic graft-versus-host disease with clofazimine. Blood 1997; 89: Gilman AL, Chan KW, Mogul A i wsp. Hydroxychloroquine for the treatment of chronic graftversus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: Marcellus DC, Altomonte VL, Farmer ER i wsp. Etretinate therapy for refractory sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Blood 1999; 93: Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 monoclonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graftversus-host disease. Blood 2004; 104: Bacigalupo A, Lamparelli T, Van Lint M i wsp. Treatment of chronic graft-versus-host disease with rituximab. Bone Marrow Transplant 2005; 35: S Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C i wsp. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-cd20 chimeric monoclonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: Cutler C, Miklos D, Kim HT i wsp. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 2006; 108: Okamoto M, Okano A, Akamatsu S i wsp. Rituximab is effective for steroid-refractory sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Leukemia 2006; 20: Parker PM, Chao N, Nademanee A i wsp. Thalidomide as salvage therapy for chronic graftversus-host disease. Blood 1995; 86: Koc S, Leisenring W, Flowers ME i wsp. Thalidomide for treatment of patients with chronic graft-versus-host disease. Blood 2000; 96: Rovelli A, Arrigo C, Nesi F i wsp. The role of thalidomide in the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease following bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 1998; 21: Browne PV, Weisdorf DJ, DeFor T i wsp. Response to thalidomide therapy in refractory chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2000; 26:

12 260 L. GIL i wsp. 67. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R i wsp. Prednisone and azathioprine compared with prednisone and placebo for treatment of chronic graft-v-host disease: prognostic influence of prolonged thrombocytopenia after allogeneic marrow transplantation. Blood 1988; 72: Curtis RE, Metayer C, Rizzo JD i wsp. Impact of chronic GVHD therapy on the development of squamous-cell cancers after hematopoietic stem-cell transplantation: an international case-control study. Blood 2005; 105: Jacobsohn DA, Hallick J, Anders V, McMillan S, Morris L, Vogelsang GB. Infliximab for steroid-refractory acute GVHD: a case series. Am J Hematol 2003; 74: Rodriguez V, Anderson PM, Trotz BA, Arndt CA, Allen JA, Khan SP. Use of infliximabdaclizumab combination for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease of the liver and gut. Pediatr Blood Cancer Ferrara JL. Novel strategies for the treatment and diagnosis of graft-versus-host-disease. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: Andolina M, Rabusin M, Maximova N, Di Leo G. Etanercept in graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Chiang KY, Abhyankar S, Bridges K, Godder K and Henslee-Downey JP. Recombinant human tumor necrosis factor receptor fusion protein as complementary treatment for chronic graft-versus-host disease. Transplantation 2002; 73: Wolff D, Roessler V, Steiner B i wsp. Treatment of steroid-resistant acute graft-versus-host disease with daclizumab and etanercept. Bone Marrow Transplant 2005; 35: Wandroo F, Auguston B, Cook M, Craddock C, Mahendra P. Successful use of Campath-1H in the treatment of steroid refractory liver GvHD. Bone Marrow Transplant 2004; 34: Carella AM, Beltrami G, Scalzulli PR, Carella AM, Jr., Corsetti MT. Alemtuzumab can successfully treat steroid-refractory acute graft-versus-host disease (agvhd). Bone Marrow Transplant 2004; 33: Willenbacher W, Basara N, Blau IW, Fauser AA, Kiehl MG. Treatment of steroid refractory acute and chronic graft-versus-host disease with daclizumab. Br J Haematol 2001; 112: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres autora do korespondencji Dr n. med. Lidia Gil Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu ul Szamarzewskiego Poznań lidia.gil@pharmanet.com.pl