Polska Grupa ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) Sekcja ds. Transplantacji komórek krwiotwórczych

Transkrypt

1 Polska Grupa ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) Sekcja ds. Transplantacji komórek krwiotwórczych Protokół badania Ocena skuteczności, toksyczności i jakości życia pacjentów leczonych ECP, imatynibem, sirolimusem oraz ruksolitynibem (w tym terapii skojarzonych) w twardzinowej postaci przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi Wieloośrodkowe prospektywne badanie obserwacyjne Opracowała: dr n.med. Agnieszka Piekarska 1

2 1. Wprowadzenie podstawy teoretyczne projektu Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cgvhd; chronic Graft-versus-Host Disease) pozostaje jednym z najpoważniejszych powikłań po przeszczepieniu alogenicznych komórek hematopoetycznych (allohct; allogeneic haematopoietic cel transplantation), występuje u ponad 50% pacjentów i jest główną przyczyną późnych zgonów nie związanych ze wznową (1-3). Przyczyną większości zgonów są powikłania infekcyjne, będące skutkiem stanu immunosupresji wywołanej chorobą, a pogłębionej przez stosowaną terapię (4). Przewlekła GvHD może mieć wielonarządową manifestację, najczęściej przypominającą obrazem klinicznym choroby tkanki łącznej. Ze względu na polimorficzny obraz choroby i złożony patomechanizm opracowane zostały nowe kryteria National Institutes of Health (NIH) w celu dokładniejszej oceny zaawansowania choroby i monitorowania terapii (5, 6) oraz propozycje opcji terapeutycznych w zależności od manifestacji oraz odpowiedzi na terapię pierwszej linii (7). Postać twardzinowa cgvhd (SclcGvHD; sclerodermatous chronic GvHD) należy do najcięższych postaci, która znacząco ogranicza jakość życia pacjentów poprzez upośledzenie ruchomości stawów, bolesne skurcze mięśni, powstawanie owrzodzeń przy niewielkich urazach, przewlekłe bóle oraz ryzyko przejścia w postać uogólnioną z zajęciem narządów wewnętrznych (8). Ze względu na złożony mechanizm Scl-cGvHD nadal nie ma złotego środka, który by stanowił optymalną strategię terapeutyczną. Do terapii pierwszej linii w cgvhd należą kortykosteroidy, najczęściej z dodatkiem inhibitora kalcyneuryny (CNI), które jednak wykazują się niewielką skutecznością w postaci twardzinowej. Dodatkowo przedłużona terapia sterydowa wiąże się z ciężkimi powikłaniami, a stosowanie CNI może zwiększyć ryzyko wznowy choroby zasadniczej oraz wpływa niekorzystnie na populację limfocytów T regulatorowych (Tregs), istotnych dla tolerancji immunologicznej po allohct (9). Pośród terapii II linii wymienia się MTX w dawkach 5-15 mg/1x tyg. ze wspomaganiem kwasem foliowym (8), rytuksymab, PUVA, fotoferezę pozaustrojową (ECP; extracorporal photopheresis), imatynib, inhibitory m-tor (np. sirolimus) oraz inhibitor kinaz JAK1 i 2 (ruksolitynib). Szczególnie cztery ostatnie metody budzą duże zainteresowanie poprzez wykazaną wysoką skuteczność i różne mechanizmy działania, które mogą mieć działanie synergistyczne w terapii skojarzonej. Imatynib działa przeciwfibrotycznie hamując aktywność fibroblastów (poprzez PDGFR) oraz szlak TGF-beta (10, 11). Efekt działania ECP wynika z indukowania apoptozy alloreaktywnych limfocytów T, aktywacji monocytów i wpływu na komórki prezentujące antygen oraz poprzez uwalnianie cytokin wywieranie efektu immunomodulującego, co m.in. wywiera korzystny efekt na populację limfocytów Tregs (12, 13). Inhibitory szlaku m-tor łączą działanie immunosupresyjne z hamowaniem aktywności fibroblastów i komórek mięśni gładkich oraz obniżają syntezę kolagenu. Ponadto promują generację limfocytów Tregs (9, 14, 15). Ruksolitynib wykazuje skuteczność w ostrej i przewlekłej postaci GvHD. Jego mechanizm działania w SclcGvHD tłumaczony jest m.in. blokowaniem pobudzania komórek zależnego od cytokin 2

3 prozapalnych oraz wykazanym w badaniach doświadczalnych korzystnym wpływem na limfocyty Tregs (16, 17). Ze względu na zwiększoną dostępność ECP w Polsce, coraz więcej pacjentów odnosi korzyść kliniczną z tej terapii. Przy niewystarczającej skuteczności lub oporności na leczenie można dołączyć leki działające potencjalnie synergistycznie, takie jak imatynib i sirolimus. Nie wszystkim pacjentom możemy zaoferować terapię ECP, u nich dołączenie imatynibu i/lub sirolimusu do standardowych leków immunosupresyjnych może mieć również korzystny efekt terapeutyczny. Jest obecnie niewiele publikacji opisujących skuteczność i toksyczność terapii skojarzonych. Mając nadzieję na dostęp do ruksolitynibu również tę opcję leczenia dołączono do badania prospektywnego. 2. Cel badania Ocena skuteczności i toksyczności terapii w skład których wchodzą ECP, imatynib, sirolimus, ruksolitynib oraz skojarzenia tych leków w leczeniu twardzinowej postaci GvHD oraz ich wpływu na jakość życia pacjentów. 3. Rodzaj badania Badanie prospektywne, obserwacyjne, nierandomizowane 4. Kryteria włączenia a. Pacjenci 18 rż w momencie rozpoznania cgvhd b. Rozpoznanie postaci twardzinowej jako jednej z manifestacji cgvhd c. Włączenie ECP i/lub imatynibu i/lub sirolimusu i/lub ruksolitynibu d. Podpisanie świadomej zgody na badanie 5. Kryteria wyłączenia Brak zgody na udział w badaniu Brak możliwości oznaczenia populacji limfocytów Tregs 6. Schemat leczenia A. ECP - cykle (2 zabiegi) przeprowadzane co 2 tygodnie w okresie intensywnym, następnie co 4-6 tygodni (w systemie zamkniętym lub otwartym) B. Imatynib mg/dobę C. Sirolimus sugerowane włączenie leczenia jeśli ograniczona skuteczność ECP i niski poziom limfocytów Tregs; wyjściowa dawka 1-2mg, poziom terapeutyczny 3-8 ng/ml D. Ruksolitynib proponowana w badaniach klinicznych dawka wstępna do 5 mg dwa razy dziennie 7. Dane kliniczne podlegające ocenie do odnotowywania w dokumentacji medycznej pacjentów: 3

4 Określenie zaawansowania cgvhd przy rozpoznaniu wg kryteriów NIH (łącznie z zajęciem innych narządów) i użycie tych kryteriów do oceny skuteczności terapii w 3- miesięcznych punktach czasowych oraz w momencie modyfikacji terapii (dołączenia nowego leku) SKÓRA: Uproszczone kryteria NIH skin score z użyciem półilościowej skali 0-10 do oceny zaawansowania Scl (załącznik nr 1) Skuteczność leczenia* (CR; PR; MR; DP; redukcja sterydoterapii >50% dawki) oceniana w 3-miesięcznych punktach czasowych i w momencie modyfikacji terapii Ocena jakości życia w 6-miesięcznych punktach czasowych (załącznik nr 2) Rodzaj stosowanej terapii immunosupresyjnej, czas trwania, przyczyny modyfikacji terapii Powikłania infekcyjne w okresie obserwacji Powikłania toksyczne leczenia immunosupresyjnego Monitorowanie ilości limfocytów Tregs przy kwalifikacji do badania, w 3-miesięcznych punktach czasowych i w momencie modyfikacji terapii *Definicje globalnej odpowiedzi na leczenie: CR (complete organ response)- ustąpienie wszystkich objawów w każdym narządzie PR (partial organ response)- poprawa w przynajmniej 1 narządzie bez progresji w innym MR (mixed response)- CR lub PR w przynajmniej 1 narządzie z progresją w innym narządzie DP (disease progression) pogorszenie o przynajmniej 1 punkt (z wyjątkiem zmian z 0 na 1) 8. Planowane ramy czasowe wstępnie na jeden rok: Zebranie danych klinicznych: do końca września 2017 Opracowanie i przedstawienie wyników: do grudnia 2017 (posiedzenie PALG) 9. Załączniki: załącznik nr 1- SKIN score załącznik nr 2- FORMULARZ SAMOOCENY PACJENTA załącznik nr 3- FORMULARZ ZGODY załącznik nr 4- INFORMACJA DLA PACJENTA Piśmiennictwo 1. Lee SJ, Vogelsang G, Flowers ME. Chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(4): Socie G, Stone JV, Wingard JR, Weisdorf D, Henslee-Downey PJ, Bredeson C, et al. Long-term survival and late deaths after allogeneic bone marrow transplantation. Late Effects Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. N Engl J Med. 1999;341(1):

5 3. Baird K, Pavletic SZ. Chronic graft versus host disease. Curr Opin Hematol. 2006;13(6): Socie G, Ritz J, Martin PJ. Current challenges in chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Suppl):S Martin PJ, Lee SJ, Przepiorka D, Horowitz MM, Koreth J, Vogelsang GB, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: VI. The 2014 Clinical Trial Design Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(8): Lee SJ, Wolff D, Kitko C, Koreth J, Inamoto Y, Jagasia M, et al. Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6): Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S, Bacher U, Gerbitz A, Stadler M, et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(1): Skert C, Patriarca F, Sperotto A, Cerno M, Fili C, Zaja F, et al. Sclerodermatous chronic graftversus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, predictors and outcome. Haematologica. 2006;91(2): Zeiser R, Nguyen VH, Beilhack A, Buess M, Schulz S, Baker J, et al. Inhibition of CD4+CD25+ regulatory T-cell function by calcineurin-dependent interleukin-2 production. Blood. 2006;108(1): Magro L, Mohty M, Catteau B, Coiteux V, Chevallier P, Terriou L, et al. Imatinib mesylate as salvage therapy for refractory sclerotic chronic graft-versus-host disease. Blood. 2009;114(3): Olivieri A, Locatelli F, Zecca M, Sanna A, Cimminiello M, Raimondi R, et al. Imatinib for refractory chronic graft-versus-host disease with fibrotic features. Blood. 2009;114(3): Foss FM, Gorgun G, Miller KB. Extracorporeal photopheresis in chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2002;29(9): Couriel DR, Hosing C, Saliba R, Shpall EJ, Anderlini P, Rhodes B, et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. Blood. 2006;107(8): Gao W, Lu Y, El Essawy B, Oukka M, Kuchroo VK, Strom TB. Contrasting effects of cyclosporine and rapamycin in de novo generation of alloantigen-specific regulatory T cells. Am J Transplant. 2007;7(7): Jedlickova Z, Burlakova I, Bug G, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. Therapy of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease with mammalian target of rapamycin inhibitors. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(5): Teshima T. JAK inhibitors: a home run for GVHD patients? Blood. 2014;123(24): Spoerl S, Mathew NR, Bscheider M, Schmitt-Graeff A, Chen S, Mueller T, et al. Activity of therapeutic JAK 1/2 blockade in graft-versus-host disease. Blood. 2014;123(24):