Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej jako wczesny objaw zespołu mieloproliferacyjnego

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 1, str MARIA JAMROZEK-JEDLIŃSKA 1, ALINA GRZYWACZ 1, IRENEUSZ JEDLIŃSKI 1, KRYSTYNA ZAWILSKA 2 Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej jako wczesny objaw zespołu mieloproliferacyjnego Abdominal vein thrombosis as the first clinical feature of myeloproliferative disease 1 Oddział Chorób Wewnętrznych i Hematologii Szpitala im. Józefa Strusia w Poznaniu 2 Pracownia Hemostazy Katedry i Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: Prof. Dr Krystyna Zawilska STRESZCZENIE Przedstawiamy 7 chorych (5 kobiet i 2 męŝczyzn w wieku lat) z idiopatyczną zakrzepicą Ŝyły wrotnej lub śledzionowej. U jednej chorej wykryto wrodzony heterozygotyczny niedobór białka C, u pozostałych 6 chorych wykluczono obecność wrodzonej trombofilii (niedobór antytrombiny, białka C i białka S, mutacja Leiden genu czynnika V oraz mutacja G20210A genu protrombiny). W 4 przypadkach rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W badaniach molekularnych u 6 chorych stwierdzono obecność mutacji JAK2V617F, sugerującej rozpoznanie bezobjawowego lub skąpoobjawowego klinicznie zespołu mieloproliferacyjnego Ph ujemnego, jako pierwotnej przyczyny zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej. W badaniu histopatologicznym szpiku wykazano zwiększony odsetek megakariocytów oraz cechy włóknienia. W 1 przypadku dodatkowo rozpoznano nocną napadową hemoglobinurię. SŁOWA KLUCZOWE: Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej Zespół mieloproliferacyjny JAK2V617F Trombofilia SUMMARY We present 7 cases (5 women, 2 men, aged years) admitted to our department for thrombophilia testing because of idiopathic portal or splenic vein thrombosis. Inherited thrombophilia including: antithrombin-, protein C-, protein S deficiency, factor V Leiden or protrombin gene G20210A mutation were excluded in 6 cases. In one patient a hereditary heterozygotic deficiency of protein C was discovered. 4 cases presented with antiphospholipid antibodies and primary diagnosis of antiphospholipid syndrome has been established. Splenomegaly was of no value in differential diagnosis, as it could result from splenic or portal vein thrombosis. Histopathology of bone marrow revealed megakariocyte hyperplasia and fibrosis (+1). Molecular testing was positive for Janus kinase 2 (JAK 2) V617 F mutation (heterozygotic form) in 6 cases, suggesting

2 116 M. JAMROZEK-JEDLIŃSKA i wsp. myeloproliferative disease as the primary cause of thrombosis. Additionally paroxysmal nocturnal haemoglobinuria has been diagnosed in one case. KEY WORDS: Abdominal vein thrombosis, myeloproliferative diseases, JAK2V617 F, thrombophilia Do czynników ryzyka zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej w tym: Ŝyły śledzionowej, Ŝył wątrobowych, Ŝyły wrotnej, zaliczamy między innymi trombofilię oraz zespół mieloproliferacyjny (ZM). Kiladjian i wsp. [1] stwierdzili występowanie ZM Philadelphiaujemny u 45% chorych z zespołem Budda-Chariego oraz u 35% chorych z zakrzepicą Ŝyły wrotnej. Diagnoza utajonego ZM Philadelphia-ujemnego u chorego z zakrzepicą Ŝył trzewnych moŝe być bardzo trudna poniewaŝ hemodylucja, utajone krwawienie, hipersplenizm zamazują hematologiczne objawy choroby [2]. Obecność heterozygotycznej mutacji JAK2V617F stwierdzono u 7,9% spośród 63 chorych z zakrzepicą Ŝył jamy brzusznej, u których nie występowały kliniczne objawy ZM. Nie wykryto natomiast tej mutacji u Ŝadnego spośród 126 chorych na zakrzepicę Ŝył głębokich kończyn dolnych, ani na zakrzepicę naczyń mózgowych (51 badanych) [3]. Przedstawiamy 7 pacjentów, w tym 5 kobiet, w wieku lat hospitalizowanych na naszym oddziale w okresie od stycznia 2006 do grudnia 2007 z powodu zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej: u 7 Ŝyły śledzionowej, u 3 Ŝyły wrotnej, u 3 Ŝył wątrobowych, u 1 Ŝyły głównej dolnej. Chorzy zostali skierowni w celu ustalenia przyczyny zakrzepicy. U jednej chorej dodatkowo rozpoznano zakrzepicę Ŝył kończyny górnej, u innej w wywiadzie występowała choroba niedokrwienna serca oraz droŝny otwór owalny. śadna z chorych nie stosowała antykoncepcji hormonalnej. We wszystkich przypadkach był to pierwszy incydent zakrzepicy. Nie wykazano rodzinnego występowania Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rozpoznanie potwierdzono badaniami obrazowymi: USG met Doppler Duplex i/lub angio-kt. W badaniu przedmiotowym u wszystkich chorych stwierdzono znaczną splenomegalię, maksymalnie do 22 x 9 cm. U wszystkich chorych wykonano badania w kierunku wrodzonej oraz nabytej trombofilii (aktywność białka C i stęŝenie wolnego białka S, oporność na aktywowane białko C-APC-r, aktywność antytrombiny, czynnika VIII, mutację Leiden genu czynnika V, mutację G20210A genu protrombiny, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwciał przeciw β 2 -glikoproteinie I). Chorzy nie spełniali kryteriów rozpoznanania zespołu mieloproliferacyjnego, jednak u 4 spośród nich stwierdzono graniczne wartości hematokrytu (0,47 0,51) oraz liczby krwinek czerwonych (5,3 5,8 T/l) z towarzyszącą niewielką mikrocytozą (MCV: fl). U 3 chorych stwierdzono zwiększoną liczbę płytek krwi do około 800 G/l. Jako uzupełnienie diagnostyki u wszystkich wykonano badanie wykrywające obecność mutacji Janus Kinase 2 (JAK2) V617F. U 6/7 badanych chorych uzyskano wynik pozytywny typ heterozygotyczny. W badaniu histopatologicznym szpiku u 6 chorych ujawniły się zmiany mogące odpowiadać czerwienicy prawdziwej lub nadpłytkowości samoistnej. Ponadto u jednej chorej (pacjentka nr 3 patrz tabela) badanie histopatologiczne śledziony (usuniętej ze względu na duŝe dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego

3 Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej 117 oraz chęć zajścia w ciąŝę) wykazało istnienie pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia. U jednej chorej, ze względu na krótki czas trwania dolegliwości oraz narastanie objawów, zastosowano leczenie trombolityczne (reteplaza). U wszystkich chorych kontynuowano leczenie przeciwkrzepliwe antykoagulantami doustnymi z docelowym INR 2-3. WYNIKI U 6/7 chorych z zakrzepicą Ŝył w obrębie jamy brzusznej rozpoznano zespół mieloproliferacyjny JAK2 V617 F dodatni, u 3 chorych współwystępujący z zespołem antyfosfolipidowym. Przyczyną zakrzepicy u 1 chorej mogła być wrodzona trombofilia heterozygotyczny niedobór białka C w skojarzeniu z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych. Dodatkowo u jednej chorej wykryto nocną napadową hemoglobinurię (NNH) (Tabela 1). Tabela 1. Rozkład czynników ryzyka zakrzepicy u poszczególnych chorych Table 1. Thrombotic risk factors in given patients Pacjent Trombofilia Zespół Zespół mieloproliferacyjny NNH** wrodzona antyfosfolipidowy JAK 2 dodatni* *JAK 2 Janus Kinase2 **NNH nocna napadowa hemoglobinuria WNIOSKI Jak pokazuje przykład chorych leczonych w naszym ośrodku u jednego pacjenta mogą współistnieć nawet trzy stany chorobowe prodysponujące do zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej. Przeprowadzenie badań molekularnych w kierunku mutacji JAK 2 V617F umoŝliwiło wcześniejsze wykrycie zespołu mieloproliferacyjnego. 1. Zakrzepica moŝe poprzedzać występowanie pełnoobjawowego zespołu mieloproliferacyjnego. U 6/7 chorych z zakrzepicą Ŝył jamy brzusznej stwierdzono obecność mutacji JAK2 V617 F. 2. ZagroŜenie prozakrzepowe jest szczególnie duŝe u chorych JAK 2 V617 F dodatnich ze współistniejącymi defektami prozakrzepowymi np. zespołem antyfosfolipidowym.

4 118 M. JAMROZEK-JEDLIŃSKA i wsp. DYSKUSJA Problem występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych u chorych z zespołem mieloproliferacyjnym Philadelphia ujemnym oraz trombofilią stanowi istotne zagadnienie kliniczne. Skutki zakrzepicy naczyń jamy brzusznej a zwłaszcza hipersplenizm, mogą jednak maskować kliniczne objawy ZM. Primignani i wsp. [4] wskazali badanie mutacji JAK 2 V617 F jako prosty i czuły marker ZM u chorych z przebytym incydentem zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej, niespełniających kryteriów rozpoznania choroby. Amitrano i wsp. [5] opisali występowanie zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej u 17 na 79 chorych z rozpoznaniem ZM kryteria rozpoznania wg Murphyego (6). U wszystkich chorych zbadano aktywność naturalnych antykoagulantów, obecność prozakrzepowych genotypów (czynnik V Leiden, mutacje G20210A genu protrombiny) i stęŝenie przeciwciał antykardiolipiniwych we krwi. U 23% chorych, którzy przebyli zakrzepicę Ŝył jamy brzusznej stwierdzono izolowany niedobór białka C, a średnia aktywność białka C była w tej grupie znacznie niŝsza w porównaniu z chorymi na ZM bez zakrzepicy. Nie wykazano innych róŝnic w częstości występowania pozostałych defektów prozakrzepowych. ZastrzeŜenia budzi jednak brak w omawianej pracy istotnych badań umoŝliwiających rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego: testów wykazujących obecność antykoagulantu toczniowego i oznaczenia przeciwciał przeciw β 2 glikoproteinie I. W związku z tym część przypadków zespołu antyfosfolipidowego w badanej grupie chorych mogła pozostać nie zdiagnozowana. Mutację JAK2 V617 F stwierdzono u 94 spośród 241 (39%) chorych na zakrzepicę Ŝył jamy brzusznej, opisanych przez Kiladijana i wsp. Współistniejące z tą mutacją defekty prozakrzepowe to obecność przeciwciał antyfosfolipidowych u 14% chorych, czynnika V Leiden lub mutacji G20210A genu protrombiny u 9,6% chorych i niedoboru naturalnych antykoagulantów u 10,6% chorych. W badanej grupie nie wykryto natomiast opisanych w ostatnich latach nowych markerów molekularnych przydatnych w diagnostyce ZM mutacji W515L i W515K receptora dla trombopoetyny MPL oraz mutacji egzonu 12 JAK2 [1]. Nasze obserwacje potwierdzają fakt, Ŝe choroby predysponujące do zakrzepicy Ŝylnej mogą współistnieć, zwiększając ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych o nietypowej lokalizacji, między innymi w obrębie Ŝył jamy brzusznej. Potwierdzenie rozpoznania zespołu mieloproliferacyjnego pozwala na wcześniejsze zastosowanie leczenia cytoredukcyjnego, co moŝe w przyszłości zapobiec kolejnym incydentom zatorowo-zakrzepowym. PIŚMIENNICTWO 1. Kiladjian JJ, Cervantes F, Leebeek FW et al.: The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis. A report on 241 cases. Blood 2008; 111: Bergamaschi GM, Primignani M, Barosi G et al.: MPL and JAK2 exon 12 mutations in patients with the Budd-Chiari syndrome or extrahepatic portal vein obstruction. Blood 2008; 111: 4418.

5 Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej Orsi FA, Costa DSP, Pagnano KBB, Annichino-Bizzachi JM: Janus Kinase (JAK2) V617F somatic mutation in patientswith deepvein thrombosis. Blood 2007; 110, abstr Primignani M, Barosi G, Bergamaschi G et al.: Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology 2006; 44: Amitrano L, Guardascione MA, Ames PR et al.: Thrombophilic genotypes, natural anticoagulants, and plasma homocysteine in myeloproliferative disorders: Relationship with splanchnic vein thrombosis and arterial disease Am J Hematol 2003; 72: Murphy S.: Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol 1999; 36: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Dr Maria Jamrozek-Jedlińska Oddział Chorób Wewnętrznych i Hematologii Szpital im. J. Strusia Ul. Szkolna 8/ Poznań