ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA

Transkrypt

1 ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA

2 WNIOSKI NAUKOWE W dniu 26 lipca 2007 r. podmiot odpowiedzialny Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH złożył w Europejskiej Agencji Leków (EMEA) wniosek o wydanie w ramach procedury scentralizowanej pozwolenia na dopuszczenie do obrotu preparatu Sovrima, który dnia 8 marca 2004 r. został uznany za lek sierocy (EU/3/04/189). Preparat Sovrima został uznany za lek sierocy stosowany w następujących wskazaniach: leczenie ataksji Friedreicha. Szacowana prewalencja tego schorzenia wynosi 5 na mieszkańców UE. Wnioskodawca ubiegał się o zatwierdzenie następującego wskazania do stosowania: leczenie ataksji Friedreicha u dzieci i młodych osób dorosłych lub u dorosłych pacjentów, u których chorobę rozpoznano w ciągu ostatnich 5 lat. Preparat Sovrima wskazany jest również w leczeniu dorosłych pacjentów z ataksją Friedreicha i kardiomiopatią. Po przeanalizowaniu przekazanych informacji CHMP uznał, że brak jest dowodów odpowiedniej jakości oraz bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku i dlatego zalecił odmowę przyznania pozwolenia na dopuszczenie preparatu Sovrima do obrotu. OGÓLNE PODSUMOWANIE OCENY NAUKOWEJ PREPARATU SOVRIMA Jakość Jakość produktu uznano za zadowalającą. Aspekty fizykochemiczne i biologiczne dotyczące jednolitej skuteczności klinicznej preparatu zostały zbadane i są one kontrolowane w zadowalający sposób, jak również nie ma żadnych nierozwiązanych kwestii dotyczących jakości, które mogłyby mieć niekorzystny wpływ na stosunek korzyści do ryzyka. Niemniej jednak fakt włączenia w skład tabletek barwnika azowego pozostał kwestią nierozwiązaną w momencie wydania opinii. Niekliniczne dane farmakologiczne i toksykologiczne Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych wydaje się, że idebenon nie wywołuje żadnych poważnych działań niepożądanych i po podaniu doustnym cechuje się niską toksycznością ostrą u zwierząt. Jedyne obserwowane działania niepożądane obserwowano w przedżołądku myszy i szczurów. Przedżołądek jest to organ swoisty dla gryzoni i zjawisko to uznano za mało znaczące klinicznie. Idebenon jest w znacznym stopniu metabolizowany, w wyniku czego w osoczu znajdują się liczne metabolity produktu w stężeniu istotnie wyższym niż substancja macierzysta - idebenon. Nie wiadomo, w jakim stopniu metabolity przyczyniają się do obserwowanych właściwości farmakodynamicznych i działań toksycznych leku. Jednak mając na uwadze obserwowaną niską toksyczność produktu, uznano, że taka niepewność jest dopuszczalna, zwłaszcza w odniesieniu do zakładanych wskazań. Poproszono wnioskodawcę o przeprowadzenie fazy II analizy wpływu i zagrożenia dla środowiska zgodnie z wytycznymi EMEA/CHMP/SWP/4447/00. Skuteczność Wnioskodawca przedstawił wyniki trwającego 6 miesięcy badania fazy II z udziałem pacjentów z ataksją Friedreicha, w którym dawki preparatu Sovrima były wyższe niż stosowane we wcześniejszych, opublikowanych badaniach. Liczba pacjentów uczestniczących w badaniu była ograniczona (n=48). Nie stwierdzono żadnego wpływu na pierwszoplanowy punkt końcowy: zmianę poziomu proponowanego zastępczego markera stresu oksydacyjnego w okresie 6 miesięcy od punktu wyjścia. W przypadku drugoplanowych punktów końcowych ocenianych na podstawie neurologicznej skali ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale) i FARS (Friedreich's Ataxia Rating Scale) stwierdzono tendencję do uzyskania lepszych wyników w przypadku stosowania średnich i wysokich dawek preparatu Sovrima, ale różnica w porównaniu z placebo nie była statystycznie istotna. Odnośnie do parametrów oceny przerostu mięśnia sercowego wnioskodawca przedłożył zweryfikowaną dokumentację analizy odpowiedzi na leczenie po 120 dniach. Wyniki analizy końcowej wykazały statystycznie istotny wpływ stosowania preparatu Sovrima w średnio wysokiej dawce na parametry oceny przerostu mięśnia sercowego, wartość indeksu masy lewej komory serca (LVMI) oraz na parametr oceny funkcji serca - wartość frakcji wyrzutowej lewej komory serca

3 (LVEF). Przedstawiając odpowiedzi na Wykaz nierozstrzygniętych kwestii z dnia 180., wnioskodawca dostarczył dodatkowe dowody przemawiające za zaproponowanym wskazaniem w kategoriach badań opublikowanych. Ponadto wnioskodawca poinformował CHMP o dwóch trwających badaniach fazy III - badaniu MICONOS i IONIA. Obecnie brak jest danych farmakokinetycznych, a także dotyczących skuteczności leczenia wystarczających, by przyjąć sposób dawkowania oparty na masie ciała pacjenta. Aktualne dane farmakokinetyczne nie przemawiają za dawkowaniem opartym na masie ciała. Podczas trwających badań MICINOS i IONIA pobierane są próbki do analizy farmakokinetyki populacji. W zależności od rozkładu masy w trwających właśnie badaniach w przyszłości być może będzie można stwierdzić lub wykluczyć istnienie korelacji między masą ciała a klirensem idebenonu w formie niesprzężonej, a także uwzględnić lepiej uzasadniony punkt odcięcia masy ciała. Można uznać, że dokumentacja dotycząca skuteczności preparatu Sovrima w leczeniu ataksji Friedreicha (FRDA) opiera się głównie na wynikach jednego trwającego 6 miesięcy badania decydującego (fazy II), w którym uczestniczyło 48 pacjentów. Nie stwierdzono żadnego wpływu na pierwszoplanowy punkt końcowy skuteczności (zmiana w okresie 6 miesięcy od punktu wyjścia stężenia osoczowego 8-hydroksy-2 -deoksyguanozyny (8OH2 dg), zastępczego markera stresu oksydacyjnego). Obserwowano tendencję w kierunku korzystnego wpływu stosowania preparatu Sovrima w średnich i wysokich dawkach na drugoplanowe punkty końcowe skuteczności w postaci wyników uzyskanych w skalach oceny neurologicznej. Jeśli chodzi o parametry sercowe, na podstawie przedstawionej przez wnioskodawcę zweryfikowanej analizy stwierdzono statystycznie istotny wpływ stosowania preparatu Sovrima w średnio wysokiej dawce na parametry przerostu mięśnia sercowego oraz funkcji serca. Nie stwierdzono natomiast statystycznie istotnego wpływu na pozostałe parametry drugoplanowe, w tym wyniki oceny w skali SF-10 i Clinical Global Impression of Change. Dlatego CHMP uznał, że nie wykazano w sposób przekonujący skuteczności stosowania preparatu Sovrima w leczeniu FRDA. Nawet jeśli przedstawione dane wskazują na potencjalny korzystny wpływ stosowania preparatu Sovrima w średniej i wysokiej dawce na neurologiczne i kardiologiczne objawy FRDA, wyniki muszą być potwierdzone w populacji złożonej z wystarczającej liczby pacjentów. Należy oczekiwać wyników trwających obecnie badań fazy III - MICONOS i IONIA. CHMP rozważył możliwość dopuszczenia produktu do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach, jednak nie byłoby to właściwe, biorąc pod uwagę fakt, że badania fazy III są obecnie na etapie rekrutacji pacjentów, a ich wyniki zapewnią dodatkowe informacje na temat skuteczności działania produktu. Podobnie nie uznano za właściwe dopuszczenia do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego, kiedy jednym z warunków są wyniki trwających obecnie badań. Dopuszczenie do obrotu na takich warunkach wymaga ustalenia dodatniego stosunku korzyści do ryzyka, czego nie można stwierdzić w tym przypadku ze względu na ograniczoną i nieprzekonującą dokumentację dotyczącą skuteczności. Bezpieczeństwo Możliwość oceny farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby utrudnia fakt braku danych dotyczących idebenonu w formie niesprzężonej. Jednak biorąc pod uwagę sugestię wnioskodawcy, aby uwzględnić przeciwwskazania do stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, a także fakt, że idebenon w formie niesprzężonej jest w bardzo niewielkim stopniu wydalany przez nerki, wystarczające byłoby umieszczenie w informacji o produkcie zalecenia zachowania ostrożności w przypadku wydania opinii pozytywnej. Wnioskodawca nie przeprowadził nieklinicznych ani klinicznych badań interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Aby stwierdzić brak interakcji z lekami często jednocześnie stosowanymi u pacjentów z FRDA, uznano za konieczne przeprowadzenie proponowanych badań interakcji (z propranololem i glibenklamidem). Poza tym, biorąc pod uwagę mechanizm działania idebenonu, możliwość interakcji farmakodynamicznych wydaje się ograniczona. Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa leczenia w badaniach klinicznych obejmuje dane z badań nad ataksją Friedreicha, badań prowadzonych w ramach programu leczenia choroby Alzheimera w Stanach Zjednoczonych oraz z okresu po wprowadzeniu leku do sprzedaży (postmarketingowego).

4 W przypadku wnioskowanych wskazań do stosowania zaleca się podawanie idebenonu w wyższych niż dotychczas dawkach ( mg/dobę). Doświadczenia zebrane podczas badań nad chorobą Alzheimera mają ograniczoną wartość, ponieważ dawki leku były na ogół niższe, a pacjenci cierpiący na to schorzenie są starsi i przyjmują jednocześnie więcej leków. Lek podawano w najwyższej dawce wynoszącej 1080 mg na dobę i w tej grupie do najczęściej występujących zdarzeń niepożądanych należały dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty i biegunka), senność, niepokój oraz wysypka. Doświadczenia związane ze stosowaniem idebenonu z okresu postmarketingowego są znaczące, ale tu także ich wartość jest ograniczona ze względu na na ogół niskie dawki podawane pacjentom. Dane z okresu postmarketingowego obejmują rzadkie przypadki zgłoszeń ciężkich reakcji na lek ze strony układu krwiotwórczego oraz doniesienia o poważnych nieprawidłowościach w wynikach badań laboratoryjnych funkcji wątroby. W trakcie procedury wnioskodawca przedstawił plan zarządzania ryzykiem niespełniający wymagań CHMP. Plany dotyczące dodatkowych działań w ramach monitorowania jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu, rozszerzonej obserwacji oraz wieloośrodkowego obserwacyjnego badania kohortowego zyskałyby poparcie, gdyby w sposób przekonujący wykazano skuteczność preparatu Sovrima. Wnioskodawca powinien jednak wystarczająco szczegółowo opisać projekt, sposób wdrożenia oraz wykonalność odpowiednich badań dotyczących monitorowania jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu. W poprawionej wersji planu zarządzania ryzykiem (RMP) należy zatem przedstawić bardziej szczegółowe protokoły, uwzględniające także streszczenie proponowanych EU-RMP, zweryfikowanych zgodnie z szablonem EMEA/192632/2006. Ocena korzyści i ryzyka Podsumowując, CHMP uznał, że po przeprowadzeniu analizy przedstawionych danych istnieją obawy dotyczące stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do zastosowania preparatu Sovrima w leczeniu ataksji Friedreicha u dzieci i młodych osób dorosłych lub u dorosłych pacjentów, u których chorobę rozpoznano w ciągu ostatnich 5 lat oraz u dorosłych pacjentów z ataksją Friedreicha i kardiomiopatią, oparte na następujących podstawach: 1. Nie wykazano skuteczności preparatu Sovrima w leczeniu ataksji Friedreicha. Dokumentacja dotycząca skuteczności opiera się głównie na jednym badaniu, w którym przeprowadzono ocenę ogółem 48 pacjentów z ataksją Friedreicha. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu w odniesieniu do pierwszoplanowego punktu końcowego. 2. Wiarygodność wyników w odniesieniu do drugoplanowych punktów końcowych została zakwestionowana. Tylko w przypadku jednej podgrupy spośród wielu drugoplanowych punktów końcowych wykazano istotność statystyczną wyników i jedynie dla jednej z trzech wysokości dawek. Biorąc pod uwagę różnorodność kwestii przy rozpatrywaniu wielu punktów końcowych i wielu wysokości dawek, poziom dowodów statystycznych nie został uznany za istotny. 3. Nie ma wyraźnego uzasadnienia dla twierdzenia, że schemat odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki faktycznie jest korzystniejszy w przypadku stosowania preparatu Sovrima w dawce średnio wysokiej (450 mg na dobę u pacjentów ważących 45 kg i 900 mg na dobę u pacjentów ważących >45 kg) niż w przypadku podawania leku w dawce wysokiej (1350 mg na dobę u pacjentów ważących 45 kg i 2250 mg na dobę u pacjentów ważących >45 kg). 4. Odpowiednie dowody z opublikowanych badań są mało istotne. Większość opublikowanych badań miała charakter otwarty (leczenie było jawne), a ich wyniki nie były jednolite w odniesieniu do wszystkich punktów końcowych istotnych dla ustalenia korzyści klinicznych.

5 PONOWNE ZBADANIE OPINII CHMP Z 24 LIPCA 2008 R. DOTYCZĄCE PREPARATU SOVRIMA. W dniu 7 sierpnia 2008 r. wnioskodawca przedstawił pisemną prośbę o ponowne zbadanie opinii, a szczegółowe podstawy tej prośby przedłożono dnia 19 września 2008 r. W podstawach do ponownego zbadania wnioskodawca ponownie zajął to samo stanowisko w sprawie uchybień stwierdzonych w ocenie CHMP i przedstawił dalsze omówienie kwestii stanowiących podstawę odmowy CHMP. Wnioskodawca zaproponował warunkowe dopuszczenie do obrotu ze wskazaniem do stosowania produktu w leczeniu objawów neurologicznych i kardiologicznych u dzieci z ataksją Friedreicha w dawce wynoszącej 900 mg na dobę (2 tabletki 3 razy dziennie) z uwzględnieniem danych z badania IONIA jako warunku, który zostanie spełniony do końca 2009 r. CHMP uznał jednak, że nawet w przypadku tego ograniczonego wskazania do stosowania wynik oceny korzyści i ryzyka preparatu Sovrima pozostaje negatywny, gdyż dane nie są wystarczająco spójne i solidne. Na główne obawy zwrócono uwagę w podstawach odmowy CHMP i z tego względu CHMP stwierdził, że nie można zalecić przyznania pozwolenia na dopuszczenie produktu do obrotu. Należy zaczekać na wyniki trwających badań fazy III (badanie IONIA z udziałem dzieci; badanie MICONOS z udziałem dorosłych). Odpowiedź Naukowego Zespołu Doradczego (SAG) ds. Ośrodkowego Układu Nerwowego potwierdziła brak obiektywnych czynników dla uznania zweryfikowanego wskazania do stosowania w ograniczonej populacji dzieci w oparciu o wyniki badania NICOSIA. Zakwestionowano zwłaszcza znaczenie kliniczne neurologicznych i kardiologicznych kryteriów oceny wyników leczenia ocenianych jako drugoplanowe punkty końcowe.

6 PODSTAWY DO ODMOWY Podsumowując, w oparciu o całość przedstawionych danych i wziąwszy pod uwagę opinię Naukowego Zespołu Doradczego (SAG) ds. Ośrodkowego Układu Nerwowego, CHMP uznał za potwierdzone poniższe podstawy odmowy, w szczególności: Wciąż istnieją obawy dotyczące stosunku korzyści do ryzyka dla preparatu Sovrima w zweryfikowanym wskazaniu zaproponowanym przez wnioskodawcę podczas procedury ponownej oceny: Leczenie objawów neurologicznych i kardiologicznych u dzieci z ataksją Friedreicha Nie wykazano skuteczności preparatu Sovrima w leczeniu ataksji Friedreicha. Dokumentacja dotycząca skuteczności opiera się głównie na jednym badaniu, w którym przeprowadzono ocenę ogółem 48 dzieci z ataksją Friedreicha. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu w odniesieniu do pierwszoplanowego punktu końcowego. Zakwestionowano wiarygodność wyników oceny drugoplanowych punktów końcowych u 48 dzieci. Tylko w przypadku jednej podgrupy spośród wielu drugoplanowych punktów końcowych wykazano istotność statystyczną wyników i jedynie dla jednej z trzech wysokości dawek. Biorąc pod uwagę różnorodność kwestii przy rozpatrywaniu wielu punktów końcowych i wielu wysokości dawek, poziom dowodów statystycznych nie został uznany za istotny. Odpowiednie dowody z opublikowanych badań są mało istotne. Większość opublikowanych badań miała charakter otwarty (leczenie było jawne), a ich wyniki nie były jednolite w odniesieniu do wszystkich punktów końcowych istotnych dla ustalenia korzyści klinicznych. Czynniki obiektywne uwzględnione w dokumentacji i przedstawione przez wnioskodawcę podczas spotkania są niewystarczające, by udokumentować solidne i spójne działanie leku u dzieci uczestniczących w badaniu NICOSIA. Za konieczne uznano przedstawienie dodatkowych danych z badań będących w toku. Zalecenia W oparciu o analizę danych dotyczących jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu, CHMP przyjął zgodną opinię, że stosunek korzyści do ryzyka dla preparatu Sovrima w leczeniu ataksji Friedreicha u dzieci i młodych dorosłych pacjentów lub u dorosłych pacjentów, u których chorobę rozpoznano w okresie ostatnich 5 lat i u dorosłych pacjentów z ataksją Friedreich i kardiomiopatią, jest niekorzystny, w związku z czym CHMP zalecił odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie preparatu Sovrima do obrotu.