(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/44 EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/663 A61P19/00 A61K31/728 (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Preparat farmaceutyczny do leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów zawierający kwas klodronowy i kwas hialuronowy () Pierwszeństwo: IT0MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 08/41 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 03/ (73) Uprawniony z patentu: ABIOGEN PHARMA S.p.A., Ospedaletto, IT PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: ROSINI Sergio, Ospedaletto, IT TRASCIATTI Silvia, Ospedaletto, IT (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Płotczyk Leokadia Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 24/P42PL00 EP B1 OPIS 1 2 Przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne zawierające jako aktywne składniki kwas hialuronowy i kwas klodronowy lub ich sole, a zwłaszcza ich sole sodowe. Choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) jest postępującą przewlekłą chorobą, która szczególnie wpływa na stawy najbardziej narażone na oddziaływania mechaniczne, takie jak biodra i kolana. W przypadku powstania takiego stanu, cały staw jest pod wpływem serii degradacji i procesów naprawczych, które ewentualnie zmieniają anatomię i funkcjonowanie stawu, działając na wszystkie elementy stawu, takie jak chrząstka, kość subchondralna i tkanka maziowa. OA jest zatem efektem szeregu wewnętrznych powiązań pomiędzy czynnikami systemowymi (np. zaawansowany wiek lub otyłość) oraz czynników lokalnych (np. uraz lub nadmierne użycie), które są z kolei modulowane poprzez liczne predyspozycje, ewentualnie w połączeniu z przypadkami zakaźnymi i zapalnymi o różnych etiologiach. W przeszłości sądzono, że za OA odpowiedzialna jest chrząstka, oraz jest jej jedynym celem. Jednakże, ostatnio otrzymano obszerne dowody, że kość subchondralna może być patogenetycznym czynnikiem odpowiedzialnym za zapoczątkowanie i postęp OA. Zgodnie z tym przez lata przeprowadzono próby leczenia takiego stanu poprzez zwalczanie poszczególnych przyczynowych procesów i stosując przeciwzapalne leki miejscowe lub systemowe albo śródstawowe iniekcje kwasu hialuronowego. Ostatnio sugerowano stosowanie leków wpływających na metabolizm kości, takich jak bisfosfoniany. W ograniczonym zakresie stosowano także pewne opisane leki, bardziej lub mniej arbitralnie, jak chroniące przed chondropatią (antrachinony, siarczan chondroityny, itp.), lecz ich faktyczna wydajność lecznicza jest bardzo mała i kontrowersyjna. W szczególności dobrze znane są bisfosfoniany jako substancje hamujące resorpcję kości i są stosowane w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, choroby Pageta i osteolizie guza. Niemniej jednak, przeprowadzone przez zgłaszającego badania na szczurach wykazały, że klodronian sodu, należący do kategorii bisfosfonianów, może hamować szkodliwy wpływ na struktury stawu dzięki użyciu adiuwanta Freunda, co sugeruje możliwość zastosowania w chorobie stawu, szczególnie wysiękowym zapaleniu stawu kolanowego i zapaleniu stawu biodrowego, z uwagi na jego wpływ na zapalne cytokiny, jego efekt hamujący na makrofagi i wytwarzanie metaloproteaz, oraz jego stabilizujący wpływ na kość subchondralną. W innych badaniach pacjentów z wtórnym zapaleniem błony maziowej przy chorobie zwyrodnieniowej ko-

3 3 lana, leczenie klodronianem określono jako znaczące ulepszenie symptomatologii pacjenta (R. Cocco et al.-, J. Biol. Res., 1999 Sept N Vol LXXV), co sugeruje możliwą rolę bisfosfonianu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Zgłoszenie EP przedstawia zastosowanie kwasu klodronowego w stężeniu od do -6 M do otrzymywania leków do śródstawowego podawania w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Podczas próby klinicznej przeprowadzonej przez zgłaszającego z bisfosfonianem (klodronianem sodu) w śródstawowym zastosowaniu u pacjentów cierpiących na widoczne wysiękowe zapalenie stawu kolanowego, interesujące wyniki zaobserwowano po śródstawowych iniekcjach 2 mg klodronianu sodu, a to w sensie zmniejszenia bólu i odzyskania ruchomości stawu. Ponadto, podczas oficjalnych badań klinicznych w wielu centrach medycznych sponsorowanych przez zgłaszającego w celu oceny skuteczności śródstawowego podawania klodronianu u pacjentów dotkniętych gonalgią i chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, najlepsze odpowiedzi otrzymano po śródstawowej iniekcji 2 mg klodronianu dostarczanej jednokrotnie na tydzień w ciągu 4 kolejnych tygodni. Jednakże, oprócz tych korzystnych efektów, obserwowano także pewne szkodliwe zdarzenia, takie jak reakcja bólowa w czasie iniekcji z uwagi na nadmierną kwasowość roztworu klodronianu. Stosowanie niskiej wartości ph było podyktowane problemami z trwałością, z powodu których mniejsze kwasowości roztworów są niedopuszczalne. Innym ważnym produktem stosowanym w OA jest kwas hialuronowy w swych różnych formach i różnych masach cząsteczkowych. Produkty hialuronianowe obejmują Hyalgan (hialuronian sodu, masa cząsteczkowa 00-7 kda), Supartz (hialuronian sodu, masa cząsteczkowa kda), Artz (hialuronian sodu, masa cząsteczkowa 700- kda) i inne o większej masie cząsteczkowej (od 10 do 6000 kda), takie jak Ortovisc (masa cząsteczkowa ), Nuflexxa (MW kda) i Synvisc (hylan G-F, masa cząsteczkowa około 6000 kda). Hialuronian sodu (masa cząsteczkowa 00-7 kda) podaje się jako trzy lub pięć iniekcji tygodniowo - 2ml, mg/ml (Hyalgan - Prescribing Information. NY Sanofi-Synthelabo Inc. 01; podobnie hialuronian sodu (masa cząsteczkowa kda; 700- kda) podaje się jako iniekcję tygodniową 2, ml, mg/ml przez tygodni (Supartz - package insert; Seikagaku Corporation 01; Artz - Prescribing Information) i hialuroniany o większej masie cząsteczkowej stosuje się co najmniej trzy do pięciu razy na tydzień - 2ml, od 8 do 2 mg/ml

4 4 1 2 (M. Pagnano, G. Westrich; Osteoarthritis and Cartilage (0), 13, ; L. Stefan et al. Ann Rheum Dis, 1996, : ). Śródstawowe stosowanie kwasu hialuronowego związane jest nie tylko z pewną ingerencją w komórki maziowe, lecz także z mechanicznym efektem smarowania struktur chrząstkowych. Jego efektywność w zmniejszaniu bólu i poprawie funkcjonowania stawu została wykazana w licznych badaniach klinicznych. Jednakże zaobserwowano, że oligosacharydowe fragmenty kwasu hialuronowego pochodzące ze zmniejszenia aktywności endogennego enzymu - hialouronidazy także wykazują działanie angiogenetyczne jak również stymulujące wytwarzanie prozapalnych cytokin (TNFα i IL-1β) przez makrofagi (M. Fiorinietal. -, Rivista Italianadi Tissue Banking 1-2; D.C West et al. -, Science 198, 228: ; A. Sattar et al. - J. Invest Dermatol, 1994, 3:76-9), tj. zdarzenia, które mogą wystąpić po śródstawowym stosowaniu kwasu hialuronowego, oraz które mogą na pewno być szkodliwe dla chrząstki jeśli wręcz nie przeciwdziałają. W praktyce, pomimo pewnych korzystnych efektów stwierdzonych w klinicznym stosowaniu kwasu hialuronowego, nie interweniuje on w zwyrodnieniowych procesach działających na kość subchondralną i stwierdzono, że ewentualnie jest przyczyną zapalenia i uszkodzenia chrząstki (C. Bernardeauc et al. -, Ann Rheum Dis 01, 60:18-; MP Puttick et al. -, J Rheumatol. 199 Jul; 22(7):1311-4; D. Magilavy et al. -, J. Bone Joint Surg. Am. 03 8(): ), szczególnie w długoterminowych i/lub powtarzanych przebiegach leczenia (A. Roth et al. -, Arthritis Research and Therapy 0, 7:R677-R686; Seth S. et al. -, J. Bone Joint. Am., 02 Sept. 84(9): ). Ponadto, aby kwas hialuronowy wykazywał swe działanie ochronne, wymagane jest powtórzone podawanie śródstawowe (co najmniej 3, ale częściej lub więcej iniekcji w krótkich przedziałach czasu), co oczywiście prowadzi w efekcie do małej podatności pacjentów i ryzyka powstania problemów związanych z taką praktyką, która nie jest łatwa w realizacji. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że roztwór klodronianu sodu w kwasie hialuronowym, przy małych stężeniach, daje lepsze wyniki w krótszym okresie czasu niż poszczególne produkty. Preparaty według wynalazku umożliwiają także stosowanie mniejszych niż zazwyczaj stężeń klodronianu sodu, a zatem zmniejszają efekty uboczne związane z kwasowością związku i korzystnie zmniejszają częstość podawania. Jednocześnie, klodronian sodu, dzięki swym właściwościom farmakologicznym, przeciwdziała jakimkolwiek szkodliwym skutkom sródstawowego podawania kwasu hialuronowego, jako konsekwencji angiogenetycznej i stymulującej aktywności wytwarzania cytokin przez makrofagi, wywołanej poprzez oligosa-

5 1 2 charydowe fragmenty HA, a także umożliwia zmniejszenie częstości podawania kwasu hialuronowego. Ponadto, w przypadku poważnych schorzeń OA, w których koniecznie jest podanie klodronianu w dużym stężeniu, obecny preparat, dzięki efektowi buforowania i maskowania kwasu hialuronowego, umożliwia podawanie klodronianu, zmniejszając zatem ból powszechnie związany ze śródstawowym podawaniem. Preparaty według wynalazku są więc nieoczekiwanie nowym ulepszonym roztworem do leczenia OA, szczególnie korzystnym w sensie efektywności, podatności i zmniejszenia szkodliwych skutków w porównaniu z preparatami ze stanu techniki. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako aktywne składniki kwas klodronowy i kwas hialuronowy lub ich sole. Według wynalazku, kompozycja korzystnie zawiera od 0, do mg kwasu klodronowego lub jego soli. Stężenie klodronianu sodu może być w zakresie pomiędzy 0, mg i około 1,-2,0 mg. Korzystne stężenie wynosi 1 mg/ampułkę w 1 lub 2 ml kwasu hialuronowego. Można stosować większe dawki klodronianu (około 3- mg) pod warunkiem, że są one właściwie buforowane odpowiednimi ilościami kwasu hialuronowego. Takie ilości mogą rozsądnie mieścić się w zakresie pomiędzy i mg/ampułkę i końcowej objętości pomiędzy 0, i,0 ml, do stosowania na dotknięty staw. Kwas hialuronowy we wszystkich swych różnych formach o różnych masach cząsteczkowych (masa cząsteczkowa od 0,4 x 3 kda do około 6 x 3 kda) jako znane z obecnego stanu techniki, lub które da się opracować w przyszłości, można stosować do realizacji wynalazku. Korzystnymi kwasami hialuronowymi lub ich solami sodowymi są te, które mają masę cząsteczkową pomiędzy 0,4 i 1, x 3 kda. Roztwory klodronianu sodu i hialuronianu sodu mają na ogół ph pomiędzy 4,8 i 6,0. Korzystny roztwór według wynalazku zawiera kompozycję 1 mg klodronianu sodu w 1 lub 2 ml soli sodowej kwasu hialuronowego o masie cząsteczkowej około 0,6 x 3 kda (- mg). Następnie, korzystny roztwór według wynalazku zawiera kompozycję 3 mg klodronianu sodu w 2-3 ml soli sodowej kwasu hialuronowego o masie cząsteczkowej około 0,9 x 3 kda (2 mg). Kompozycje według wynalazku mogą zawierać typowe środki konserwujące, szczególnie dla preparatu z połączonego produktu w jednorazowych strzykawkach.

6 6 Wstępne kliniczne próby preparatów według wynalazku oparto na pomiarze indeksu w skali Womac i Womac 0, tj. % i 0% poprawy objawów ustalanych przez poddanych leczeniu (Ann Rheum Dis. 0). Ostatnio, w celu oceny śródstawowej skuteczności kwasu klodronowego, 1 mg kwasu klodronowego podaje się pacjentom z wysiękowym zapaleniem stawu kolanowego, uzyskując poprawę objawów, która, przy oszacowaniu z zastosowaniem Womac 0, odnosiła się do 32% pacjentów. Wynalazek bardziej szczegółowo ilustruje następujący przykład. 1 Przykład 1 pacjentów cierpiących na wysiękowe zapalenie stawu kolanowego otrzymało poprzez nacieczanie 2 ml roztworu według wynalazku składającego się z mg kwasu hialuronowego (Hyalgan) i 1 mg kwasu klodronowego, raz na tydzień przez 3 tygodnie. Pod koniec cyklu nacieczania, jak podsumowano w następującej tablicy, 8% pacjentów wypowiedziało się według skali Womac, a 37% według Womac 0. Te wyniki były lepsze niż w równoważnych cyklach poprzez nacieczanie przeprowadzonych z poszczególnymi lekami; indeks Womac wynosił 41% i 43% i Womac 0 wynosił 24% i 27% odpowiednio dla kwasu hialuronowego ( mg/2 ml) i kwasu klodronowego (1 mg w 2 ml buforowanego roztworu placebo). Końcowy wynik 3 tygodniowego nacieczania kombinacją dwóch leków był także lepszy niż dla cyklu z tygodniowym nacieczaniem kwasem hialuronowym (Womac : 1% i Womac 0: %) lub kwasem klodronowym (Womac : 4% i Womac 0: 32%). Tablica Leczenie Womac 0 Womac Typ Częstość Objętość wstrzykiwanego roztworu Hialuronian sodu ( Raz na tydzień mg) + kwas klodronowy przez 3 tyg. (1mg) Hialuronian ( mg) sodu Raz na tydzień przez 3 tyg. Ogólna ilość leku przy końcu leczenia 2 ml Hialuronian sodu: 60 mg; kwas klodronowy: 3 mg 2 ml Hialuronian sodu: 60 mg Kwas klodronowy (1 mg) Hialuronian ( mg) sodu Raz na tydzień przez 3 tyg. Raz na tydzień przez tyg. 2ml Kwas klodronowy: 3 mg 2 ml Hialuronian sodu: 0 mg Kwas klodronowy Raz na tydzień 2 ml mg 32 4

7 7 1 2 (1 mg) przez tyg. Wynalazek poprawia zatem efektywność zmierzoną zarówno według Womac jak i Womac 0. To stwierdzenie jest szczególnie nieoczekiwane z uwagi na fakt, że nie tylko kompozycja według wynalazku rozwiązuje symptomatologię większości pacjentów, lecz trzytygodniowe podawanie jest wystarczające do osiągnięcia lepszych wyników niż cykle pięciotygodnio- wego nacieczania dwoma substancjami podawanymi oddzielnie. Tak więc, kompozycja według wynalazku rozwiązuje symptomatologię pacjenta także w krótszym okresie czasu niż dwa aktywne składniki podane oddzielnie. Ponadto, w odniesieniu do cyklu z tygodniowym nacieczaniem kwasem hialuronowym lub kwasem klodronowym podawanymi oddzielnie, należy zwrócić uwagę, że kompozy- cja według wynalazku daje lepszą odpowiedź w sensie czasu i liczby badanych poprzez ogólne zmniejszenie ilości każdego pojedynczego leku (60 mg hialuronianu sodu wobec 0 mg gdy jest stosowany sam, i 3 mg kwasu klodronowego wobec mg gdy jest stosowany sam). Ponadto, tolerancja połączonego leczenia była doskonała; w szczególności, nie obserwowano przypadków ostrego mikrokrystalicznego zapalenia stawów lub bólu kolana po go- dzinach od iniekcji. W odniesieniu do efektywności i tolerowania kompozycji według wynalazku, w innym doświadczeniu oceniono metodą analizy radiologicznej dwóch pacjentów cierpiących na ostre wysiękowe zapalenie stawu kolanowego, którzy poprzez nacieczanie otrzymali w dużym stężeniu kwas klodronowy (3 mg) razem z hialuronianem sodu (Artz) 2 mg/2, ml. Pacjenci wskazali zmniejszoną symptomatologię wyrażoną jako VAS (wizualna skala analogowa dolegliwości bólowych; Elsevier Oxford University Press; 1989) po 7 dniach od leczenia, a także brak reakcji bólowej w czasie iniekcji, która normalnie występuje gdy klodronian podaje się sam śródstawowo, szczególnie w dużym stężeniu. Tak więc, kompozycja według wynalazku, dzięki obecności kwasu hialuronowego, umożliwia także stosowanie klodronianu w dużym stężeniu u pacjentów, którzy tego potrzebują. Kompozycja według wynalazku jest zatem ulepszonym roztworem w sensie efektywności i podatności w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (OA). Ponadto, stwarza ona nową możliwość podejścia w leczeniu szczególnie tych pacjentów, u których zawodzi leczenie oddzielnymi lekami.

8 8 ZASTRZEŻENIA PATENTOWE 1. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że jako aktywne składniki zawierają kwas klodronowy i kwas hialuronowy lub ich sole, zmieszane z odpowiednimi rozczynnikami. 2. Kompozycje według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają 0, do mg kwasu klo- dronowego lub jego soli. 3. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że zawierają 1 mg kwasu klodronowego lub jego soli. 4. Kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że zawierają 3 mg kwasu klodronowego lub jego soli.. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienne tym, że zawierają klodronian sodu. 6. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1-, znamienne tym, że zawierają do mg kwasu hialuronowego lub jego soli Kompozycje według zastrz. 6, znamienne tym, że zawierają kwas hialuronowy lub jego sole o masie cząsteczkowej 0,4 x 3 do 6 x 3 kda. 8. Kompozycje według zastrz. 7, znamienne tym, że zawierają kwas hialuronowy lub jego sole o masie cząsteczkowej 0,4 x 3 do 1, x 3 kda. 9. Kompozycje według zastrz. 8, znamienne tym, że zawierają kwas hialuronowy lub jego sole o masie cząsteczkowej około 0,6 x 3 kda.. Kompozycje według zastrz. 8, znamienne tym, że zawierają kwas hialuronowy lub jego sole o masie cząsteczkowej około 0,9 x 3 kda. 11. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 6-, znamienne tym, że zawierają hialuronian sodu Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1-11, znamienne tym, że zawierają klodronian sodu i hialuronian sodu. 13. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1-12, znamienne tym, że są odpowiednie podawania śródstawowego. 14. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1-13, znamienne tym, że występują w postaci jednorazowych strzykawek.

9 9 1. Zastosowanie kombinacji kwasu klodronowego i kwasu hialuronowego lub ich soli do przygotowania leku do leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów. 16. Zastosowanie klodronianu sodu według zastrz Zastosowanie hialuronianu sodu według zastrz. 1. śródstawowo. 18. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-17, w którym lek podaje się ABIOGEN PHARMA S.p A. Zastępca: