(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP92/02014 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO93/10797, PCT Gazette nr 14/93 (51) IntCl6: A61K 31/80 A61K 9/20 (54) Sposób wytwarzania pastylek do ssania zawierających Dimeticon (30) Pierwszeństwo: ,DE,P (73) Uprawniony z patentu: Bolder Arzneimittel GmbH, Koln, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 19/94 (72) Twórca wynalazku: Faruk Imer, Köln, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/96 (74) Pełnomocnik: Gugała Barbara, PATPOL Spółka z o.o. PL B1 (5 7 ) 1. Sposób wytwarzania pastylek do ssania zawierających Dimeticon jako substancję czynną na bazie przynajmniej częściow o lub całkow icie rozpuszczalnych w wodzie naturalnych i/lub syntetycznych polimerów, znamienny tym, że a) przynajmniej częściowo albo całkowicie rozpuszczalne w wodzie naturalne i/albo syntetyczne polimery wybrane z gum, alginianów, karagenu, skrobi, pektyny i żelatyny, kontaktuje się z wodą i dalszymi substancjami pomocniczymi i dodatkowymi z utworzeniem żelu albo lepkiego roztworu i w tak otrzymanej masie podstawowej, emulguje się albo zawiesza D im eticon, b) emulsję wytworzoną według a) wylewa się do form, które ewentualnie za pomocą desek stemplowych są wciśnięte w kratownicach pudrowych i c) suszy się w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyższonej.

2 Sposób wytwarzania pastylek do ssania zawierających Dimeticon Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pastylek do ssania zawierających Dimeticon jako substancję czynną na bazie przynajmniej częściowo lub całkowicie rozpuszczalnych w wodzie naturalnych i/lub syntetycznych polimerów, znamienny tym, że a) przynajmniej częściowo albo całkowicie rozpuszczalne w wodzie naturalne i/albo syntetyczne polimery wybrane z gum, alginianów, karagenu, skrobi, pektyny i żelatyny, kontaktuje się z wodą i dalszymi substancjami pomocniczymi i dodatkowymi z utworzeniem żelu albo lepkiego roztworu i w tak otrzymanej masie podstawowej, emulguje się albo zawiesza Dimeticon, b) emulsję wytworzoną według a) wylewa się do form, które ewentualnie za pomocą desek stemplowych są wciśnięte w kratownicach pudrowych i c) suszy się w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyższonej. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pastylki suszy się w temperaturze w zakresie od 40 do 70 C, w szczególności 50 do 60 C. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wysuszone pastylki usuwa się z formy i ewentualnie poddaje obróbce końcowej. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się gumy wybrane z Gummi arabicum, żelatyny albo tragakantu. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze i dodatkowe stosuje się substancje wybrane z cukru i/albo substancji wymiennych cukru, uwodornionych tłuszczów, kwasu stearynowego, parafin, oligosacharydów, polisacharydów i/lub dekstranu. 6. Sposób według zastrz. 1 lub 5, znamienny tym, że stosuje się jako substancje wymienne cukru fruktozę, sorbit, mannit, ksylit, uwodorniony syrop glukozy i/albo środki słodzące. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się polimery w ilości 5 do 70% wagowych w odniesieniu do ogólnej masy pastylek. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się gummi arabicum w ilości 25 do 60% wagowych albo 5 do 20% wagowych żelatyny, w odniesieniu do ogólnej masy pastylek. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się 20 do 50% wagowych cukru i/albo substancji zamiennych cukru, w odniesieniu do ogólnej masy pastylek. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 1 do 20% wagowych, w szczególności 7 do 10% wagowych Dimeticon u. * * * Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pastylek do ssania na bazie określonych naturalnych albo syntetycznych polimerów, zawierających poli-(dimetylosiloksany) jako substancję czynną, którą można otrzymać w handlu pod międzynarodową nazwą Dimeticon albo Simethi cone. Przez pastylki - por. również W. Rahn, Pharmazeutische Zeitung, str (1982) - rozumie się ogólnie biorąc preparaty, które w ustach są ssane albo rozgrzane. Rozróżnia się preparaty takie, jak tabletki, twarde karmelki i pastylki gumowe (zwane również karmelkami gumowymi). Sposoby wytwarzania tych postaci preparatów różnią się zasadniczo jeden od drugiego. Tabletki prasuje się na tabletkarkach. Masę na tabletki poddaje się wstępnej obróbce przez mieszanie i granulowanie. Prowadzono szereg prób różnych metod granulowania trudnego do obróbki Dimeticon u.

3 Karmelki wytwarza się w ten sposób, że miesza się sacharozę i syrop glukozy, gotuje się w temperaturze około 130 C i z masy odciąga się pod zmniejszonym ciśnieniem wodę aż do 0,5 do 2%. Do oziębionej do temperatury około 85 gęstopłynnej masy karmelkowej dodaje się substancje czynne i zapachowe i poddaje je wmieszaniu przez ugniatanie. Na rolkach stożkowych i innych maszynach do cukierków wyciąga się masę karmelkową na pasma, przy stałym oziębianiu, formuje i kroi. Jak wiadomo rozprowadzenie substancji czynnej, uwarunkowane przez lepkość masy karmelkowej, jest dosyć niedokładne. Pastylki gumowe wytwarza się w ten sposób, że najpierw w zbiorniku mieszalnika rozpuszcza się w wodzie hydrokoloidy jak np. Gummi arabicum, razem z sacharozą, syropem glukozy, sorbitolem, ksylitolem albo podobnymi i w tej masie podstawowej emulguje lub zawiesza substancje czynne. Tak otrzymaną masę lejną wylewa się w tak zwanych pudrowych kratownicach. Są to na przykład płaskie skrzynie drewniane około 80 x 40 cm, które są napełnione skrobią, w szczególności skrobią kukurydzianą. W gładko powleczonym pudrze wtłacza się za pomocą deski stemplowej pożądane formy i do otrzymanych zagłębień wpompo wuje się dozując dokładnie ciepłą masę lejną przy czym wlana masa nie łączy się z pudrem. Krata za kratą, po 500 do 1000 pastylek, wylewa się, układa w stosy i w komorach suszarniczych w ciągu 3 do 4 dni z pastylek odciąga się wodę aż do około 10% wilgoci resztkowej. Tak sporządzone pastylki zostają "wypudrowane" i następnie doprowadzone do obróbki końcowej. Dimeticon jest nierozpuszczalnym w wodzie dwumetylopolisiloksanem o wzorze przedstawionym na rysunku, na którym symbol n = , o lepkości mm2 s-1( cst i współczynniku załamania światła wynoszącym 1,4077, o masie cząsteczkowej około 1000 do 3000, który od dawna jest rozprowadzany jako środek przeciw wzdęciu, w różnych postaciach podawania. Na przykład można otrzymać w handlu tabletki, kapsułki, tabletki do żucia i krople. Ze względu na wysoką lepkość Dimeticon'u, który ma oleistą konsystencję nie można prasować tej substancji bezpośrednio do postaci tabletek bez substancji pomocniczych albo nośników. Stosownie do tego w stanie techniki często miesza się Dimeticon z wysokodyspersyjnymi nośnikami jak dwutlenek krzemu albo tlenek glinu i tak, ewentualnie z zastosowaniem pomocniczych substancji do tabletkowania albo środków pomocniczych do tabletkowania wkomponowuje do tabletek. Również przy wytwarzaniu kropli stosuje się wielokrotnie wysokodyspersyjny dwutlenek krzemu. Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr znane są tabletki zawierające Dimeticon, wytwarzane przez osadzenie Dimeticon u na drobnoziarnistym nośniku i następne prasowanie do formy tabletek. Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr znane są tabletki zawierające Dimeticon, przy czym po zemulgowaniu Dimeticon' u w określonych substancjach pomocniczych, wytworzona emulsja jest suszona rozpyłowo i wysuszony proszek może być dopiero tabletkowany. Z opisu patentowego W. Brytanii nr znane są tabletki zawierające Dimeticon, który najpierw miesza się z SiO2 i środkiem wiążącym kwas, po czym otrzymany proszek tabletkuje się. Przy aplikacji doustnej tabletek, kapsułek albo też kropli substancja czynna Dimeticon zostaje uwalniana w przewodzie pokarmowym i rozwija swoje działanie przez obniżenie napięcia powierzchniowego. W związku z wysoką lepkością, stanem oleistym i silnie hydrofobowymi właściwościami Dimeticon' u bardzo często drobna dyspersja substancji czynnej w tych tabletkach jest nieosiągalna tak, że w szczególności w przypadku tabletek do żucia występuje zjawisko rozpadu i tworzenie się w większym lub mniejszym stopniu granulatu. Natomiast przy podawaniu Dime ticon'u w postaci kropel wadą jest to, że ogólna ilość substancji czynnej zostaje oddana w relatywnie krótkim okresie czasu i jest do dyspozycji tylko w stanie niepodzielonym. Z Derwent Abstracts (HU-OO 5450) znane są podawane doustnie preparaty do leczenia bębnicy, w których zawarty jest Dimeticon z nośnikami na bazie rozpuszczalnych w wodzie materiałów nośnych, które topią się bez rozkładu w zakresie temperatur od 40 do 120 C. 10 do 25% wagowych korzystnie roztopionej mieszaniny dodaje się do roztopionego nośnika. Mieszanina zawiera naturalne i syntetyczne ciała, środki zwilżające i zagęszczające, w szczegół-

4 ności polichlorek winylu, polioctan winylu, dekstran, mikrokrystaliczną celulozę, kwas polia krylowy, poliwinylopirolidon i/albo nieorganiczne stabilizatory. Postaci preparatu nie wymieniono. Raczej opisuje się specjalny sposób powlekania przy wytwarzaniu tabletek Dimeticonu. Z opisu EP-A znane są środki przeciwwzdęciowe, które składają się z wolnopłynącej ziarnistej mieszaniny z 50 do 90% wagowych rozpuszczalnej w wodzie aglomerowanej maltodekstryny i 10 do 50% wagowych ciekłego, nie wodnego oleju silikonowego, na przykład Dimeticon'u. Ta mieszanina zostaje wymieszana z dalszymi substancjami pomocniczymi i w pojedynczo dozowanej postaci przerobiona na tabletki, wypełnione kapsułki albo granulaty. Z opisu US-A znane są pastylki, które obok leku przeciw nadkwaśności zawierają Dimeticon. Opisane tutaj twarde karmelki wytwarza się w ten sposób, że do roztworu albo suspensji cukru albo substancji zamiennych dla cukru dodaje się środek przeciw nadkwaśności w wysokiej temperaturze i odparowuje w znacznym stopniu wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oziębieniu mieszaniny, na przykład do temperatury 85 C dodaje się następnie Dimeticon przy jednoczesnym ugniataniu. Masę karmelkową wyciąga się w pasma i w maszynach do karmelków kroi lub formuje. Przy tym powstają relatywnie ciężkie karmelki o ciężarze 3 do 6 g, jednak o niedokładnym rozdziale substancji czynnej. Zadaniem niniejszego wynalazku było wytworzenie z zastosowaniem znanego z wytwarzania słodyczy procesu odlewania, nowej postaci stosowania dla Dimeticon' u, która odznacza się: bardzo dokładnym rozdziałem substancji czynnej w pastylce, bardzo dokładnym pojedynczym dozowaniem substancji czynnej, prostym posługiwaniem się trudną do stosowania substancją czynną, przyjemnym przyjmowaniem środka leczniczego i optymalnym rozdziałem substancji czynnej w żołądku przez powolne ssanie pastylki. Wymienione zadanie rozwiązuje sposób według wynalazku wytwarzania pastylek do ssania na bazie przynajmniej częściowo albo całkowicie rozpuszczalnych w wodzie, naturalnych i/albo syntetycznych polimerów wybranych z gum, alginianów, karagenu, skrobi, pektyny i żelatyny, które w wodnych układach tworzą żele albo lepkie roztwory i dalszych substancji pomocniczych, zawierających jako substancję czynną poli-(dimetylosiloksany) (Dimeticon). Nieoczekiwanie stwierdzono, że wysokolepki, nierozpuszczalny w wodzie i silnie hydrofobowy Dimeticon daje się wkomponować w nadzwyczaj prosty sposób drobnodyspersyjnie do pastylek na bazie wymienionych naturalnych i/albo syntetycznych polimerów. Sposób wytwarzania pastylek do ssania na bazie przynajmniej częściowo lub całkowicie rozpuszczalnych w wodzie naturalnych iaub syntetycznych polimerów zawierających jako substancję czynną poli-(dimetylosiloksany) (Dimeticon) polega na tym, że a) przynajmniej częściowo albo całkowicie rozpuszczalne w wodzie naturalne i/albo syntetyczne polimery wybrane z gum, alginianów, karagenu, skrobi, pektyny i żelatyny, kontaktuje się z wodą i dalszymi substancjami pomocniczymi i dodatkowymi z utworzeniem żelu albo lepkiego roztworu i w tak otrzymanej masie podstawowej, emulguje się albo zawiesza Dimeticon, b) emulsję wytworzoną według a) wylewa się do form, które ewentualnie za pomocą desek stemplowych są wciśnięte w kratownicach pudrowych i c) suszy się w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyższonej. W sposobie według wynalazku pastylki suszy się korzystnie w temperaturze w zakresie od 40 do 70 C, a w szczególności od 50 do 60 C. Korzystnie wysuszone pastylki usuwa się z formy i ewentualnie poddaje obróbce końcowej. Pojęcie pastylek i w szczególności pojęcie pastylek gumowych obejmuje w sensie niniejszego wynalazku takie, które są wytwarzane przez odlewanie. Stosownie do tego pastylki wytworzone według niniejszego wynalazku składają się z różnych uformowanych elastycznych kształtek, które w mieszaninie hydrokoloidów i dalszych substancji pomocniczych i dodatkowych zawierają Dimeticon w najdokładniejszym rozprowadzeniu. Pastylki gumowe określane są jako stałe roztwory, które przy ssaniu zostają ponownie przekształcone w roztwory ciekłe. Za pomocą niniejszego wynalazku możliwe jest osiągnięcie dokładnego dozowania pastylki przy relatywnie łagodnym sposobie obróbki składników. W przypadku wymienionych, przynajmniej

5 częściowo albo całkowicie rozpuszczalnych w wodzie, naturalnych i/albo syntetycznych polimerów, możliwe jest szczególnie dobre wkomponowanie Dimeticon'u, ponieważ można pracow ać w stosunkowo niskich temperaturach. Powstaje zatem szczególnie jednorodne rozdzielenie substancji czynnej w masie całkowitej, które pozwala dawkowanie substancji czynnej dozować z odchyleniami standardowymi w zakresie od 0,5 do 2%. Poza tym za pomocą sposobu według wynalazku jest wytwarzanie stosunkowo wysokostężonych pastylek Dimeticon'u. Szczególnie korzystne naturalne i/albo syntetyczne polimery w sensie niniejszego wynalazku są również znane pod pojęciem "hydrokoloidy". Szczególnie korzystne są gumy, wybrane z Gummi arabicum, żelatyny albo tragakantu. Korzystnie jako substancje pomocnicze stosuje się dodatkowe substancje wybrane korzystnie z cukru i/albo substancji zamiennych dla cukru, uwodornionych tłuszczów, kwasu stearynowego, parafin, oligosacharydów, polisacharydów i/albo dekstranu. Szczególnie korzystne sacharydy stanowią sacharoza i/albo syrop glukozy. Odpowiednie pastylki z innymi substancjami czynnymi są znane w stanie techniki pod pojęciem "pastylki gumowe". Te wywodzą swą nazwę od wkomponowanego w nich surowca Gummi arabicum. Również w sensie niniejszego wynalazku jest ten hydrokoloid szczególnie korzystny jako substancja podstawowa, ponieważ przy ssaniu pastylki zapewnia powolne i równomierne obtapianie trzonu pastylki. Obok polimerów zawiera masa podstawowa w szczególności nośniki smakowe jak cukier i/albo substancje wymienione dla cukru, ponieważ pacjent powinien pastylkę ssać. Stosownie do tego pastylki powinny smakować tak dobrze, aby nie zostały odrzucone lub połknięte. Dla polepszenia smaku stosuje się w tabletkach wytwarzanych sposobem według wynalazku odpowiednie znane ze stanu techniki substancje pomocnicze jak sacharoza albo jej substancje wymienne fruktozę, uwodorniony syrop glukozy, sorbit, mannit i/albo ksylit jak również znane środki słodzące. Obok tego można również stosować substancje polepszające smak i esencje, tak samo jak olejki eteryczne aby połączyć tym samym działanie terapeutyczne i polepszenie smaku. W szczególności olejki eteryczne, jak olejek kminkowy albo olejek koprowy, nadają się do wzmocnienia działania antywzdęciowego Dimeticon'u. Wadą znanych tabletek do żucia jest między innymi to, że tabletki przez żucie zostają podzielone na wiele różnej wielkości kawałków tabletek albo ziarna granulatu, które w tej postaci dostają się do żołądka, tam jednak z reguły dalej się nie rozpuszczają, tak że tylko ograniczona część substancji czynnej jest do dyspozycji. Pastylki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku zostają natomiast przez ślinę przy ssaniu przekształcone ponownie w emulsję albo suspensję, w której substancja czynna występuje w postaci najbardziej rozdrobnionej i tym samym jest do dyspozycji całkowicie w ciągu dłuższego okresu czasu. Udziały ilości, każdorazowo potrzebnych składników pastylek są mniej krytyczne. Zgodnie z tym masa zawiera podstawowa, korzystnie 5 do 7-% wagowych polimerów, w odniesieniu do ogólnej masy pastylek. Szczególnie korzystna jest ilość 25 do 60% wagowych Gummi arabicum albo 5 do 20% wagowych żelatyny, każdorazowo w odniesieniu do ogólnej masy pastylek. Korzystnie pastylki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 20 do 50% wagowych cukru i/albo substancji zamiennych cukru w odniesieniu do ogólnej masy pastylek. Korzystnie pastylki wytwarzane według niniejszego wynalazku zawierają 1-20%, szczególnie 7 do 10% wagowych Dimeticon u, przy czym zwykle ciężar tego rodzaju wytworzonych pastylek wynosi około 1 g. Preparaty osiągalne w handlu jak tabletki do żucia, kapsułki albo krople z substancją czynną Dimeticonem zawierają zwykle 10 do 200 mg Dimeticon'u na dawkę stosowaną. Szczególne zalety pastylek wytwarzanych sposobem według wynalazku i sposobu ich wytwarzania polegają na niewielkim obciążeniu temperaturowym substancji pomocniczych i czynnych i ich całkowitej jednorodności w masie lejnej, która pozwala na wysoką dokładność dozowania substancji czynnej. Zatem trudna do manipulowania substancja czynna Dimeticon jest do dyspozycji w nowej postaci do stosowania. Poniższy przykład ilustruje sposób według wynalazku: Przykład. W kotle zaopatrzonym w mieszadło rozpuszcza się 450 kg oczyszczonej gumy arabskiej w 450 litrach oczyszczonej wody w temperaturze 70 C i do tego roztworu

6 wprowadza się 543 kg syropu Maltitolu (Matritol stanowi zgodnie z amerykańską farmakopią USP NF18 uwodorniony syrop glukozowy, składający się z mieszaniny D-sorbitu, maltitu, jak również trój- i polisacharydów) 80/55 i 1,6 kg Aspartamu (tj. estru metylowego L-aspartylo- L-formyioalaniny). Przy ciągłym mieszaniu wprowadza się oleisty Dimeticon w ilości 100 mg/pastylkę i miesza tak długo, aż olej zostanie równomiernie rozprowadzony. Następnie do otrzymanej mieszaniny dodaje się zieleń chlorofilową w ilości 1,5 mg/pastylkę jako substancję barwiącą i olejek miętowy i olejek anyżowy w ilości 2,6 mg/pastylkę jako substancję smakową. Proces prowadzi się w temperaturze 65 C. Otrzymaną masę wprowadza się do odlewarki, odlewa do form, następnie pudruje w kratownicy pudrowej i suszy. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł.