Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna imitująca guz płuca u chorej bez astmy oskrzelowej opis przypadku

Transkrypt

1 PRACA KAZUISTYCZNA Urszula Nowicka 1, Elżbieta Wiatr 1, Lilia Jakubowska 2, Małgorzata Polubiec-Kownacka 3 1 III Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. K. Roszkowski-Śliż 2 Zakład Radiologii, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie P.o. Kierownika Zakładu: dr I. Bestry 3 Pracownia Endoskopii Kliniki Chirurgii, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: dr n. med. D. Dziedzic Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna imitująca guz płuca u chorej bez astmy oskrzelowej opis przypadku Allergic bronchopulmonary aspergillosis mimicking lung cancer in patients without bronchial asthma case report Abstract Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a pulmonary disorder characterized by hypersensitivity reaction to Aspergillus, mainly Aspergillus fumigatus with variable radiological findings. The prevalence of ABPA is about 1 2% in patients with asthma and 5 15% in patients with cystic fibrosis. Very infrequently the disease is diagnosed in patients without previous bronchial asthma. The case of 45 year old women has been shown, who was admitted to the hospital with suspicious of lung cancer with hilar lymphadenopathy, without asthma. After examinations ABPA has been diagnosed. After treatment clinical, radiological, serological improvement were observed. Key words: allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), bronchial asthma, lung cancer Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 80, 1: Streszczenie Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) jest chorobą płuc, o zmiennym obrazie radiologicznym, wywołaną reakcją nadwrażliwości na antygeny grzybów z rodzaju Aspergillus, najczęściej Aspergillus fumigatus. Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna najczęściej występuje u chorych na astmę steroidozależną (1 2% chorych) lub mukowiscydozę (5 15% chorych). Bardzo rzadko chorobę rozpoznaje się u osób bez astmy oskrzelowej. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek ABPA u 45-letniej chorej, diagnozowanej wstępnie z powodu podejrzenia raka płuca lewego z poszerzeniem wnęki, u której nigdy nie rozpoznawano astmy oskrzelowej. Po wykonaniu badań rozpoznano ABPA i wdrożono leczenie z poprawą kliniczną, radiologiczną i obniżeniem stężenia immunoglobulin E (IgE). Słowa kluczowe: alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA), astma oskrzelowa, rak płuca Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 80, 1: Wstęp Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis) jest chorobą spowodowaną reakcją nadwrażliwości na antygeny grzybów z rodzaju Aspergillus, najczęściej Aspergillus fumigatus. Po raz pierwszy opisali ją Hinson i wsp. w 1952 roku [1]. Patogeneza choroby jest złożona, z udziałem czynników immunologicznych i genetycznych organizmu go- Adres do korespondencji: dr n. med. Urszula Nowicka, III Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, ul. Płocka 26, Warszawa, tel.: (22) , faks: (22) , unowicka@poczta.onet.pl Praca wpłynęła do Redakcji: r. Copyright 2012 Via Medica ISSN

2 Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 1, strony popłuczyn oskrzelowych wykazały zlewny wzrost Aspergillus fumigatus oraz obecność licznych kryształów Charcota-Leydena. Na tym etapie chorą przyjęto do Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie w celu kontynuacji diagnostyki. Przy przyjęciu chora była w dobrym stanie ogólnym, bez kaszlu i innych objawów ze strony układu oddechowego, bez stanów gorączkowych. W ciągu ostatniego miesiąca schudła około 5 kg. W badaniu przedmiotowym osłuchowo stwierdzano obecność trzeszczeń nad przednią ścianą klatki piersiowej w linii środkowo-obojczykowej i pachowej przedniej po lewej stronie. W badaniach morfologii krwi stwierdzano eozynofilię 1, /l (16,4%) oraz znacznie podwyższone stężenie immunoglobulin E (IgE) do 1400 IU/ml. W RTG klatki piersiowej stwierdzano poszerzenie zarysu lewej wnęki z niedodmą języczka (ryc. 2). Wynik badania CT klatki piersiowej uwidocznił proksymalne rozstrzenie oskrzeli w segmencie 3 płata górnego lewego i języczka z zalegającą wydzieliną, powodującą częściową niedodmę języczka oraz drobne guzki wewnątrzzrazikowe odpowiadające zalegającej wydzielinie w drobnych drogach oddechowych, z odczynowo powiększonymi węzłami chłonnymi w śródpiersiu (ryc. 3). W porównaniu z wcześniejszymi badaniami radiologicznymi, na podstawie zmiennego obrazu zmian w płucach wysunięto podejrzenie ABPA. Podczas bronchofiberoskopii stwierdzano intensywne zmiany zapalne z obecnością ropnej wydzieliny i zatkanie korkiem ropnym oskrzela do języczka. Wynik badaspodarza. Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna najczęściej występuje u pacjentów z chorobami alergicznymi, w tym na astmę steroidozależną (1 2% chorych) lub mukowiscydozę (5 15% chorych) [2]. Bardzo rzadko chorobę rozpoznaje się u osób bez astmy oskrzelowej w wywiadzie i w związku z tym nie ma danych o częstości występowania choroby w populacji ogólnej [3]. Chorzy zwykle skarżą się na napadową duszność, produktywny kaszel z odkrztuszaniem brunatnych ropnych czopów, rzadziej objawy ogólne, takie jak gorączka, utrata masy ciała, osłabienie. Alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną charakteryzuje duża zmienność obrazu radiologicznego. Najczęściej obserwuje się obecność niedodmy, zwiewnych nacieków w płucach, proksymalne rozstrzenie oskrzeli i cechy zaczopowania oskrzeli śluzem (mucoid impaction). Poniżej przedstawiono historię choroby osoby dotychczas zdrowej, skierowanej z podejrzeniem guza płuca lewego. Opis przypadku Chora 45-letnia, nigdy niepaląca tytoniu, z wieloletnim wywiadem alergii, nielecząca się długotrwale z powodu żadnych chorób, lekarz laryngolog, została przyjęta do kliniki w grudniu 2009 roku w celu diagnostyki zmiany guzowatej płuca lewego. Od lipca 2009 roku u chorej występował kaszel z odkrztuszaniem śluzowo-ropnej plwociny, bez krwioplucia, duszności, gorączki. Mimo kilkakrotnego leczenia antybiotykami (klarytromycyna, cefuroksym, metronidazol) kaszel po przejściowej poprawie powracał. W listopadzie 2009 roku w badaniu RTG klatki piersiowej stwierdzono częściową niedodmę płata górnego lewego z zaoszczędzeniem języczka, sugerującą obecność guza płuca (ryc. 1). Wykonana wówczas tomografia komputerowa (CT, computed tomography) klatki piersiowej potwierdziła obecność zmian niedodmowych płata górnego lewego. Chora była ambulatoryjnie diagnozowana w ośrodku onkologicznym, gdzie wykonano bronchofiberoskopię, uwidoczniając naciek oskrzela i ostrogi do segmentu 1 2 lewego, wypełnienie oskrzela ropą oraz naciek oskrzela języczka. Badanie histopatologiczne wycinków pobranych z oskrzela górnopłatowego lewego wykazało obecność masywnych zmian zapalnych z masami martwiczymi; w nabłonku metaplastycznym ogniskowo obecne były cechy dysplazji małego stopnia; w badaniu cytologicznym popłuczyn oskrzelowych i w wymazie szczoteczkowym nie stwierdzono obecności komórek nowotworowych. Wyniki badania mikrobiologicznego Rycina 1. Radiogram klatki piersiowej w projekcji PA niedodma płata górnego lewego z zaoszczędzeniem języczka Figure 1. Postero-anterior X-ray of the chest left upper lobe atelectasis sparing lingula 78

3 Urszula Nowicka i wsp., ABPA imitująca guz płuca Rycina 2. Radiogram klatki piersiowej w projekcji PA częściowa regresja zmian w segmentach górnych płata górnego lewego, pojawienie się niedodmy w języczku Figure 2. Postero-anterior X-ray of the chest partial regression of the upper lobe lesions, atelectasis of lingula appeared Rycina 3. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości rozstrzenie oskrzeli w obrębie niedodmowego języczka płuca lewego Figure 3. High resolution computed tomography of the lung bronchiectasis within atelectatic lingula nia mikrobiologicznego wydzieliny oskrzelowej wykazał obecność pojedynczych strzępków grzybów; z materiału wyhodowano liczne kolonie Aspergillus fumigatus i pojedyncze kolonie Candida albicans, nie wykryto prątków kwasoopornych. W badaniach dodatkowych stwierdzono dodatni natychmiastowy test skórny z aspergiliną 5 5 mm, wynik testu późnego był ujemny. Dodatni wynik uzyskano natomiast z badania serologicznego w kierunku aspergilozy (IgG); nie stwierdzono obecności przeciwciał specyficznych dla Aspergillus fumigatus w klasie IgE. W badaniu spirometrycznym nie stwierdzano obturacji, jednak po podaniu krótkodziałającego b2-mimetyku stwierdzono istotną poprawę natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, forced expiratory volume in 1 second), co uznano za objaw nadreaktywności oskrzeli. Wykonane badania pozwoliły na wykluczenie raka płuca i rozpoznanie ABPA (chora spełniała 6 z 8 dużych kryteriów Rosenberga i Pattersona) [4, 5]. Wdrożono leczenie glikokortykosteroidami w dawce 0,5 mg/kg mc./dobę, stopniowo zmniejszanej do odstawienia po 6 miesiącach, oraz itrakonazolem w dawce mg przez 2 miesiące (ze względu na obfity wzrost grzybów). W trakcie obserwacji po rozpoczęciu leczenia stwierdzano poprawę radiologiczną i obniżenie stężenia IgE w surowicy. Omówienie Kropidlaki to powszechnie występujące grzyby pleśniowe, stanowiące 0,1 22% wszystkich spor grzybów w próbkach badanego powietrza. Dotychczas opisano około 250 gatunków tego grzyba, jednak tylko niektóre są patogenami dla człowieka, między innymi Aspergillus fumigatus (90%), Aspergillus flavus, Aspergillus niger. Nie u wszystkich ludzi wywołują one choroby. W zależności od stanu immunologicznego chorego, schorzenia wywoływane przez Aspergillus mogą być saprofityczne (aspergilloma), alergiczne (ABPA, alergiczna aspergiloza zatok przynosowych, ziarniniakowatość okołooskrzelowa, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych) oraz inwazyjne (inwazyjna aspergiloza) [6]. Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna jest chorobą wywołaną nadwrażliwością na antygeny grzybów pleśniowych, najczęściej Aspergillus fumigatus, rozwijającą się zwykle u chorych na astmę lub mukowiscydozę, zwykle ze współistnieniem atopii. Zwiększenie lepkości śluzu dróg oddechowych u części chorych na astmę oskrzelową i mukowiscydozę, w połączeniu z zaburzeniem klirensu śluzowo-rzęskowego w mukowiscydozie, zaburza proces skutecznego usuwania sporów grzyba z oskrzeli. O podatności na rozwój ABPA decydują także czynniki genetyczne, warunkujące odpowiedź zapalną u chorych z atopią, co decyduje o aktywacji specyficznych dla Aspergillus limfocytów T i B [7, 8]. Wyróżnia się 5 stadiów 79

4 Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 1, strony choroby, które mogą występować w różnej kolejności: I ostra; II remisji; III nawrotu; IV steroidozależna; V włóknienia płuc. Choroba może przebiegać podstępnie z okresami zaostrzeń i remisji, a wczesne rozpoznanie może zapobiec progresji choroby, uszkodzeniu śródmiąższu płuc i ograniczeniu czynności płuc [7]. Główne kryteria diagnostyczne ABPA obejmują [4, 7, 8]: 1) astmę oskrzelową; 2) nacieki w płucach w obrazie radiologicznym; 3) dodatnie wyniki testu skórnego z aspergiliną (typu I); 4) eozynofilię (> 1000/ul); 5) precypityny (IgG) w surowicy przeciw Aspergillus fumigatus; 6) stężenie IgE całkowitego > 427 IU/ml (> 1000 ng/ml) [9, 10]; 7) centralne rozstrzenie oskrzeli; 8) IgE i/lub IgG specyficzne dla Aspergillus w surowicy. Mniejsze kryteria to obecność Aspergillus w plwocinie, wykrztuszanie brunatnych czopów i opóźniony test skórny z aspergiliną (typ III). Chorobę można rozpoznać po spełnieniu co najmniej 6 głównych kryteriów, choć dopuszcza się spełnienie kryteriów minimalnych (bez obecności eozynofilii i przeciwciał specyficznych dla Aspergillus fumigatus). Istnieje także podział na ABPA seropozytywne, bez rozstrzeni oskrzeli, i postać z rozstrzeniami oskrzeli [2, 4, 6]. Choroba zwykle dotyczy chorych na astmę oskrzelową lub mukowiscydozę. W prezentowanym przez nas przypadku chora nie miała nigdy wcześniej rozpoznawanej astmy oskrzelowej, jednak była uczulona na alergeny wziewne i spełniała 6 z 8 obowiązujących kryteriów ABPA. W 1981 roku Glancy i wsp. opisali grupę 11 chorych na ABPA, bez uprzednio rozpoznawanej astmy, ale u połowy stwierdzano atopię (alergiczny nieżyt nosa, katar sienny). U niektórych z nich w trakcie obserwacji rozwinęła się astma oskrzelowa po 2 10 latach [3]. W 1982 roku Berkin i wsp. opisali grupę 5 chorych na ABPA, bez towarzyszącej astmy oskrzelowej, a tylko 1 chory z tej grupy miał objawy kataru siennego [11]. Alergiczną postać aspergilozy opisywano również w pojedynczych przypadkach zespołu hiper IgE, ziarniniakowatości bronchocentrycznej i przewlekłej choroby ziarniniakowej, rozstrzeni wtórnych do przebytej gruźlicy, zespołu Kartagenera, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [2, 6]. Do 2009 roku opisano na świecie 36 przypadków chorych na ABPA bez astmy oskrzelowej uważa się, że ze względu na rzadkość tego zjawiska chorzy ci zwykle są badani pod kątem raka płuc lub rozpoznaje się u nich gruźlicę płuc, przez co rzeczywista liczba chorych na ABPA jest niedoszacowana [6]. Charakterystyczną cechą ABPA jest zmienność obrazu radiologicznego. W klasycznym badaniu radiologicznym najczęściej spotykane są zwiewne nacieki w płucach (głównie w płatach górnych i dolnych), niedodma, pasmowate zacienienia (objaw palców rękawiczki ), rozstrzenie oskrzeli, rzadziej ogniska o skąpym rysunku naczyniowym, jamy i cechy włóknienia. W badaniu CT klatki piersiowej najczęściej obserwuje się rozstrzenie oskrzeli z przewagą zmian proksymalnych, cechy niedodmy, zaleganie wydzieliny w rozstrzeniach i drobnych drogach oddechowych (mucoid impaction czopy śluzowe), lokalne zagęszczenia, rzadziej zmiany o charakterze pułapki powietrznej, jamy, zwłóknienia, pogrubienie opłucnej [2]. Opisywana chora była początkowo diagnozowana z powodu podejrzenia raka płuca lewego z poszerzeniem lewej wnęki. Taka manifestacja alergicznej aspergilozy jest dość rzadka, ale kilka takich przypadków ABPA opisano w piśmiennictwie anglojęzycznym. W 1982 roku Berkin i wsp. opisali 4 przypadki chorych z całkowitą lub częściową niedodmą płuca, bez wywiadu astmy oskrzelowej, u których ostatecznie rozpoznano ABPA [11]. W 2001 roku Sanchez-Alcaros i wsp. opisali historię choroby 65-letniego mężczyzny, palącego tytoń, bez wywiadu astmy oskrzelowej, u którego z powodu podejrzenia raka płuca wykonano torakotomię, stwierdzając obecność wypełnionych śluzem poszerzonych oskrzeli, a ostatecznie rok później rozpoznano ABPA [12]. W 1998 roku Cote i wsp. opisali przypadek 51-letniej chorej z łagodną astmą oskrzelową, diagnozowanej z powodu krwioplucia i obwodowego guza płuca prawego, u której również ostatecznie rozpoznano ABPA [13]. W 2006 roku Agarwal i wsp. Opisali przypadek 60-letniej kobiety diagnozowanej z powodu poszerzenia lewej wnęki na zdjęciu RTG klatki piersiowej. W obrazie tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT, high resolution computed tomography) uwidoczniono proksymalne rozstrzenie oskrzeli i liczne bronchocele, które w RTG klatki piersiowej, podobnie jak u opisywanej w artykule pacjentki, imitowały limfadenopatię wnęki. Po wykonaniu badań dodatkowych u chorej potwierdzono rozpoznanie ABPA [14]. W pierwszym badaniu bronchofiberoskopowym wykonanym ambulatoryjnie u chorej, której przypadek opisano w artykule, stwierdzono naciek oskrzela i ostrogi do segmentu 1 2 i oskrzela języczka, z wypełnieniem oskrzeli ropą, a w badaniu histopatologicznym pobranych wycinków błony śluzowej oskrzeli opisano metaplazję nabłonka z cechami dysplazji małego stopnia, co zaniepokoiło lekarzy wykonujących badanie. Zwykle w badaniu bronchofiberoskopowym u chorych na ABPA stwierdza się nasilony stan zapalny z pogrubieniem błony śluzowej, rozstrzeniami oskrzeli, 80

5 Urszula Nowicka i wsp., ABPA imitująca guz płuca dużą ilością ropnej wydzieliny i obecnością korków ropy czopujących oskrzela. Leczeniem z wyboru ABPA są glikokortykosteroidy, podawane zwykle w dawce 0,5 mg/kg/dobę, powodujące zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej na antygeny grzyba i działające przeciwzapalnie. Nie ma jednoznacznych doniesień co do czasu trwania steroidoterapii. Wiadomo natomiast, że stosowanie niższych dawek jest związane z szybszymi nawrotami i rozwinięciem steroidozależności. Zwykle leczenie stosuje się przez 6 miesięcy, ale wydłużenie czasu leczenia do 12 miesięcy i zwiększenie dawki (do 0,75 mg/kg/d.) wiąże się z wyższym odsetkiem remisji i rzadszym rozwojem steroidozależności. Po 6 8 tygodniach leczenia powinien być widoczny spadek stężenia IgE i poprawa radiologiczna. Celem leczenia jest obniżenie wyjściowego stężenia IgE o 35 50%, przy czym warto pamiętać, że po leczeniu stężenie IgE nie musi być prawidłowe. U każdego chorego należy ocenić, jaki jest jego podstawowy poziom IgE w surowicy, ponieważ wzrost o 100% świadczy o ryzyku nawrotu choroby. Każdy chory w początkowej fazie leczenia powinien być monitorowany co 6 8 tygodni przez pierwszy rok, potem co 6 12 miesięcy [2, 6]. Chora ze względu na charakter wykonywanej pracy nie zgłaszała się na badania kontrolne, jednak w badaniu po około 8 miesiącach od zakończenia leczenia uzyskano spadek IgE o 50%, choć nadal utrzymują się nacieki w płucu lewym wymagające kontroli. W pracach poświęconych leczeniu ABPA nie ma jednoznacznych doniesień co do celowości stosowania leczenia przeciwgrzybiczego. Uważa się, że leczenie przeciwgrzybicze może zahamować wzrost grzybów kolonizujących drogi oddechowe chorego, zmniejszając jednocześnie narażenie na alergeny Aspergillus. Uważa się, że itrakonazol dodany do glikokortykosteroidów, w dawce mg przez 16 tygodni, a następnie mg przez kolejne 16 tygodni u niemal połowy chorych umożliwia zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów, poprawia tolerancję wysiłku i wpływa na obniżenie całkowitego stężenia IgE oraz poprawę FEV 1 [9, 15]. Jednak ze względu na zbyt małą liczbę przeprowadzonych dotychczas badań nie zaleca się standardowego łączenia glikokortykosteroidów z lekami przeciwgrzybiczymi w podstawowym leczeniu ABPA, natomiast rezerwuje się je dla chorych z nawrotową postacią choroby. Mimo to u chorej wdrożono 2-miesięczne leczenie przeciwgrzybicze ze względu na zlewny wzrost grzybów z popłuczyn oskrzelowych i duże narażenie w miejscu pracy, uzyskując po tym czasie wyeliminowanie obecności grzyba z oskrzeli. W podsumowaniu należy podkreślić, że ABPA jest chorobą często nierozpoznawaną, wiązaną wyłącznie z obecnością astmy oskrzelowej lub mukowiscydozą. Może jednak występować u osób bez współistniejącej atopii i czasem sugerować inne, znacznie częstsze, jednostki chorobowe, w tym gruźlicę i nowotwory płuc, które zawsze należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej. Nie zawsze występują też wszystkie wymagane kryteria rozpoznawania, co utrudnia ustalenie dalszego postępowania. Jednak rozpoznanie choroby powinno być możliwie najszybsze, ponieważ szybkie wdrożenie leczenia może zapobiec nieodwracalnemu włóknieniu płuc i tym samym inwalidztwu chorych. Piśmiennictwo 1. Hinson K.F., Moon A.J., Plummer N.S. Broncho-pulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases. Thorax 1952; 7: Riscili B.P., Wood K.L. Nonivasive pulmonary Aspergillus infection. Clin. Chest Med. 2009; 30: Glancy J.J., Elder J.L., McAleer R. Allergic bronchopulmonary fungal diseases without clinical asthma. Thorax 1981; 36: Greenberger P.A., Patterson R. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann. Allergy 1986; 56: Rosenberg M., Patterson M., Mintzer R., Cooper B.J., Roberts M., Harris K.E. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann. Intern. Med. 1977; 86: Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2009; 135: Patterson K., Strek M.E. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Proc. Am. Thorac. Soc. 2010; 7: Agarwal R., Gupta D., Aggarwal A.N. i wsp. Clinical significance of decline in serum IgE levels in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Respir. Med. 2010; 104: Nowicka U. Choroby i stany przebiegające z podwyższonym stężeniem immunoglobuliny E w surowicy. Pneum. Alerg. Pol. 2009; 77: Kuś J. Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna. Terapia 2008; 213: Berkin K.E., Vernon D.R.H., Kerr J. W. Lung collapse caused by allergic bronchopulmonary aspergillosis in non-asthmatic patients. Br. Med. J. 1982; 285: Sanchez-Alcaros J.M., Martinez-Cruz R., Ortega L., Calle M., Rodriguez Hermosa J.L., Alvarez-Sala J.L. ABPA mimiking bronchogenic cancer. Allergy 2001; 56: Cote C.G., Cicchelli R., Hassoun P.M. Hemoptysis and lung mass in a 51-year-old patient with asthma. Chest 1998; 114: Agarwal R., Reddy C., Gupta D. An unusual cause of hilar lymphadenopathy. Lung India 2006; 23: Stevens D.A., Schwartz H.J., Lee J.Y. i wsp. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N. Engl. J. Med. 2000; 342: