od etiologii do postępowania terapeutycznego

Transkrypt

1 Naczyniaki niemowlęce od etiologii do postępowania terapeutycznego Lek. med. Joanna Lechańska, Klinika Interny Dziecięcej Streszczenie Naczyniaki (haemangioma) są najpowszechniej występującymi zaburzeniami rozwojowymi o łagodnym charakterze. Stanowią heterogenną grupę zmian o niejasnej etiologii. ISSVA wyodrębniła dwie grupy anomalii naczyniowych guzy oraz malformacje naczyniowe. Do pierwszej z nich zaliczamy m.in. naczyniaki niemowlęce (IH), występujące u 10% niemowląt. Mogą one objawiać się jako dyskretne, często przemijające, defekty kosmetyczne, lecz także powodować poważne powikłania, aż do bezpośredniego stanu zagrożenia życia. W większości przypadków naczyniaki te nie wymagają leczenia, ponieważ ulegają samoistnemu zanikowi i nie powodują powikłań. Istnieją jednak sytuacje, kiedy bezwzględnie należy włączyć odpowiednie postępowanie lecznicze. Na przestrzeni wielu lat powstało szerokie spektrum możliwości terapeutycznych naczyniaków noworodkowych, z czego na podstawie najnowszych badań, najkorzystniejszym i najbezpieczniejszym wydaje się być nieselektywny B-bloker propranolol. Wprowadzenie

2 Naczyniaki są najczęstszymi łagodnymi guzami występującymi u dzieci. Pojawiają się u 2-3% noworodków, 10% dzieci do 1. roku życia oraz u 22-30% wcześniaków z masą urodzeniową poniżej 1000g. [1] Naczyniaki pojawiają się najczęściej na głowie, szyi (60%), tułowiu (25%) i kończynach (15%) krotnie częściej spotykamy je u dziewcząt, niż chłopców. [2] [3] [4] Zwykle są to formy pojedyncze, natomiast zmianom mnogim mogą towarzyszyć naczyniaki narządów wewnętrznych najczęściej wątroby, mózgu i płuc. [5] Obecność więcej niż 5 drobnych naczyniaków w powłokach lub 1 zmiany rozległej uzasadnia diagnostykę USG w poszukiwaniu zmian narządowych. [6] Klasyfikacja The International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) w 2014 roku wprowadziła nową klasyfikację wad naczyniowych na dwie główne grupy: guzy naczyniowe i malformacje naczyniowe. [7] GUZY NACZYNIOWE Guzy łagodne: Naczyniak niemowlęcy Naczyniak wrodzony Szybko zanikający naczyniak wrodzony (RICH) Niezanikający naczyniak wrodzony (NICH) Wrodzony endokrynny potworniak naczyniowy MALFORMACJE NACZYNIOWE Proste: Włosowate (CM) Limfatyczne (LM) Żylne (VM) Tętnicze (AM) Tętniczo-żylne (AVM) Tętniczo-żylne przetoki (AVF)

3 Wrzecionowatokomórkowy hemangioendothelioma Pozostałe Lokalnie złośliwe guzy: Kaposiform haemangioendothelioma Siatkowaty haemangioendothelioma Brodawkowaty wewnątrzlimfatyczny angioendothelioma Mieszany hemangioendothelioma Mięsak Kaposiego Pozostałe Guzy złośliwe: Angiosarcoma Epithelioid hemangioendothelioma Pozstałe Mieszane: CVM, CLM, LVM, CLVM, AVM-LM, CM-AVM Malformacje dużych naczyń Związane z pozostałymi anomaliami Tabela 1. Klasyfikacja anomalii naczyniowych wg ISSVA w Naczyniaki to guzy charakteryzujące się wysoką aktywnością metaboliczną, ze wzmożoną wymianą komórek śródbłonka, komórek tucznych, fibroblastów i makrofagów. W okresie proliferacji dochodzi do zmiany wielkości, kształtu, zabarwienia i spoistości, po której nieuchronnie następuje faza inwolucji, podczas której na skutek zmniejszenia aktywności metabolicznej guza dochodzi do jego stopniowego zaniku. Malformacje naczyniowe są guzopodobnymi zmianami nienowotworowymi, powstałymi na skutek zaburzenia procesu morfogenezy tkanki naczyniowej. Charakteryzują się normalnym cyklem wymiany komórkowej poprzez wszystkie fazy rozwoju i nie podlegają samoistnej inwolucji. Rodzaj utkania

4 naczyniowego warunkuje podział malformacji naczyniowych na podkategorie (włosowate, żylne, tętnicze i limfatyczne lub mieszane). Pomimo, że są to zmiany wrodzone mogą pozostać niemymi klinicznie do okresu pokwitania i dorosłości. Najczęściej występują pojedynczo. W sporadycznych przypadkach udowodniono występowanie rodzinne (dwie rodziny z wrodzonymi malformacjami żylnymi z określoną mutacją w obrębie genu VMCM-1 zlokalizowanego na chromosomie 9p). [8] Naczyniak Pojawia się w okresie noworodkowym Malformacja naczyniowa Zawsze obecna w chwili porodu lub wczesnoniemowlęcym Rośnie szybciej niż dziecko przez 1. rok życia Rośnie proporcjonalnie wraz z dzieckiem Inwolucja po 1. roku życia Nigdy nie zanika Występuje częściej u dziewczynek Występuje z równą częstością u obu płci Obecne intensywnie proliferujące komórki śródbłonka, liczne komórki tuczne Płaskie, prawidłowe komórki śródbłonka, liczba komórek tucznych w normie W trakcie inwolucji procesy apoptozy, postępujące spłaszczanie komórek śródbłonka. Naczynia szersze, mniej liczne, otoczone tkanką włóknistą i tłuszczową Prawidłowa wymiana komórek śródbłonka, dysplastyczne żyły, żyłki, kapilary i naczynia limfatyczne Tabela 2. Porównanie cech klinicznych, biologicznych oraz morfologicznych naczyniaka i malformacji naczyniowej.

5 Etiologia i patogeneza W przeciwieństwie do pozostałych anomalii naczyniowych, w przypadku których mutacje germinalne lub somatyczne stanowią udokumentowaną ich etiologię [9], teoria dziedziczenia naczyniaków niemowlęcych pozostaje nadal niejasna. Niemniej jednak, ich pochodzenie jest wieloczynnikowe, a komponenta genetyczna wydaje się mieć istotny udział w kilku rodzinach bowiem odnotowano autosomalny dominujący tor dziedziczenia związany z chromosomem 5q. Występowanie naczyniaków jako jednej ze składowych zespołu PHACE czy SACRAL również przemawia za ich genetycznymi uwarunkowaniami. [10] Histologicznie komórki naczyniaka reprezentują bogato komórkową strukturę, złożoną z niedojrzałych komórek śródbłonka, formujących chaotycznie ułożone, wąskie kanały [11]. Komórki te wywodzą się z pozaszpikowych komórek macierzystych pnia. Ich intensywna proliferacja stymulowana jest przez cytokiny proangiogenne: zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bfgf, basic fibroblast growth factor) i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF, vascular endothelial growth factor) [12] [13]. W fazie proliferacji IH wykazano zwiększone stężenie VEGF, będące głównym regulatorem angio- i waskulogenezygenezy. [14] Poza rasą i płcią, czynnikami, które mogą mieć znamienny wpływ na formowanie się naczyniaków są: nadciśnienie tętnicze w ciąży, niska masa urodzeniowa noworodka, inwazyjna diagnostyka prenatalna, ciąża mnoga oraz poród przedwczesny. [2] [3] [4] [5] Objawy

6 Naczyniaki mogą być obecne już od urodzenia, lecz większość jest stwierdzana w ciągu pierwszych tygodni życia. Początkowo może pojawić się płaska, wyblakła plama, która szybko się powiększa. Zazwyczaj faza proliferacji ma miejsce w pierwszych miesiącach życia dziecka, niekiedy przedłuża się do półtora roku. Jeśli gwałtowny wzrost zmiany jest nieproporcjonalnie szybszy, niż rozwój dziecka, może dojść do powikłań. Faza inwolucji rozpoczyna się około 18. miesiąca życia i charakteryzuje się zmianą zabarwienia zmiany z żywoczerwonej na ciemnoczerwoną. Z czasem naczyniak blednie, szaro-biały odcień zlokalizowany w centrum, zaczyna rozprzestrzeniać się na obwód, jednocześnie zmniejszając jego objętość. Wart uwagi jest fakt, że czas inwolucji naczyniaków jest trudny do przewidzenia i zależy od cech osobniczych, jednak ponad 50% zmian zanika do 5. roku życia, a 70% - do 7. roku życia. [15] Powikłania Około 10% IH stanowi zagrożenie dla zdrowia lub życia dziecka przez swoje znaczne rozmiary lub niekorzystną lokalizację. Najczęściej są to duże naczyniaki twarzy i szyi rozwijające się w obszarze odpowiadającym segmentom rozwojowym [12] [16]. Zajmują one najczęściej okolicę oczodołu lub drogi oddechowe. Zlokalizowane w obrębie powiek i/lub oczodołu stanowią zagrożenie dla procesu widzenia. Najczęściej dochodzi do zajęcia powieki górnej z całkowitym lub częściowym zamknięciem szpary powiekowej. Rozrost tkanki naczyniowej w obrębie oczodołu może powodować też nieprawidłowe ustawienie gałki ocznej, co uniemożliwia widzenie obuoczne. Obecność naczyniaka powiek może powodować wystąpienie wady refrakcji, najczęściej pod postacią astygmatyzmu. Zajęcie warg i jamy ustnej powikłane jest stosunkowo często bolesnymi, trudno gojącymi się owrzodzeniami. Duże

7 naczyniaki warg prowadzą do powstania wad zgryzu i wymowy. Naczyniaki podgłośniowe skutkują zwężeniem dróg oddechowych, stwarzając ryzyko ostrej niewydolności oddechowej, a nawet stan zagrożenia życia. [12] [17] Diagnostyka Diagnostyka zmian naczyniowych opiera się przede wszystkim na dobrze zebranym wywiadzie i badaniu przedmiotowym pacjenta. Dodatkowo warto posłużyć się badaniami obrazowymi - ultrasonografia (USG) oraz rezonans magnetyczny (MRI) to dwie szeroko stosowane metody identyfikacji. USG jako badanie przesiewowe, dzięki swojej dostępności, jest łatwe, niedrogie oraz nieinwazyjne, pozwala na ocenę głębokości i penetracji naczyniaka oraz umożliwia monitorowanie leczenia. Color Doppler dobrze uwidacznia sieć naczyń i służy do określenia typu zmiany naczyniowej. [18] MRI jest przydatne w dalszej diagnostyce, określenia zasięgu i wielkości zmian, a także planowania farmakoterapii czy zabiegu chirurgicznego. [19] Leczenie W większości przypadków naczyniaki niemowlęce nie wymagają leczenia, ponieważ ulegają samoistnemu zanikowi i nie powodują powikłań. [5] [12] Strategia wyczekuj i obserwuj jest polecana w przypadku zanikających, małych i niezagrażających naczyniaków, pozostających bez wpływu na wygląd bądź funkcjonowanie pacjenta. Aczkolwiek, nie zwalnia to z bacznej kontroli rozmiaru zmiany. Wskazania do leczenia stanowią: (1) szybko rosnący naczyniak, (2) powikłania w postaci krwotoku, infekcji lub owrzodzenia, (3) zaburzenia prawidłowego funkcjonowania problemy z karmieniem, oddychaniem, słuchem, wzrokiem itp.., (4) współistnienie zespołu Kasabacha-

8 Marritta, (5) niewydolność serca, (6) lokalizacja w bezpośrednim sąsiedztwie naturalnych otworów ciała, zwłaszcza z zajęciem powiek i oczodołu lub dróg oddechowych. [15] Dotychczas, od ponad 30 lat postępowaniem z wyboru w IH była terapia kortykosteroidami. Prednison, podawany doustnie w dawce 4mg/kg mc./d przez 7 dni jest skuteczny w większości przypadków. Przy zauważalnym zahamowaniu wzrostu zmiany, terapia jest kontynuowana przez kolejne 3 tygodnie. Przy braku odpowiedzi na lek, dawka zwiększana jest do 5 mg/kg mc./d przez 7 dni, a następnie stopniowo przez 4 do 8 tygodni zmniejszana. Cały kurs trwa od 8 do 12 tygodni, który w razie konieczności następnie można powtórzyć interwałowo. [12] Bennett i wsp. wykazali 84% skuteczność tej terapii u niemowląt. [20] Oczywistym jest fakt, że podczas leczenia możemy spodziewać się typowych objawów ubocznych, do których najczęściej zaliczamy: cushingoidalny wygląd twarzy (71%), zahamowanie wzrostu (35%), nadciśnienie tętnicze, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzrost apetytu, kardiomiopatię. Co więcej, długotrwała steroidoterapia powoduje immunosupresję, zwiększając tym samym podatność na infekcje. W przypadku oporności na systemowe kortykosteroidy, stosuje się miejscowe ostrzykiwanie naczyniaków w fazie inwolucji. Najczęściej stosuje się triamcynolon w dawce 3 5 mg/kg w zależności od wielkości naczyniaka. Wstrzyknięcia powtarza się co 4 6 tygodni, a liczbę zabiegów dobiera się w zależności od obserwowanego efektu najczęściej 5 6-krotnie [12] [21]. Skuteczność tej metody szacuje się na 94%, przy jednoczesnym braku ryzyka ogólnych objawów ubocznych. Należy się jednak liczyć z powikłaniami miejscowymi, tj. martwicą skóry, jej zanikiem, itp. [15]

9 Innymi metodami terapeutycznymi są: interferon alfa oraz winkrystyna. Jednak działania niepożądane w przypadku tego pierwszego leku, pod postacią zaburzeń w układzie krwiotwórczym, napadów padaczkowych czy porażenia spastycznego, sięgają do 20% i stanowią przedmiot poważnych dyskusji. [22] Interferon wprowadzony do praktyki klinicznej początkowo jako lek antywirusowy, okazał się mieć działanie hamujące migrację komórek śródbłonka, jak i innych etapów angiogenezy. Ma zastosowanie w przypadku szybko rosnących, zagrażających życiu naczyniaków, które nie poddają się typowemu leczeniu. Odpowiedź na terapię uzyskuje się w 80-90% przypadków.[23] [24] Z kolei zastosowanie winkrystyny wynika ze zdolności do hamowania podziałów intensywnie proliferujących komórek śródbłonka. Do najczęściej spotykanych objawów ubocznych terapii tym cytostatykiem alkaloidowym należy neurotoksyczność zależna od sumarycznej dawki. Jest ona odwracalna i objawia się obwodową neuropatią: zaburzeniami czucia oraz niedowładami wiotkimi. Skuteczność leczenia wyrażana zahamowaniem wzrostu oraz regresja naczyniaka oceniana jest na 60%. [12] [25] W ostatnich latach przełomem stał się propranolol nieselektywny B-bloker. W wielu badaniach i publikacjach udowodniono bowiem jego skuteczność. [26] [27] Léauté-Labrèze i wsp. [28] wykazali, że lek ten, stosowany w fazie proliferacji, ma znaczny wpływ na zwężenie naczyń, zahamowanie angiogenezy oraz indukcję apoptozy w komórkach śródbłonka naczyniowego. [29] [30] [31] Podawany w dawce 2 mg/kg mc./d jest bezpieczny i powoduje niewiele działań niepożądanych [32], do których należą przede wszystkim: hipotensja, bradykardia, hipoglikemia czy hiperkaliemia.

10 W toku prowadzonych badań, skrupulatnie monitorowano pojawianie się objawów ubocznych propranololu. Warto nadmienić, że spadek ciśnienia czy bradykardia została udokumentowana do 2 godzin od przyjęcia doustnie leku. [33] Schiestl i wsp. udokumentowali spadek tętna u 4/25 dzieci poddanych terapii. [34] Oumama El Ezzi i wsp. w badaniu z użyciem propranololu prowadzonym od 2009 do 2012 r. zanotowali bradykardię u dwóch z 29 niemowląt oraz jeden epizod hipoglikemii. [35] Z kolei w innym projekcie, u żadnego z 28 niemowląt bradykardia nie pojawiła się jako objaw niepożądany. [36] Natomiast hiperkaliemia (bez zmian w EKG) została stwierdzona u 2 niemowląt. Przyczyna tej dyselektrolitemii nie jest do końca znana autorom badania, aczkolwiek ich zdaniem jest to związane z owrzodzeniem i lizą komórek naczyniaka. [37] [38] W związku z tym zalecane jest, aby noworodki do 8. tygodnia życia [30] [34] oraz dzieci w każdym wieku z chorobami serca czy płuc objęte terapią pozostały pod ścisłym monitoringiem w warunkach szpitalnych. [34] Cykl leczenia trwa 6-8 miesięcy lub przerywany jest wówczas, gdy dziecko ukończy 1. rok życia. Pauline McGee i wsp. zwracają uwagę na to, jak istotny jest wiek dziecka w momencie rozpoczęcia terapii, co ma wpływ na jej efektywność. W ich badaniu grupą, która nie odpowiedziała na propranolol były niemowlęta powyżej 6. miesiąca życia. [39] W cięższych przypadkach z powodzeniem stosuje się terapię łączoną 1,5mg/kg mc./d propranololu z 2mg/kg mc./d predisolonu. W przypadku naczyniaków zlokalizowanych na twarzy, dobry efekt kosmetyczny uzyskuje się, używając połączenia propranololu z laseroterapią. [40] [41] Terapia laserowa, poprzez wpływ na oxyhemoglobinę, powoduje degradację naczyń. Wyróżniamy kilka typów urządzeń mających zastosowanie w leczeniu

11 naczyniaków. [42] Wybór odpowiedniego lasera zależy od lokalizacji, rozmiaru i głębokości zmiany. Stosuje się je w przypadku małych, wczesnych i powierzchniowych naczyniaków, ze względu na ograniczony zasięg promieniowania w głąb warstw skóry. Niewątpliwie, ogromną ich zaletą jest prostota w użyciu, możliwość powtarzania cykli w postaci interwałowej co 2-4 tygodnie. [15] Podsumowanie Naczyniaki są powszechnie występującą grupą anomalii naczyniowych i tym samym problemem interdyscyplinarnym, z którym nie tylko lekarzowi podstawowej opieki zdrowotnej przyjdzie się zmierzyć. Dlatego tak ważne jest wybranie odpowiedniej postawy terapeutycznej wśród szerokiego spektrum możliwości. Leczenie powinno być dobierane indywidualnie, z uwzględnieniem wskaźnika ryzyko-korzyści. Propranolol stał się aktualnie lekiem I-ego rzutu dla większości praktykujących lekarzy, ze względu na udokumentowane bezpieczeństwo i efektywność tej terapii. Piśmiennictwo 1. Jacobs AH, Walton RG. The incidence of birthmarks in the neonate. Pediatrics 1976; 58: Pratt AG. Birthmarks in infants. AMA Arch Derm Syphilol 1953; 67: Amir J, Metzker A, Krikler R, Reisner SH. Strawberry hemangioma in preterm infants. Pediatr Dermatol 1986; 3: Holmdahl K. Cutaneous hemangiomas in premature and mature infants. Acta Paediatr 1955; 44: Chiller KG, Passaro D, Frieden IJ. Hemangiomas of infancy: clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Arch. Dermatol. 2002; 138: Hughes JA, Hill V, Patel K. Cutaneous haemangioma: prevalence and sonographic characteristics of associated hepatic haemangioma. Clin. Radiol. 2004; 59: Doi: 8. Enjolras O. Vascular Tumors And Vascular Malformations: Are We at the Dawn of a Better Knowledge? Pediatric Dermatology 1999; vol.16, No. 3: ; 9. Boon LM, Ballieux F, Vikkula M. Pathogenesis of vascular anomalies. Clin Plast Surg. 2011; 38:7 19. [PubMed: ]

12 10. Greenberger S, Bischoff J. Pathogenesis of infantile haemangioma. Br J Dermatol July ; 169(1): Haggstrom AN, Lammer EJ, Schneider RA. Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facia development. Pediatrics 2006; 117: Frieden IJ, Haggstrom AN, Drolet BA. Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions: proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas. April 7 9, 2005, Bethesda, Maryland, USA. Pediatr. Dermatol. 2005; 22: Boscolo E, Bischoff J. Vasculogenesis in infantile haemangioma. Angiogenesis 2009; 12 (2): Bautch VL. VEGF-directed blood vessel patterning: from cells to organism. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2012; 2:a [PubMed: ] 15. Zheng JW, Zhang L, Zhou Q et al. A practical guide to treatment of infantile hemangiomas of the head and neck. Int J Clin Exp Med 2013;6(10): Metry DW. Potential complications of segmental hemangiomas of infancy. Semin. Cutan. Med. Surg. 2004; 23: Garzon M, Frieden I. Hemangiomas: when to worry. Pediatric. Annals. 2000; 29: Dubois J, Patriquin HB, Garel L, et al: Soft-tissue hemangiomas in infants and children: Diagnosis using Doppler sonography. AJR Am J Roentgenol 171: , Lowe LH et al. Vascular Malformations: Classification and Terminology the Radiologist Needs to Know. doi: /j.ro Rössler J, Wehl G, Niemeyer CM. Evaluating systemic prednisone therapy for proliferating haemangioma in infancy. Eur J Pediatr. 2008;167(7): Chen M.T., Yeong E.K., Honrg S.Y. Intralesional corticosteroid therapy in proliferating head and neck hemangiomas: a review of 155 cases. J. Ped. Surg. 2000; 35: Dubois J, Hershon L, Carmant L et al. Toxicity profile of interferon alfa-2b in children: A prospective evaluation. J Pediatr. 1999;135(6): Greinwald JH Jr, Burke DK, Bonthius DJ et al. An update on the treatment of hemangiomas in children with interferon alfa-2a. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 125: Bauman NM, Burke DK, Smith RJ. Treatment of massive or life-threatening hemangiomas with recombinant alpha(2a)-interferon. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117: Enjolras O, Breviere GM, Roger G. Vincristine treatment for function and life threatening infantile hemangiomas. Arch. Pediatr. 2004; 11: Spiteri Cornish K, Reddy AR. The use of propranolol in the management of periocular capillary haemangioma--a systematic review. Eye (Lond) Oct;25(10): Peridis S, Pilgrim G, Athanasopoulos I, et al. A meta-analysis on the effectiveness of propranolol for the treatment of infantile airway haemangiomas. Int J Pediatr Otorhinolaryngol Apr;75(4): Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008; 358: Denoyelle F, Leboulanger N, Enjolras O et al. Role of propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotreacheal haemangioma. Internat J Ped Othorhinol. 2009;73: Manunza F, Syed S, Laguda B, et al. Propranolol for complicated infantile haemangiomas: a case series of 30 infants. Br J Dermatol. 2010;162: Storch CH, Hoeger PH. Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. Br J Dermatol. 2010; 163(2): Graaf M, Breur MJ, Raphae MF, et al. Adverse effects of propranolol when used in the treatment of haemangioma: a case series of 28 infants. J Am Acad Dermatol. 2011;65: Cushing SL, Boucek RJ, Manning SC et al. Initial experience with a multidisciplinary strategy for initiation of propranolol therapy for infantile hemangiomas. Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;144(1):78 84.

13 34. Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL et al. Initiation and Use of Propranolol for Infantile Hemangioma: Report of a Consensus Conference. Pediatrics 2013;131; El Ezzi O et al. Propranolol in infantile haemangioma: simplifying pretreatment monitoring. Swiss Med Wkly. 2014;144:w de Graaf M, Breur JM, Raphaël MF, Vos M, Breugem CC, Pasmans SG. Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas: a case series of 28 infants. J Am Acad Dermatol. 2011;65(2): Pavlakovic H, Kietz S, Lauerer P et al. Hyperkalemia complicating propranolol treatment of an infantile hemangioma. Pediatrics. 2010;126(6). Available at: Cavalli R, Buffon RB, de Souza M et al. Tumor lysis syndrome after propranolol therapy in ulcerative infantile hemangioma: rare complication or incidental finding? Dermatology. 2012;224(2): McGee P et al. Propranolol for infantile haemangioma: A review of current dosing regime in a regional paediatric hospital. Ulster Med J 2013;82(1): Koay AC, Choo MM, Nathan AM et al. Combined low-dose oral propranolol and oral prednisolone as first-line treatment in periocular infantile hemangiomas. J Ocul Pharmacol Ther 2011; 27: Reddy KK, Blei F, Brauer JA et al. Retrospective study of the treatment of infantile hemangiomas using a combination of propranolol and pulsed dye laser. Dermatol Surg 2013; 39: Tanzi EL, Lupton JR, Alster TS. Lasers in dermatology: four decades of progress. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 1-31; quiz Tabele: Klasyfikacja anomalii naczyniowych wg ISSVA 2014, doi: Porównanie cech klinicznych, biologicznych oraz morfologicznych naczyniaka i malformacji naczyniowej wg Waner M., Suen J.Y. Haemangiomas and Vascular Malformations of The Head and Neck. Wiley Liss. Inc. 1999, in: Sznurkowska K, Wyrzykowski D, Kamińska B. Naczyniaki u dzieci problem interdyscyplinarny. Forum Medycyny Rodzinnej 2011, tom 5, nr 6,