This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 Praca poglądowa/review Zastosowanie propranololu w leczeniu naczyniaków dziecięcych Propranolol for treatment of infantile hemangiomas Agnieszka Kurzyna *, Elżbieta HassmannPoznańska Klinika Otolaryngologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, Kierownik: prof. dr hab. E. HassmannPoznańska, Białystok, Polska informacje o artykule Historia artykułu: Otrzymano: Zaakceptowano: Dostępne online: Słowa kluczowe: naczyniaki dziecięce propranolol bbloker Keywords: Infantile hemangioma Propranolol bblocker Wstęp Naczyniaki dziecięce są najczęściej występującymi guzami u dzieci, stwierdzanymi u 4 10% niemowląt [1]. Szczególnie często występują u wcześniaków (u 30%) i trzykrotnie częściej u dziewczynek niż u chłopców [2, 3]. Naczyniaki pojawiają się w ciągu pierwszych tygodni życia, a około 30% przypadków obecnych jest bezpośrednio po porodzie. 60% z nich zlokalizowanych jest w obrębie głowy i szyi [3]. W pierwszym roku życia, w fazie proliferacyjnej, polski przeglą d otorynolaryngologiczny 3 (2014) 1 8 Dostępne online abstract ScienceDirect journal homepage: Infantile hemangiomas are the most common benign tumours in children. Although most hemangiomas can regress spontaneously in early childhood, some of them require treatment due to ulceration, bleeding, aesthetic deformity or impaired functions such as breathing or vision. Propranolol, a nonselective bblocker, is currently first line therapy for treatment of head and neck hemangiomas that cause functional defects or significant disfigurement. The exact mechanism of propranolol action in hemangiomas treatment remains unclear. This paper presents review of current knowledge on propranolol in the treatment of infantile hemangiomas Polish Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. wykazują różnie nasilony wzrost. W następnym okresie naczyniaki ulegają stopniowej inwolucji [4]. Około 50% tych zmian ulega regresji do 5. roku życia, pozostałe cofają się do około 12. roku życia [5]. Z tego powodu większość naczyniaków nie wymaga leczenia. Jest ono natomiast konieczne w około 10% przypadków m.in. z powodu dużych defektów kosmetycznych, zaburzeń czynnościowych dotyczących narządu wzroku, owrzodzeń, krwawień, martwicy czy zwężenia dróg oddechowych [6, 7] (Ryc. 1). Szczególne niebezpieczeństwo związane jest z obecnością naczyniaka w okolicy podgłośniowej krtani, gdzie postępujący wzrost w okresie * Adres do korespondencji: Klinika Otolaryngologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Białymstoku, ul. Waszyngtona 17, Białystok, Polska. Tel.: ; fax: Adres kurzyna@tlen.pl (A. Kurzyna) /$ see front matter 2014 Polish Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

2 2 [(Ryc._1)TD$FIG] naczyniaki powoduj ce istotny defekt kosmetyczny, zniekszta caj ce twarz naczyniak segmentowy twarzy lub naczyniak powierzchowny >5 cm rednicy proliferacji powoduje zagrażające życiu zwężenie dróg oddechowych. Celem leczenia naczyniaków jest zatrzymanie ich dalszego wzrostu, przyspieszenie regresji i zapobiegnięcie zaburzeniom czynnościowym pojawiającym się wraz z ich powiększaniem. W leczeniu naczyniaków dziecięcych stosowano różne metody. W postępowaniu zachowawczym wykorzystywano steroidy, interferon a2a oraz vinkrystynę. Czasem konieczne było usunięcie zmiany poprzez chirurgię klasyczną lub z użyciem lasera. Mimo licznych metod leczenia wyniki nie zawsze były zadowalające, a działania uboczne zmuszały często do przedwczesnego wstrzymania leczenia. Obecnie w terapii naczyniaków dziecięcych lekiem z wyboru jest propranolol. Lek ten jest dobrze tolerowanym, nieselektywnym blokerem receptorów b 1 i b 2 adrenergicznych, często stosowanym również u dzieci ze wskazań kardiologicznych. Omówienie MRI i angiomri g owy i szyi konsultacja kardiologiczna z echem serca badanie okulistyczne zespó PHACE tak nie ycie propranololu kontrowersyjne (Podanie propranololu przy wspó istnieniu w obr bie OUN malformacji t tniczych ze zmniejszonym przep ywem mo e zwi kszy ryzyko udaru mózgu.) naczyniak szybkorosn cy (m.in. naczyniak linianki przyusznej) diagnostyka obrazowa Wpływ propranololu na zahamowanie wzrostu i regresję naczyniaków został odkryty przypadkowo i opisany po raz pierwszy w 2008 roku przez LéautéLabrèze i wsp. [8]. Propranolol zastosowano u dziecka z naczyniakiem nosa z powodu kardiomiopatii przerostowej, która była następstwem długotrwałej steroidoterapii. Już po krótkim okresie leczenia zauważono inwolucję naczyniaka. Po doniesieniach LéautéLabrèze i wsp. opisywanych jest coraz więcej przypadków naczyniaków leczonych z powodzeniem bblokerem. polski przeglą d otorynolaryngologiczny 3 (2014) 1 8 NACZYNIAKI G OWY I SZYI naczyniaki powoduj ce istotny defekt kosmetyczny i/lub czynno ciowy tak owrzodzenie nie zaburzenie widzenia (naczyniak oczodo u i/lub okolicy oczodo u) badanie okulistyczne diagnostyka obrazowa obserwacja naczyniaki powoduj ce zaburzenia czynno ciowe objawy zw zaburzona dro no nosa endoskopia i ew. diagnostyka obrazowa enia dróg oddechowych stridor, duszno laryngotracheoskopia ew. diagnostyka obrazowa objawy zagra aj ce yciu PROPRANOLOL 2 mg/kg m.c./24 PROPRANOLOL 2 3 mg/kg m.c./24 godz. + ew. steroidy Ryc. 1 Wskazania do leczenia propranololem w naczyniakach głowy i szyi Fig. 1 Indications for propranolol treatment of head and neck hemangiomas Według Katona i wsp. [9] po zastosowaniu propranololu najlepsze efekty obserwowane są w pierwszym tygodniu leczenia. W późniejszym okresie poprawa postępuje dużo wolniej. Już po pierwszych godzinach leczenia widoczna jest zmiana zabarwienia naczyniaka, spadek jego napięcia, a przypadku naczyniaka podgłośniowego zmniejszenie duszności i stridoru. Te pierwsze efekty leczenia są najprawdopodobniej następstwem wpływu propranololu na skurcz naczyń krwionośnych. W badaniach Holmes i wsp. [10] po zastosowaniu propranololu doszło do zatrzymania proliferacji naczyniaka u 74% pacjentów w ciągu 48 godzin i u 97% w ciągu pierwszych 2 tygodni. W badaniach tych samych autorów cechy regresji zmiany obserwowane były u 55% przypadków po 2 tygodniach leczenia, a po 4 tygodniach u 71%. Szybkie zatrzymanie proliferacji naczyniaków uzyskano w sumie u 100% badanych, natomiast regresja zmiany obserwowana była u 87% pacjentów. W niektórych badaniach ustępowanie naczyniaków obserwowane było u 100% leczonych dzieci [11, 12]. Dokładny mechanizm działania propranololu na naczyniaki jest niejasny. Bierze się pod uwagę jego wpływ na skurcz naczyń, o czym świadczy szybka zmiana zabarwienia naczyniaków i spadek ich napięcia [8]. Uważa się również, że propranolol może działać hamująco na proces angiogenezy poprzez wpływ na zmniejszenie produkcji 2 głównych czynników proangiogenetycznych: czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) i zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów (bfgf), które w fazie proliferacyjnej są odpowiedzialne za wzrost liczby naczyń wyścielonych kilkoma warstwami komórek śródbłonka [8]. Publikowane są również nie tak

3 dane, które wskazują, że propranolol działa hamująco na wydzielanie MMP9 (matrix metalloproteinase9) oraz ekspresję HBMEC (human brain microvascular endothelial cells). Oba te czynniki odgrywają istotną rolę w procesie angiogenezy [13]. Podejrzewa się również, że propranolol może wpływać na indukcję apoptozy komórek śródbłonka, co tłumaczy nie tylko zahamowanie wzrostu, ale również trwałą regresję zmiany [8]. Decyzja o podjęciu leczenia naczyniaka propranololem zależy od wieku dziecka, szybkości wzrostu zmiany, jej rozległości i lokalizacji, współistniejących chorób, a także od stopnia zrozumienia problemu przez rodziców, którzy muszą wykazywać chęć współpracy w procesie leczenia. Najczęściej stosowana jest doustna terapia propranololem. W Polsce dostępne są tabletki po 10 i 40 mg. Ze względu na konieczność podawania małych dawek lek jest robiony na receptę w postaci dzielonego proszku. Tuż przed podaniem propranolol jest rozpuszczany w niewielkiej ilości wody. Według Tan i wsp. [14], najmniejszą dawką wymaganą do osiągnięcia przyspieszonej inwolucji jest 1,5 2mg/kg m.c./24 godz. Najczęściej stosowaną dawką terapeutyczną jest 2 mg/kg m.c./24 godz. w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Dawka początkowa zwykle wynosi 0,5 1 mg/kg m.c./24 godz. i jeżeli jest dobrze tolerowana, to po okresie godzin obserwacji jest stopniowo zwiększana o 0,5 1mg/kg m.c./dobę aż do osiągnięcia dawki terapeutycznej [15]. Sans i wsp. [11] u części pacjentów w celu zwiększenia skuteczności leczenia stosowali dawkę terapeutyczną 3mg/kg m.c./24 godz. W celu uzyskania szybszej odpowiedzi, zwłaszcza w naczyniakach rozległych lub prowadzących do zaburzeń czynnościowych, proponowane jest jednoczesne włączenie propranololu i steroidu, a następnie stopniowe wycofywanie się z tego drugiego leku [16, 17]. Z powodu możliwości wystąpienia działań ubocznych przed rozpoczęciem leczenia niezbędna jest dokładna ocena kardiologiczna włącznie z badaniem EKG i echo serca. Terapia powinna być rozpoczynana w warunkach hospitalizacji w celu monitorowania podstawowych czynności życiowych. Zaleca się kontrolę pracy serca, ciśnienia krwi istężenia glukozy, szczególnie w pierwszych 48 godzinach od rozpoczęcia leczenia propranololem. Uważa się, że leczenie to powinno być kontynuowane do okresu zakończenia fazy proliferacyjnej. Zakończenie leczenia przed 1. rokiem życia zwiększa prawdopodobieństwo wzrostu,,z odbicia [18, 19]. Sans i wsp. [11] leczenie propranololem utrzymywali średnio przez 6,1 miesiąca. Maksymalny czas leczenia wynosił 10 miesięcy. Według innych autorów, propranolol powinien być podawany 6 18 miesięcy [20, 21]. Każdego pacjenta należy jednak traktować indywidualnie, obserwowane były bowiem przypadki znacznego wzrostu naczyniaka,,z odbicia po pierwszym, a nawet i po drugim roku życia. W takich sytuacjach zaleca się powrót do leczenia propranololem. Propranolol powinien być odstawiany stopniowo przez okres około2 3 tygodni [22]. Terapia propranololem jest stosunkowo dobrze tolerowana przez dzieci. Działania uboczne w wyniku stosowania tego leku występują rzadko i są mniej poważne w porównaniu z ciężkimi powikłaniami, jakie były obserwowane po steroidoterapii lub po zastosowaniu interferonu a [23]. W literaturze opisanych jest niewiele przypadków, polski przeglą d otorynolaryngologiczny 3 (2014) w których pojawiły się działania niepożądane po podaniu propranololu z powodu naczyniaka. Najpoważniejszymi powikłaniami są: bradykardia, hipotensja, hipoglikemia i skurcz oskrzeli [22, 24]. Propranolol jest nieselektywnym lekiem badrenolitycznym blokującym działanie amin katecholowych. Blokada receptora b 2 adrenergicznego może powodować hipoglikemię w wyniku hamowania glikogenolizy, glukoneogenezy i lipolizy [25]. W literaturze opisanych jest kilka przypadków hipoglikemii, która była obserwowana u dzieci leczonych bblokerem z powodu naczyniaka [26, 27]. Powikłanie to występuje rzadko, ale powinno być traktowane bardzo poważnie, albowiem powtarzalna i długotrwała hipoglikemia może prowadzić do trwałego zaburzenia rozwoju mózgu ijegoczynności [28]. LéautéLabrèze i wsp. [29] uważają, że prawdopodobieństwo wystąpienia hipoglikemii u noworodków leczonych propranololem jest największe w pierwszym tygodniu życia, natomiast u dzieci powyżej miesiąca życia znacząco się zmniejsza. Natomiast Lawley i wsp. [27] są zdania, że większe ryzyko hipoglikemii po zastosowaniu propranololu utrzymuje się do 3. miesiąca życia. Blokada receptorów b 2 adrenergicznych może powodować również skurcz oskrzeli. Do tej pory obserwowanych było kilka przypadków nadreaktywności oskrzeli po zastosowaniu propranololu u dzieci z naczyniakami, ale zwykle powikłanie to towarzyszyło infekcji wirusowej [25, 30]. W literaturze opisywano również przypadki, w których obserwowano obniżenie ciśnienia krwi oraz przejściową bradykardię. Epizody te występowały zwykle podczas snu, w pierwszych 48 godzinach po rozpoczęciu terapii bblokerem. Przy wolniejszym zwiększaniu dawki leku objawy bradykardii ustępowały, co pozwalało osiągnąć zamierzoną dawkę terapeutyczną [23]. Lipofilność propranololu umożliwia mu przejście bariery krew mózg, co może być przyczyną obserwowanego podczas tej terapii niespokojnego snu [25]. Opiekunowie dziecka powinni być poinformowani o możliwych działaniach ubocznych i ich objawach, co pozwoli na szybkie zareagowanie w razie ich wystąpienia. Wybiórcza blokada receptorów badrenergicznych w sercu zmniejsza ryzyko występowania działań niepożądanych związanych z obwodowym działaniem leku w porównaniu z lekami niewybiórczymi. Do selektywnych b 1 blokerów należy między innymi metoprolol i acebutolol. W literaturze mało jest doniesień dotyczących użycia selektywnych b 1 blokerów w leczeniu naczyniaków. Bigorre i wsp. [31] opisali regresję naczyniaka połowy twarzy z zajęciem oczodołu i ślinianki przyusznej, po podaniu acebutololu. Blanchet i wsp. [32] obserwowali dobre efekty tego leku w leczeniu naczyniaków podgłośniowych. Autorzy podkreślają, że lek ten jest bezpieczniejszy i łatwiejszy w dawkowaniu (podawany w 2 dawkach na dobę) niż propranolol. Leczenie hydrofilnym b 1 blokerem (atenolol), nieprzechodzącym bariery krew mózg, może natomiast zapobiec działaniu ubocznemu, którym jest niespokojny sen. Lek ten również był stosowany z dobrym efektem u pacjentów naczyniakiem, u których z powodu poważnych działań niepożądanych (nadreaktywność oskrzeli, hypotensia, niespokojny sen) konieczne było odstawienie propranololu [33]. Chociaż uzyskane wyniki z zastosowaniem selektywnych b 1 blokerów są obiecujące, to jednak z powodu zbyt małej

4 polski przegląd otorynolaryngologiczny 3 (2014) 1 8 po zastosowaniu miejscowo bblokerów w postaci żeli lub maści. Wang i wsp. [34] stosował miejscowo propranolol zarówno w naczyniakach powierzchownych, głębokich, jak i w mieszanych, przy czym najlepsze efekty uzyskał w naczyniakach powierzchownych. Xu i wps. [35] po ibu tio np roh ibit ed. liczby opisanych przypadków nie można ostatecznie stwierdzić, czy leki te są równie skuteczne w leczeniu naczyniaków jak propranolol. Od niedawna w literaturze pojawiają się publikacje opisujące dobre wyniki w leczeniu powierzchownych naczyniaków [(Ryc._2)TD$FIG] y is op is c Ryc. 2 Pacjent A w wieku 6 tygodni z naczyniakami dziecięcymi. Stan przed rozpoczęciem leczenia propranololem. (a) i (b) rozległy naczyniak krwionośny mieszany okolicy przedusznej lewej zwężający światło przewodu słuchowego zewnętrznego oraz naczyniak powierzchowny wargi dolnej przechodzący na brodę, (c) naczyniak podgłośniowy obraz endoskopowy, (d) naczyniak krwionośny zwężający światło okolicy podgłośniowej krtani i naczyniak ślinianki przyusznej lewej obraz tomografii komputerowej w płaszczyźnie czołowej Fig. 2 Patient A at the age 6 weeks with infantile hemangiomas. Before propranolol therapy. (a) and (b) Large left preauricular region mixed hemangioma narrowing external auditory canal and superficial hemangioma of lower lip extending to chin, (c) subglottic hemangioma endoscopic view, (d) subglottic hemangioma with airway obstruction and left parotid hemangioma coronal CT scan Th for pe rs on al us eo nly d istr 4

5 miejscowym zastosowaniu 1% propranololu osiągnęli dobre efekty u 93% pacjentów, natomiast KunziRapp [36] u 85% leczonych. Równie dobre wyniki uzyskano po zastosowaniu miejscowo 0,5% tymololu [37, 38]. Według autorów, skuteczność stosowanych miejscowo bblokerów jest najlepsza, jeżeli leczenie rozpoczyna się przed 3. miesiącem życia, czyli w okresie szybkiego wzrostu [35]. bblokery stosowane bezpośrednio na skórę zapewniają maksymalne stężenie substancji leczniczej w naczyniaku powierzchownym oraz minimalizują ryzyko związane z niepożądanymi skutkami leczenia. W pojedynczych przypadkach przy stosowaniu miejscowym bblokerów obserwowano rumień lub wysypkę wokół naczyniaka [34]. Jeśli leczenie miejscowe nie przynosi efektu, wówczas można rozważyć leczenie ogólne propranololem. [(Ryc._3)TD$FIG] polski przeglą d otorynolaryngologiczny 3 (2014) Podsumowanie Stosowane od niedawna leczenie naczyniaków propranololem ma wiele zalet. Jest to przede wszystkim metoda nieinwazyjna, z niewielkim odsetkiem powikłań, dająca szybki i dobry efekt, pozwalająca uniknąć przedłużonej steroidoterapii, interwencji chirurgicznej, a w przypadku naczyniaków podgłośniowych przedłużonej intubacji czy tracheotomii. Zaletą propranololu jest również niski jego koszt oraz możliwość kontynuowania terapii w domu dzięki doustnej postaci leku. Wspomniane powyżej zalety oraz osiągnięte doskonałe wyniki leczenia sprawiły, że propranolol stał się lekiem I rzutu w leczeniu naczyniaków dziecięcych, które wymagają interwencji (Ryc. 2 5). Ryc. 3 Pacjent A z naczyniakami dziecięcymi 4 tygodnie po włączeniu leczenia propranololem. (a) i (b) naczyniaki powierzchowne bledsze, znaczne zmniejszenie naczyniaka ślinianki przyusznej lewej, (c) szersze światło okolicy podgłośniowej obraz endoskopowy Fig. 3 Patient A with infantile hemangiomas after 4 weeks of propranolol treatment. (a) and (b) superficial hemangiomas paler, significant reduction of left parotid hemangioma, (c) subglottic hemangioma widened airway lumen at endoscopic view

6 polski przegląd otorynolaryngologiczny 3 (2014) 1 8 ibu tio np roh ibit ed. [(Ryc._4)TD$FIG] us al on pe rs is c op y is for Ryc. 4 Pacjent B w wieku 9 miesięcy z naczyniakiem podgłośniowym i w okolicy podpotylicznej, z założoną w szpitalu rejonowym tracheotomią z powodu duszności. Stan przed leczeniem propranololem. (a) naczyniak okolicy podpotylicznej, (b) naczyniak okolicy podgłośniowej zamykający światło krtani obraz endoskopowy, (c) i (d) obraz KT: Rozległy naczyniak szyi po stronie prawej, przylegający do podstawy tylnego dołu czaszki i przechodzący na stronę lewą, otaczając od tyłu kręgosłup. Naczyniak penetruje do części ustnej krtaniowej gardła, powodując ich przemieszczenie. Poniżej głośni inne ognisko naczyniaka, które otacza i zamyka część podgłośniową krtani i tchawicę Fig. 4 Patient B at the age 9 months with subglottic and occipital region hemangiomas after tracheostomy performed in regional hospital due to dyspnoe. Before propranolol therapy. (a) Occipital region hemangioma, (b) subglottic hemangioma with airway obstruction endoscopic view, (c) and (d) CT scan: large right side neck hemangioma adherent to the base of posterior cranial fossa, crossing left side and surrounding vertebral column. Hemangioma penetrates to the oral and laryngeal pharynx with its displacement. Subglotticaly another hemangioma surrounding and narrowing subglottic larynx et trachea Th eo nly d istr 6

7 [(Ryc._5)TD$FIG] Ryc. 5 Pacjent B w trakcie leczenia propranololem. (a) Obraz endoskopowy krtani 4 miesiące po włączeniu leczenia, (b) obraz endoskopowy krtani 9 miesięcy po włączeniu leczenia Fig. 5 Patient B at the time of propranolol treatment. (a) Endoscopic view after 4 weeks of treatment, and (b) Endoscopic view after 9 weeks of treatment Wkład autorów/authors' contributions Według kolejności. Konflikt interesu/conflict of interest Nie występuje. Finansowanie/Financial support Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. pismiennictwo/references [1] Kileline C, Frieden IJ. Infantile hemangiomas: how common are they? A systematic review of the medical literature. Ped Dermatol 2008;25: [2] Mulliken JB, Fishman SJ, Burrows PE. Vascular anomalies. Curr Probl Surg 2000;37: [3] LéautéLabrezè Ch, Taieb A. Efficacy of betablockers in infantile haemangiomas: the physiopathological polski przeglą d otorynolaryngologiczny 3 (2014) significance and therapeutic consequences. Ann Dermatol Venerol 2008;135: [4] Werner JA, Dünne AA, Folz BJ, Rochels R, Ramaswamy A, Lippert BM. Current concepts in the classification, diagnosis and treatment of hemangiomas and vascular malformations of the head and neck. Eur Arch Otorhinolaryngol 2001;258: [5] Finn MC, Glowacki J, Mulliken JB. Congenital vascular lesions; clinical application of a new classification. J Pediatr Surg 1983;18: [6] Drolet BA, Esterly NB, Frieden IJ. Hemangiomas in children. N Engl J Med 1999;341(3): [7] Chang LC, Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, et al. Growth characteristics of infantile hemangiomas: implications for management. Pediatrics 2008;122(2): [8] LéautéLabrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB, Taieb A. Propranolol for severe haemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008;358: [9] Katona G, Cskánáyi Z, Gács É, Szalai Z, Ráth G, Gerlinger I. Propranolol for infantile haemangioma: striking effect in the first weeks. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2012;76: [10] Holmes WJM, Mishra A, Gorst C, Liew SH. Propranolol as firstline treatment for rapidly proliferating infantile haemangiomas. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2011;64 (4): [11] Sans V, de la Roque ED, Berge J, Grenier N, Boralevi F, MazereeuwHautier J, et al. Propranolol for severe infantile hemangiomas: followup report. Pediatrics 2009;124(3): e423 e431. [12] Hasan M, Rahman M, Hoque S, Zahid Hossain AKM, Khondker L. Propranolol for hemangiomas. Pediatr Surg Int 2013;29: [13] Annabi B, Lachambre MP, Plouffe K, Moumdjian R, Béliveau R. Propranolol adrenergic blockade inhibits human

8 8 brain endothelial cells tubulogenesis and matrix metalloproteinase9 secretion. Pharmacol Res 2009;60 (5): [14] Tan SW, Itinteang T, Leadbitter P. Lowdose propranolol for infantile haemangioma. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2011;64: [15] Leboulanger N, Cox A, Garabedian EN, Denoyelle F. Infantile haemangioma and bblockers in otolaryngology. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 2011;128(5): [16] Koay AC, Choo MM, Nathan AM, Omar A, Lim CT. Combined lowdose oral propranolol and oral prednisolone as firstline treatment in periocular infantile hemangiomas. J Ocul Pharmacol Ther 2011;27(3): [17] Rosbe KW, Suh KY, Meyer AK, Maguiness SM, Frieden IJ. Propranolol in the management of airway infantile hemangiomas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010;136 (7): [18] Schupp CJ, Kleber JB, Günther P, HollandCunz S. Propranolol therapy in 55 infants with infantile hemangioma: dosage, duration, adverse effects, and outcome. Pediatr Dermatol 2011;28(6): [19] Hogeling M, Adams S, Wargon O. A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics 2011;128(2):e259 e266. [20] Leboulanger N, Fayoux P, Teissier N, Cox A, Van Den Abbeele T, Carrabin L, et al. Propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangioma: A preliminary retrospective study of French experience. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74(11): [21] Manunza F, Syed S, Laguda B, Linward J, Kennedy H, Gholam K, et al. Propranolol for complicated infantile haemangiomas: a case series of 30 infants. Br J Dermatol 2010;162(2): [22] Zimmermann AP, Wiegand S, Werner JA, Eivazi B. Propranolol therapy for infantile hemangiomas: review of the literature. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74: [23] Schiestl C, Neuhaus K, Zoller S, Subotic U, ForsterKuebler I, Michels R, et al. Efficacy and safety of propranolol as firstline treatment for infantile hemangiomas. Eur J Pediatr 2011;170: [24] Maturo S, Hartnick Ch. Initial experience using propranolol as the sole treatment for infantile airway hemangiomas. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74: polski przeglą d otorynolaryngologiczny 3 (2014) 1 8 [25] Xiao Q, Li Q, Zhang B, Yu W. Propranolol therapy of infantile hemangiomas: efficacy, adverse effects, and recurrence. Pediatr Surg Int 2013;29: [26] Holland KE, Frieden IJ, Frommelt PC, Mancini AJ, Wyatt D, Drolet BA. Hypoglycemia in children taking propranolol for the treatment of infantile hemangioma. Arch Dermatol 2010 Jul;146(7): [27] Lawley LP, Siegfried E, Todd JL. Propranolol treatment for hemangioma of infancy: risks and recommendations. Pediatr Dermatol 2009;26(5): [28] Prashanth GP. How unsafe is propranolol when used in the treatment of infantile hemangioma? J Am Acad Dermatol 2012;66(5): [29] LéautéLabrèze Ch, Dumas de la Roque, Taieb A. The authors reply. N Engl J Med 2008;359(26): [30] de Graaf M, Breur JM, Raphaël MF, Vos M, Breugem CC, Pasmans SG. Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas: a case series of 28 infants. J Am Acad Dermatol 2011;65(2): [31] Bigorre M, Van Kien AK, Valette H. Betablocking agent for treatment of infantile hemangioma. Plast Reconstr Surg 2009;123(6):e195 e196. [32] Blanchet C, Nicollas R, Bigorre M, Amedro P, Mondain M. Management of infantile subglottic hemangioma: acebutolol or propranolol? Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74: [33] Raphaël MF, de Graaf M, Breugem CC, Pasmans SG, Breur JM. Atenolol: a promising alternative to propranolol for the treatment of hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2011;65 (2): [34] Wang L, Xia Y, Zhai Y, Li Ch, Li Y. Topical propranolol hydrochloride gel for superficial infantile hemangiomas. J Huazhong Univ Sci Technol 2012;32(6): [35] Xu G, Lv R, Zhao Z, Huo R. Topical propranolol for treatment of superficial infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2012;67(6): [36] KunziRapp K. Topical propranolol therapy for infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol 2012;29(2): [37] Sidhu S. A novel treatment for infantile hemangiomas: topical timolol maleate gel. J Am Acad Dermatol 2013;68(4): AB169. [38] Guo S, Wagner R. Use of topical timolol for cosmetically significant facial hemangioma in children. J AAPOS 2011; 15(1):e20.