Astma kaszlowa - diagnostyka, różnicowanie, leczenie

Transkrypt

1 ALERGIA 4/ Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna Lek. med. Anna Zawodniak Klinika Pneumonologii i Alergologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi DIAGNOSTYKA KLINICZNA Astma kaszlowa - diagnostyka, różnicowanie, leczenie W kaszlowym wariancie astmy dominującym albo jedynym objawem choroby jest przewlekły suchy kaszel. Ze względu na brak charakterystycznych dla astmy oskrzelowej objawów - duszności i świszczącego oddechu, oraz na prawidłową spoczynkową spirometrię, astma kaszlowa jest zbyt rzadko rozpoznawana i w związku z tym źle leczona. Patomechanizm kaszlu - jako jedyny objaw astmy - jest wciąż niejasny i wymaga dalszych, wnikliwych badań. Chociaż u większości pacjentów ß2-mimetyki są skuteczne w zwalczaniu objawów astmy kaszlowej, to jednak niektórzy chorzy wymagają terapii wziewnymi i doustnymi kortykosterydami. W ostatnich doniesieniach naukowych podkreśla się szczególną rolę leków antyleukotreinowych w leczeniu astmy kaszlowej. Astma oskrzelowa jest przewlekłym schorzeniem zapalnym dróg oddechowych, w którym udział biorą m. in. mastocyty i eozynofile. U osób podatnych zapalenie to wywołuje objawy, które zwykle związane są z rozległą obturacją oskrzeli o zmiennym nasileniu, często odwracalną samoistnie lub po leczeniu. Zapalenie powoduje nadreaktywność oskrzeli na różne czynniki. Klasyczną astmę oskrzelową charakteryzuje triada objawów: duszność, kaszel i świszczący oddech. W latach 70. Glauser (1) oraz Corrao i wsp. (2) jako pierwsi opisali grupę pacjentów, którzy skarżyli się głównie na przewlekły kaszel bez duszności i świstów. Mieli prawidłową spirometrię spoczynkową, ale demonstrowali charakterystyczną dla astmy oskrzelowej nadreaktywność na metacholinę. Wszystkie dolegliwości, w tym kaszel, ustępowały po lekach rozkurczających oskrzela. Autorzy określili to schorzenie jako wariant astmy oskrzelowej i nazwali je astmą kaszlową (cough variant asthma, zespół Corrao). Na przełomie ostatnich lat pojawiły się inne, liczne opisy przypadków astmy kaszlowej (3-10). Szacuje się, iż częstość występowania astmy kaszlowej w grupie niepalących pacjentów z przewlekłym kaszlem dochodzi do 29%, a wśród wszystkich chorych na astmę oskrzelową od 7 do 11% (6, 11, 12). Niestety, w opinii wielu autorów astma (a szczególnie zespołu Corrao) jest wciąż zbyt rzadko rozpoznawana i w związku z tym źle leczona. Niewłaściwe lub spóźnione leczenie astmy może prowadzić do nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych, spowodowanych przewlekłym stanem zapalnym (13). Pogrubienie ścian oskrzeli oraz inne cechy remodelingu dróg oddechowych, są obserwowane także w astmie kaszlowej, jednak ich zakres jest mniejszy niż w astmie klasycznej (14). Zespół Corrao, wg niektórych autorów, może być zwiastunem klasycznej astmy ze świstami i dusznością (2, 4, 15), stąd ogromne znaczenie wczesnego rozpoznania i właściwego leczenia tego schorzenia. Rozpoznanie W grupie pacjentów z zespołem Corrao kaszel jest dominującym albo jedynym symptomem choroby. Kaszel jest nieproduktywny i nawracający, występuje w dzień i w nocy, nasila się po wysiłku fizycznym, pod wpływem zimnego powietrza lub w wyniku infekcji wirusowych górnych dróg oddechowych. W wielu przypadkach czynnik inicjujący nie jest znany. Kaszel może być sezonowy, a zachorowalność jest wyższa u osób z wywiadem atopowym (3, 15). Badanie fizykalne zwykle nie wykazuje odchyleń od stanu prawidłowego. Prawidłowe są też wyniki badań radiologicznych klatki piersiowej i zatok, szczytowy przepływ wydechowy (PEF), bronchoskopia i stężenie Cl- i Na+ w pocie. U znacznej części pacjentów spirometria spoczynkowa jest prawidłowa. Po prowokacji metacholiną pacjenci prezentują nadreaktywność oskrzeli. Kaszel nie ustępuje po antybiotykach, lekach antyhistaminowych i lekach zmniejszających przekrwienie (3, 15, 16). Dodatni wynik próby prowokacyjnej z histaminą nie jest wystarczającym dowodem na potwierdzenie astmy kaszlowej jako przyczyny przewlekłego kaszlu. Irwin i wsp. (17) stwierdzili, że zaledwie 9 z liczącej 15 pacjentów populacji badanej, którzy mieli dodatni

2 wynik próby prowokacyjnej z histaminą, zareagowało na specyficzne leczenie przeciwastmatyczne. U pozostałych pacjentów, nadal diagnozowanych, występowały inne przyczyny przewlekłego kaszlu (tabl. 1), który ustąpił po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Diagnoza astmy oskrzelowej może być postawiona jedynie w przypadku udokumentowanej reakcji na leczenie przeciwastmatyczne (17). Negatywny wynik próby prowokacyjnej z histaminą wyklucza astmę z dalszej diagnostyki przewlekłego kaszlu (18). Różnicowanie Chociaż przewlekły kaszel jest jednym z najczęściej zgłaszanych objawów w ambulatoryjnej opiece medycznej (19, 20, 21), to jego patofizjologia pozostaje wciąż słabo poznana. O przewlekłym kaszlu mówimy wtedy, gdy utrzymuje się co najmniej przez 3 tygodnie (6). Najczęstszymi przyczynami suchego, przewlekłego kaszlu są w kolejności: 1. zapalenie zatok przynosowych i katar alergiczny (postnasal drip - ściekanie wydzieliny z górnych dróg oddechowych po tylnej ścianie gardła); 2. astma kaszlowa; 3. reflux żołądkowo-przełykowy; 4. kaszel polekowy (spowodowany inhibitorami konwertazy angiotensyny); 5. kaszel po infekcji wirusowej; 6. eozynofilowe zapalenie oskrzeli (Eosinophilic bronchitis). Pacjenci z przewlekłym kaszlem niepoddającym się leczeniu wymagają diagnostyki w kierunku zapalenia zatok przynosowych. Zmiany w obrazie radiologicznym zatok przynosowych często występują u chorych z przewlekłym kaszlem i obturacją. Ból głowy, gorączka, ropna wydzielina z nosa i ból twarzy nie są stałymi objawami u chorych na przewlekłe zapalenie zatok. Rozstrzygającym badaniem jest punkcja zatok połączona z aspiracją materiału do badania mikrobiologicznego (22, 23). Refluksowi żołądkowoprzełykowemu (GER) często towarzyszy przewlekły, suchy kaszel, zazwyczaj nocny. Nie u wszystkich pacjentów współistnieją objawy dyspepsji (24). Ing i wsp. (25) w swoim badaniu potwierdzili, że u pacjentów z GER występuje istotnie większe nasilenie kaszlu niż osób zdrowych. W badanej przez nich grupie pacjentów z przewlekłym kaszlem jedyną patologią był refluks żołądkowoprzełykowy. Kaszel ustępuje po lekach alkalizujących, blokerach receptora H2 i inhibitorach pompy protonowej (26).

3 Kaszel polekowy - działaniem ubocznym inhibitorów konwertazy angiotensyny ACE jest m. in. nasilenie nadreaktywności oskrzeli. Ich stosowanie zwiększa stężenie bradykininy w płucach, która powoduje wzrost przepuszczalności naczyń i nasila istniejący odczyn zapalny. Kaszel wywołany inhibitorami ACE może pojawić się w czasie od kilku dni do kilku tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Kaszel często jest łagodny, ale może być bardzo kłopotliwy dla pacjenta (26). Średnia częstość występowania tego powikłania wynosi 10% (27), częściej u kobiet. Znika natychmiast po odstawieniu leku. Kaszel po infekcji wirusowej - suchy, przewlekły kaszel, który pojawia się u osoby zdrowej, u której infekcja górnych dróg oddechowych ustąpiła tygodnie lub miesiące wcześniej. Często kaszlowi towarzyszy duszność, świszczący oddech, a w badaniach - odwracalny skurcz oskrzeli i dodatni wynik próby prowokacyjnej z histaminą. Kaszel po infekcji wirusowej może trwać miesiącami. U niektórych pacjentów konieczna jest terapia doustnymi kortykosteroidami, gdyż ten rodzaj kaszlu jest często oporny na typowe leczenie przeciwkaszlowe, w tym również na kodeinę (28, 29). Przewlekły, suchy kaszel jako wyizolowany symptom, bez innych potencjalnych przyczyn takich jak: przewlekłe zapalenie zatok, katar alergiczny, GER, astma oskrzelowa, używanie inhibitorów ACE, według Sang Yeub Lee i wsp. (30) może być z związany z naciekiem zapalnym w drogach oddechowych. Badali oni grupę 25 pacjentów z przewlekłym, suchym kaszlem, u których wykluczono potencjalne przyczyny chorobowe kaszlu. Na podstawie oceny histopatologicznej wycinków pobranych w czasie bronchoskopii i testów prowokacyjnych z metacholiną, wśród 21 pacjentów z naciekiem eozynofilowym w nabłonku dróg oskrzelowych u 16 postawiono diagnozę eozynofilowego zapalenia oskrzeli (eosinophilic bronchitis) (ujemny wynik próby prowokacyjnej z histaminą), a u 5 rozpoznano astmę kaszlową (dodatni wynik próby prowokacji z histaminą). U pozostałych 4 pacjentów stwierdzono naciek zapalny z limfocytów i negatywny wynik prowokacji z metacholiną. Eozynofilowe zapalenie oskrzeli opisane zostało w 1989 r. przez Gibsona i wsp. (31). Charakteryzuje się ono naciekiem z eozynofili w drogach oddechowych, przewlekłym kaszlem, prawidłową spoczynkową spirometrią i brakiem nadreaktywności na metacholinę w testach prowokacyjnych. Obecnie uważa się, że eozynofilowe zapalenie oskrzeli może być ważną przyczyną przewlekłego kaszlu (32). We wstępnej diagnostyce chorych z przewlekłym kaszlem pomocne może być badanie krwi i plwociny w kierunku eozynofilii (33). Patogeneza kaszlu w astmie kaszlowej W wyzwalaniu odruchu kaszlowego zaangażowane są dwa rodzaje receptorów zlokalizowanych w obrębie nabłonka oddechowego: szybko adaptujące receptory płucne reagujące na rozciąganie (rapidly adapting pulmonary stretch receptors, RAPSR) i włókna czuciowe C (C-fibers) (34). Włókna C uwalniają szereg neuropeptydów, takich jak peptyd związany z genem dla kalcytoniny (calcitonin gene-related peptide, CGRP), substancja P czy neurokinina A (NKA). Wszystkie te neuropeptydy powodują degranulację komórek tucznych, uwalnianie histaminy i innych substancji czynnych (35), które z kolei pobudzają szybko adaptujące receptory RAPSR (34). Rolę włókien C w mechanizmie powstawania kaszlu potwierdzają badania z kapsaicyną - drażniącą substancją wywołującą odruch kaszlowy; kapsaicyna selektywnie pobudza włókna C i powoduje uwalnianie z nich neurokinin (36). Odruch kaszlowy wywołany kapsaicyną został zahamowany u świnek morskich leczonych antagonistami receptorów dla tachykinin. Forsythe i wsp. (35) oraz OConnell i wsp. (37) podkreślają szczególną rolę CGRP w patomechanizmie przewlekłego kaszlu. Włókna i receptory czuciowe w nabłonku dróg oddechowych są również nadmiernie stymulowane w przebiegu niszczącego komórki procesu zapalnego. Przez wielu autorów (30, 32, 33, 38, 39) podkreślany jest związek przewlekłego kaszlu z procesem zapalnym toczącym się w drogach oskrzelowych. Patogeneza astmy oskrzelowej, gdzie jedynym objawem jest kaszel, nie jest jednak ciągle jasna. Istniały hipotezy, że pacjenci z astmą kaszlową mają zmienione tylko duże oskrzela, gdzie obficie występują receptory kaszlowe (5, 39); nie znalazły one jednak potwierdzenia w innych badaniach (33). Według innej teorii receptory kaszlowe są stymulowane lokalnym skurczem w dużych oskrzelach. McFaden i wsp. (40) opisali grupę astmatyków, u których dominującym objawem był kaszel. Testy czynnościowe

4 w tej grupie wykazały zwężenie głównie w dużych drogach oddechowych, podczas gdy w grupie pacjentów z klasycznymi objawami astmy obserwowano zwężenie drobnych dróg oddechowych. Inne badania nad astmą kaszlową (2, 3, 4, 33) wykazują jednak prawidłową spoczynkową funkcję płuc albo obwodowe (8) raczej, niż centralne zmiany obturacyjne. W testach prowokacji z metacholiną (2, 33) i po wysiłku fizycznym (3) obserwuje się zwężenie zarówno w drobnych, jak i w dużych drogach oskrzelowych, identycznie jak w astmie klasycznej (2, 33). Kontrowersyjna pozostaje też teoria zwiększonej wrażliwości receptorów kaszlowych u pacjentów z astmą kaszlową (9, 41). Stosunkowo dobrze udokumentowanym zjawiskiem mogącym mieć istotne znaczenie w patogenezie astmy kaszlowej jest, zmniejszona u tych chorych, nadreaktywność oskrzeli na metacholinę w porównaniu z grupą chorych na astmę klasyczną (10, 42). Według najnowszych opinii pacjenci z wariantem kaszlowym astmy powinni być traktowani jako zupełnie oddzielna podgrupa wszystkich chorych na astmę. Leczenie astmy kaszlowej Generalnie, leczenie astmy kaszlowej jest podobne do leczenia astmy klasycznej. Wielu pacjentów demonstruje złagodzenie (ale niekoniecznie całkowite ustąpienie) kaszlu po tygodniowej terapii wziewnymi -agonistami (17). Wziewne steroidy okazały się skutecznymi lekami w terapii astmy kaszlowej, jednakże pełne ustąpienie objawów może wymagać do 8 tygodni leczenia (17, 43). W przypadku braku efektu można stosować kortykosterydy doustne (44). Istnieje grupa pacjentów, u których kaszel jest szczególnie ciężki i oporny na terapię lekami wziewnymi; ten wariant astmy nazwano złośliwą astmą kaszlową (45). W tej grupie pacjentów okazał się skuteczny 7-dniowy kurs prednizonu 40 mg/dobę. Substancje hamujące syntezę i aktywność leukotrienów okazały się szczególnie efektywną grupą leków w terapii astmy kaszlowej (46, 47, 48). Dicpinigaitis i wsp. (47) oceniali efekt dwutygodniowej terapii zafirlukastem (antagonista receptora leukotrienowego) u pacjentów z astmą kaszlową - badano grupę 8 chorych, u których kaszel był oporny na leczenie ß-agonistami. U 5 pacjentów kaszel utrzymywał się mimo dodatkowego przedłużonego leczenia wziewnymi steroidami. Po 14 dniach terapii zafirlukastem (20 mg 2 razy dziennie) u 7 z 8 chorych, włącznie z 5 pacjentami opornymi na leczenie wziewnymi sterydami, odnotowano znaczne subiektywne zmniejszenie dolegliwości kaszlowych. Dodatkowo u wszystkich nastąpiła supresja odruchu kaszlowego, mierzona wrażliwością na wziewną kapsaicynę. Kapsaicyna została uznana za doskonałe narzędzie do oceny interwencji farmakologicznej w kaszlu (49). Należy więc mieć na uwadze fakt, iż przed włączeniem doustnych kortykosteroidów w astmie kaszlowej opornej na leczenie można rozważyć terapię lekami antyleukotrienowymi. Podsumowanie Postawienie rozpoznania astmy kaszlowej wymaga wnikliwej diagnostyki różnicowej, a poznanie patomechanizmów wyzwalających chorobę umożliwi optymalizację leczenia. Piśmiennictwo: 1. Glauser F. L.: Variant asthma. Ann. Allergy., 1972; 30: Corrao W. M., Braman S. S., Irwin R. S.: Chronic cough as sole presenting manifestation of bronchial asthma. N. Engl. J. Med., 1979; 300: Cloutier M. M., Loughlin G. M.: Chronic cough in children: a manifestation of airway hyperreactvity. Pediatrics., 1981; 67: Hannaway P. J., Hopper G. D. K.: Cough variant asthma in children. JAMA, 1982; 247: OConnell E. J., Rojas A. R, Sachs M. I.: Cough-type asthma: a review. Ann. Allergy., 1991; 66: Irwin R. S., Curley F. J., French C. L.: Chronic cough.: The spectrum and freqency of causes, key components of the diagnostic evaluation and outcome of specific therapy. Am. Rev. Respir. Dis., 1990; 141: Niimi A., Amitani R., Kawai M., Nishiyama H., Maekawa N., Kuze F.: Sputum eosinophilia in cough variant asthma (abstract). Am. Rev. Respir. Dis., 1991; 143, (supl.): A Niimi A., Amitani R., Matsui Y, et al.: Clinical study on cough variant asthma. Jpn. J. Thorac. Dis., 1992; 30: Fujimura M., Kamio Y., Hashimoto T., Matsuda T.: Cough receptor sensitivity and bronchial responasaiveness in patients with only chronic nonproductive cough.: in view of effect of bronchodilator therapy. J. Asthma., 1994; 31: Koh Y. Y., Chae S. A., Min KU: Cough variant asthma is associated with a higher wheezing threshold than classic asthma. Clin. Exp. Allergy., 1993; 23: Pratter?? Mr., Bartter T., Akers S., DuBois J.: An algorithmic approach to chronic cough. Ann. Intern. Med., 1993; 119: McGarvey L. P., Heaney L. G., Lawson J. T. et al.: Evaluation and outcome of patients with chronick non-productive cough using a comprehensive diagnostic protocol. Thorax., 1998; 53: Bousquet J., Chanez P., Lacoste J. Y. et al.: Asthma a disease remodelling the airways. Allergy., 1992; 47: Niimi A., Matsumoto H., Minakuchi M. et al.: Airway remodelling in cough-variant asthma. Lancet., 2000; 356: Konig P.: Hidden asthma in childhood. Am. J. Dis. Child., 1981; 135: Braman S. S., Corrao W. M.: Cough: differential diagnosis and treatment. Clin. Chest. Med., 1987; 8: Irwin R. S., French C. T., Smyrnios N. A., Curley F. J.: Interpretation of positive results of a methaline inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma. Arch. Intern. Med., 1997; 157: Crapo R. O., Casaburi R., Coates Al., et al.: Guidelines for methacholine and exercise challenge testing This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July

5 1999 Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2000; 161: Irwin R. S., Curley F. J.: The treatment of cough: a comprehensive review. Chest., 1991; 6: Pratter M. R., Bartter T., Akers S., DuBois J.: An algorithmic approach to chronic cough. Ann. Intern. Med., 1993; 119: Braman S. S., Carrao W. M.: Chronic cough. Prim. Care., 1985; 12: Levy M., Bell L.: General practice audit of asthma in childhood. Br. Med. J., 1984; 289: Zimmerman B. et al.: Prevalence of abnormalities found by sinus x-rays in childhood asthma: lack of relation to severity of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1987; 80: Ing A. J., Ngu M. C., Breslin A. B. X.: Chronic persistent cough and gastroesophageal reflux. Thorax., 1991; 46: Ing A. J., Ngu M. C., Breslin A. B. X.: Pathogenesis of chronic persistent cough associated with gastroesophageal reflux. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994; 149: Zielińska- Wyderkiewicz E., Kuna P.: Przewlekły kaszel jako jedyna manifestacja astmy oskrzelowej. Zespół Corrao. Pneumonologia i Alergologia Polska., 1996; 64: 5-6: Israili Z. H., Hall W. D.: Cough and angioneurotick edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: a review of the literature and pathophysilogy. Ann. Intern. Med., 1992; 117: Dicpinigaitis P.: Cough-variant asthma: how to clinch a tough diagnosis. The Journal Of Resp. Diseases., 2002; 23: No. 2: Eccles R.: Codeine, cough and upper respiratory infections. Pulm. Pharmacol., 1996; 9: Sang Yeub Lee et al.: Airway inflamation as an assessment of chronic nonproductive cough. 2001; 120: Gibson P. G., Dolovich J., Deburg J. et al.: Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet., 1989; 1: Brightling C. E., Ward R., Goh K. L. et al.: Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 160: Niimi A., Amitani R., Suzuki K., Tanaka E., Murayama T., Kuze F.: Eosinophilic inflammation in cough variant asthma 1998; 11: Widdicombe J. G.: Neurophysiology of the cough reflex. Eur. Respir. J., 1995; 8: Forsythe P., McGarvey L. P. A., Heaney L. G., Macmahon J., Ennis M.: Sensory neuropeptides induce histamine release from bronchoalveolar lavage cells in both nonasthmatic coughers and cough variant asthmatics. 2000; 30: Therient E., Otsula M., Jessel T.: Capsaicin evoked release of substance P from primary sensory neurones. Brain. Res., 1979; 170: OConnell F., Springall D. R., Moradoglli-Haftrani A. et al.: Abnormal intraepithelial airway nerve in persistent unexplained cough. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 152: Boulet L. P., Milot J., Boutet M. et al.: Airway inflammation in non-asthmatic subject with chronic cough. Am. J. Respi. r Crit. Care Med., 1994; 149: Woolcock A. J.: How does inflammation cause symptoms? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 153: S21-S McFadden E. R. Jr.: Exertional dyspnea and cough as preludes to acute attacks of bronchial asthma. N. Engl. J. Med., 1975; 292: Lalloo U. G., Barnes P. J., Chung K. F.: Pathophysiology and clinical presentations of cough. J. Allergy Clin. Immunol., 1996; 98: S Komaki Y., Miura M., Takahashi M.: Distribution of airway hyperresponsivness in adult onset cough-variant asthma: comparison with classic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001; 163: A Cheiyan S., Greenberger P. A., Patterson R.: Outcome of cough variant asthma treated with inhaled steroids. Ann. Allergy., 1994; 73: Doan T., Patterson R., Greenberger P. A.: Cough variant asthma: usefulness of diagnostic-therapeutic trial with prednisone. Ann. Allergy., 1992; 69: Millar M. M., McGrath K. G., Patterson R.: Malignant cough equivalent asthma: definition and case reports. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998; 80: Spector S. L.: Efficacy of anti-lt agents in the treatment of chronic asthma. Clin. Rev. Allergy Immunol., 1999; 17: Dicpinigaitis P. V., Dobkin J. B., Reichel J.: Antitussive effect of the leukotrien receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J. Asthma 48. Dicpinigaitis P. V., Dobkin J. B., Effect of zafirlukast on cough reflex sensitivity in asthmatics. J. Asthma 1999; 36: Midgren B., Hansson L., Karisson J. A. et al.: Capsaicin-induced cough in humans. Am. Rev. Respir. Dis., 1992; 146: Cough variant asthma - diagnosis, differentiation, treatment Cough variant asthma (CVA) is an occult form of asthma in which the sole or predominant symptom is chronic cough. Due to the lack of wheezing and normal baseline spirometry CVA often goes unrecognised, leading to underdiagnosis and undertreatment. The diagnosis often present a challenge, since other condition can mimic cough variant asthma. The mechanism for the manifestation of cough without wheeze is still unclear and require further investigation. Although bronchodilators are often sufficient to treat CVA, refractory cough may require therapy with inhaled or systemic corticosteroids. Recent data suggest that leukotriene receptor antagonist may be particularly effective in treating CVA.