Postęp w zakresie przeciwnowotworowego leczenia litych nowotworów

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str MACIEJ KRZAKOWSKI Postęp w zakresie przeciwnowotworowego leczenia litych nowotworów Progress in anticancer therapy of solid tumors Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. med. Maciej Krzakowski STRESZCZENIE Poprawa rokowania chorych na nowotwory wynika ze stosowania pierwotnej i wtórnej profilaktyki, wczesnego rozpoznawania oraz skojarzonego leczenia. Z uwagi na pierwotnie systemowy charakter wielu nowotworów skojarzone postępowanie obejmuje najczęściej metody leczenia miejscowego i farmakologicznego. W ciągu ostatnich 12 miesięcy dokonał się istotny postęp w zakresie moŝliwości farmakologicznego leczenia przeciwnowotworowego. Randomizowane badania potwierdziły wartość nowych leków w częstych nowotworach (np. cetuksymab w niedrobnokomórkowym raku płuca i raku jelita grubego lub bewacyzumab w raku piersi i wielopostaciowym glejaku), a takŝe wykazały moŝliwości doboru leczenia na podstawie charakterystyki molekularnej (np. stan genu K-RAS w raku jelita grubego). Kilka istotnych badań przyczyniło się do optymalizacji hormonalnego leczenia raka piersi (np. inhibitory aromatazy u chorych po menopauzie i kwas zoledronowy stosowany łącznie z hormonoterapią u chorych przed menopauzą). Wykazano, Ŝe u odpowiednio dobranych chorych moŝliwe jest uzyskanie poprawy rokowania chorych na raka trzustki w następstwie uzupełniającej chemioterapii pooperacyjnej. Wyniki kilku badań z zastosowaniem leków ukierunkowanych molekularnie przyczyniły się do ewolucji moŝliwości leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego oraz raka wątrobowokomórkowego. Szereg badań wykazało znaczenie stanu genów dla przewidywania korzyści związanych z chemioterapią w niektórych nowotworach (np. glejaki i rak jelita grubego). Wymienione i inne osiągnięcia ostatniego roku pozwalają mieć nadzieją na dalszą poprawę wyników leczenia chorych na nowotwory. SŁOWA KLUCZOWE: Przeciwnowotworowe leczenie Systemowe leczenie Postępy SUMMARY Improvement in the prognosis of cancer patients results from the use of primary and secondary prophylaxis, early diagnosis as well as combined treatment. Given the primary systemic nature of many neoplasms, combined treatment includes most frequently local modalities and pharmacotherapy. Significant progress within systemic anticancer therapy has been made within last 12 months. Randomized studies have confirmed activity of new agents in frequent neoplasms (eg, cetuximab in non-small-cell lung cancer and colorectal cancer or bevacizumab in breast cancer and glioblastoma multiforme), and have shown treatment selection methods based on molecular characteristics (eg, K-RAS gene status in colorectal cancer). Several important studies have provided ways to optimize endocrine therapy of breast cancer (eg, aromatase inhibitors in post-

2 266 M. KRZAKOWSKI menopausal patients and zoledronic acid combined with hormonotherapy in premenopausal patients). It has been shown taht prognosis may be improved in selected patients with pancreatic cancer with the use of adjuvant postoperative chemotherapy. The results of several studies with molecular-oriented agents have produced to the evolution of management in advanced renal-cell carcinoma and hapatocellular carcinoma. Numerous trials have shown gene status importance in predicting benefits from cytotoxic therapy in some neoplasms (eg, gliomas and colorectal cancer). These and other achievements of the last year promise further improvement in the treatmen of patients with cancer. KEY WORDS: Anticancer treatment Systemic therapy Advances. WPROWADZENIE Analiza wskaźników 5-letniego przeŝycia względnego wskazuje na stopniową poprawę rokowania chorych na nowotwory, przy czym istnieją w tym zakresie wyraźne róŝnice (np. 52% w Europie Zachodniej wobec 41% w Polsce). Stopniowa poprawa rokowania wynika ze stosowania pierwotnej i wtórnej profilaktyki, wczesnego rozpoznawania oraz podejmowania skojarzonego leczenia. Z uwagi na pierwotnie systemowy charakter wielu nowotworów skojarzone postępowanie obejmuje najczęściej metody leczenia miejscowego i farmakologicznego. Obecne opracowanie stanowi przegląd najwaŝniejszych osiągnięć w zakresie farmakologicznego leczenia przeciwnowotworowego, które miały miejsce w ciągu ostatnich kilkunastu miesięcy. W opracowaniu uwzględnione zostały przede wszystkim wyniki badań z losowym doborem chorych, które zostały przeprowadzone w najwaŝniejszych pod względem epidemiologicznym litych nowotworach. Glejak wielopostaciowy Wielopostaciowy glejak naleŝy do pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego o bardzo złym rokowaniu. Szczególnie istotny jest brak wartościowego leczenia drugiej linii u chorych z nawrotami tego nowotworu. Nową moŝliwość leczenia stanowi zastosowanie inhibitorów angiogenezy, co wynika z wysokiej ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor; VEGF) w komórkach wielopostaciowych glejaków. Zastosowanie bewacyzumabu monoklonalne przeciwciało anty-vegf w monoterapii lub łącznie z irynotekanem u chorych z nawrotem wielopostaciowego glejaka po wcześniejszym leczeniu pozwoliło na osiągnięcie wolnego od progresji czasu przeŝycia u odpowiednio 35% i 50% chorych, co stanowi bardzo wartościowy wynik w populacji o wyjątkowo niekorzystnym rokowaniu [1]. Wspomniane obserwacje uzasadniają dalsze badania nad wykorzystaniem antyangiogennych leków u chorych na złośliwe glejaki. Niedrobnokomórkowy rak płuca Około 70% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca znajduje się w chwili rozpoznania w zaawansowanym okresie choroby (stadium zaawansowania miejscowe-

3 Postęp w zakresie przeciwnowotworowego leczenia 267 go poza moŝliwościami zastosowania doszczętnego leczenia i stadium uogólnienia). Dodatkowo, u większości poddawanych chirurgicznemu leczeniu dochodzi do nawrotu choroby w postaci występowania wznów lub/i przerzutów. Podstawową metodą leczenia chorych w zaawansowanym stadium jest chemioterapia, która przede wszystkim prowadzi do zmniejszenia dolegliwości i objawów oraz przedłuŝenia przeŝycia u około 30-40% chorych z medianą 8-10 miesięcy. Niezadowalające wyniki paliatywnej chemioterapii uzasadniają próby uzyskania dodatkowych korzyści w następstwie stosowania leków ukierunkowanych molekularnie. U większości chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w komórkach nowotworu stwierdza się ekspresję receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor; EGFR), którego aktywacja związana jest z progresją i gorszym rokowaniem. W związku z tym, blokowanie EGFR jest teoretycznie obiecującym sposobem leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca i moŝna je osiągnąć przez hamowanie wiązanie ligandu z zewnętrzną domeną receptora za pomocą monoklonalnych przeciwciał (np. cetuksymab) lub przekazywania sygnału w obrębie wewnętrznej domeny za pomocą drobnocząsteczkowych inhibitorów tyrozynowej kinazy (np. erlotynib). Podczas konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology; ASCO) przedstawione zostały wyniki badania III fazy, które zakładało porównanie chemioterapii stosowanej samodzielnie lub łącznie z cetuksymabem u chorych w zaawansowanym stadium z ekspresją EGFR [2]. Pierwszoplanowy cel badania wykazanie znamiennej róŝnicy w zakresie mediany całkowitego czasu przeŝycia został osiągnięty, aczkolwiek róŝnica była liczbowo niewielka (około 1 miesiąc w ogólnej populacji i około 2 miesiące wśród chorych rasy kaukaskiej). Tolerancja leczenia z udziałem cetuksymabu była nieco gorsza w porównaniu do wyłącznej chemioterapii, aczkolwiek leczenie było moŝliwe do przeprowadzenia u większości chorych. Wydaje się, Ŝe najbardziej interesująca będzie analiza molekularnych czynników predykcyjnych. Zastosowanie leków o działaniu hamującym EGFR w niedrobnokomórkowym raku płuca ogranicza brak wartościowych czynników, które pozwalałyby na wybór chorych z największymi szansami na uzyskanie terapeutycznych korzyści. Wartość demograficzno-klinicznych czynników (np. płeć i rasa chorego, wywiad w kierunku palenia tytoniu lub histologiczny typ nowotworu) jest ograniczona. Bardziej obiecujące są molekularne biomarkery (np. stan genu EGFR lub ekspresja białka EGFR), ale wartość oznaczania wymienionych czynników w tkankowym materiale nie została prospektywnie potwierdzona. W ostatnim okresie wykazano moŝliwość wykorzystania oznaczeń mutacji genu EGFR w krąŝących komórkach nowotworowych w ocenie skuteczności leczenia inhibitorami tyrozynowej kinazy EGFR [3]. Badania genetyczne mogą równieŝ być uŝyteczne w ocenie skuteczności chemioterapii wskazują na to wyniki badania u chorych leczonych karboplatyną i paklitakselem, które wykazały znamiennie róŝnice w przeŝyciu chorych w zaleŝności od polimorfizmów genów SULT1E1 i SLC29A3 [4].

4 268 M. KRZAKOWSKI Rak jelita grubego Rak jelita grubego jest nowotworem, w którym ostatnie lata przyniosły bardzo istotny postęp związany ze stosowaniem przesiewowych badań oraz bardziej optymalnego leczenia, a w tym z wprowadzeniem nowych moŝliwości farmakologicznego leczenia. Ewolucja metod farmakologicznego leczenia zaawansowanego raka jelita grubego doprowadziła w ciągu ostatniej dekady do podwojenia mediany całkowitego czasu przeŝycia chorych. Wśród metod, które obecnie mogą być wykorzystywane w zaawansowanym raku okręŝnicy i raku odbytnicy znajdują się równieŝ leki ukierunkowane molekularnie (bewacyzumab i cetuksymab oraz panitumumab, który jest monoklonalnym przeciwciałem o działaniu na oś EGFR). W ostatnim okresie przedstawione zostały wyniki analizy skuteczności skojarzonego leczenia z udziałem chemioterapii (schemat z udziałem irynotekanu z fluorouracylem modulowanym folinianem wapnia) i cetuksymabu w zaleŝności od stanu genu KRAS, którego mutacje występują u około 40% chorych na raka jelita grubego. Analiza badania CRYSTAL wykazała, Ŝe dodanie cetuksymabu do chemioterapii pierwszej linii znamiennie poprawia wyniki jedynie u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego bez obecności mutacji KRAS (12-miesięczne przeŝycie wolne od progresji odpowiednio 43% i 25%), natomiast nie ma istotnego wpływu na skuteczność leczenia w przypadku stwierdzenia mutacji [5]. Cytowane obserwacje na temat predykcyjnego znaczenia stanu genu KRAS potwierdziły wcześniejsze wyniki odnotowane w przypadku stosowania cetuksymabu i panitumumabu w ramach drugiej lub trzeciej linii leczenia. W związku z tym, stosowanie cetuksymabu łącznie z chemioterapią u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego jest uzasadnione jedynie u chorych z prawidłowym stanem genu KRAS. Rak jelita grubego staje się obecnie modelowym przykładem ewolucji leczenia, które wykorzystuje molekularną charakterystykę nowotworu. Znaczenie biomarkerów będzie szczególnie istotne w ramach pooperacyjnego leczenia uzupełniającego raka okręŝnicy wobec coraz lepiej udokumentowanej wartości tego postępowania, co potwierdziły przedstawione ostatnio wyniki łącznej analizy kilkunastu badań randomizowanych [6]. Rak trzustki Wyniki leczenia raka trzustki są nadal ogólnie niezadowalające, co przede wszystkim jest związane ze stosunkowo niewielkiego odsetka chorych w stadium zaawansowania umoŝliwiającym pierwotne leczenie chirurgiczne oraz częstego występowania nawrotów po doszczętnej resekcji nowotworu. Negatywną opinię na temat uzupełniającego leczenia pooperacyjnego w raku trzustki mogą zmienić wyniki badań, które zostały opublikowane w ostatnich miesiącach. Wspomniane badania wykazały znamienne róŝnice w zakresie wskaźników prze- Ŝycia chorych, którzy po doszczętnej resekcji byli poddawani chemioterapii gemcytabiną [7] lub napromienianiu w skojarzeniu z chemioterapią fluorouracylem [8]. Szcze-

5 Postęp w zakresie przeciwnowotworowego leczenia 269 gólne wartościowe wydaje się stosowanie gemcytabiny mediana wolnego od progresji czasu przeŝycia uległa podwojeniu w porównaniu do wyłącznej obserwacji (odpowiednio 13 wobec 7 miesięcy) [7]. Rak piersi Ostatni rok dostarczył bardzo istotnych obserwacji na temat farmakologicznego leczenia raka piersi zarówno we wczesnym, jak równieŝ zaawansowanym stadium. Hormonoterapia jest podstawową metodą uzupełniającego postępowania u większości chorych na raka piersi ze względu na występowanie ekspresji steroidowych receptorów w komórkach nowotworu u około 70% chorych. Korzyści uzyskiwane w następstwie stosowania róŝnych metod hormonoterapii (np. tamoksyfen) są dobrze udokumentowane, ale u części chorych dochodzi do nawrotu choroby i w około 50% nawrót występuje po upływie 5-letniego okresu leczenia. Podczas konferencji ASCO przedstawione zostały wyniki badania attom, w którym na zasadzie losowego doboru chore otrzymywały uzupełniająco tamoksyfen przez 5 lub 10 lat [9]. Wyniki badania potwierdziły, Ŝe wydłuŝenie ekspozycji na tamoksyfen w ramach uzupełniającego leczenia pooperacyjnego zmniejsza ryzyko nawrotu choroby o 6% (wynik zbliŝony do wcześniejszego badania ATLAS, w którym redukcja ryzyka nawrotu wyniosła 10%). NaleŜy podkreślić, Ŝe oba badania nie potwierdziły znamiennego wpływu na całkowity czas przeŝycia być moŝe ze względu na zbyt krótki okres obserwacji i wprowadzenie paradygmatu dłuŝszego leczenia do klinicznej praktyki musi być zweryfikowane. Koncepcję przedłuŝonej hormonoterapii uzupełniającej oceniało badanie MA.17, w którym chore po menopauzie w ramach kontynuacji 5-letniego leczenia tamoksyfenem przez następnych 5 lat otrzymywały letrozol inhibitor aromatazy lub były jedynie obserwowane [10]. Wyniki badania wykazały, Ŝe przedłuŝenie hormonoterapii znamiennie zmniejszało ryzyko nawrotów ogółem oraz przerzutów w odległych narządach (odpowiednio bezwzględna redukcja o 63% i 61%). Wyniki badań attom [9] i MA.17 [10] wskazują na moŝliwość uzyskania dodatkowych korzyści w następstwie przedłuŝenia okresu uzupełniającej hormonoterapii pooperacyjnej powyŝej 5 lat. Z drugiej strony, nadal nie została określona najbardziej właściwa długość leczenia i nie są ostatecznie poznane odległe następstwa niepoŝądane przedłuŝonego stosowania hormonoterapii. U części chorych na raka piersi po menopauzie zastosowanie tamoksyfenu nie jest moŝliwe (np. chore z przerostem błony śluzowej macicy lub zaburzeniami układu krzepnięcia w wywiadzie) i wskazane jest zastosowanie leku z grupy inhibitorów aromatazy. Koncepcję stosowania inhibitora aromatazy od początku leczenia oceniało badanie ATAC, w którym chore losowo otrzymywały tamoksyfen lub anastrozol [11]. Po okresie 100-miesięcznej obserwacji wyniki badania potwierdziły znamienną róŝnicę na korzyść leczenia anastrozolem pod względem zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby, która nie przełoŝyła się jednak na istotną poprawę całkowitego czasu przeŝycia. W związku z tym, nadal nie moŝna uznać stosowania inhibitorów aromatazy zamiast ta-

6 270 M. KRZAKOWSKI moksyfenu za bardziej wartościową metodę uzupełniającego leczenia pooperacyjnego wszystkich chorych na raka piersi po menopauzie. Obiecującą moŝliwością poprawy wyników uzupełniającego leczenia pooperacyjnego moŝe być stosowanie w skojarzeniu z hormonoterapią kwasu zoledronowego, który przeciwdziała resorpcji kostnej oraz wykazuje równieŝ działanie przeciwnowotworowe. W badaniu ABCSG-12 porównano skuteczność hormonoterapii stosowanej samodzielnie lub łącznie z kwasem zoledronowym u chorych przed menopauzą [12] i stwierdzono znamienne przedłuŝenie wolnego od choroby oraz wolnego od nawrotu czasu przeŝycia w przypadku dodania inhibitora osteolizy do hormonalnego leczenia. Zmniejszenie częstości występowania nawrotów dotyczyło zarówno przerzutów w kościach, jak równieŝ innych umiejscowień. W ostatnim okresie odnotowano równieŝ rozwój moŝliwości systemowego leczenia uogólnionego raka piersi badania z losowym doborem chorych wykazały wartość bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem [13], lapatynibu stosowanego łącznie z kapecytabiną [14] oraz iksabepilonu (nowy inhibitor układu mikrotubularnego z grupy epotylonów) w skojarzeniu z kapecytabiną [15]. Wymienione leki w istotny sposób poszerzają zakres moŝliwości leczenia chorych zarówno pierwszej, jak i kolejnych linii. Rak wątrobowokomórkowy Rak wątrobowokomórkowy jest u większości chorych rozpoznawany w zaawansowanym stadium, co wpływa na ogólnie złe rokowanie. Dodatkowym czynnikiem, który utrudnia skuteczne postępowanie w raku wątrobowokomórkowym jest występowanie nowotworu u osób z marskością wątroby w związku z wirusowym zakaŝeniem lub przewlekłym i nadmiernym spoŝywaniem alkoholu. Leczenie chorych w stadium zaawansowanym ma charakter paliatywny i do niedawna miało bardzo ograniczoną wartość. Postęp w zakresie leczenia zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego jest związany z wprowadzeniem sorafenibu, który jest wielokinazowym inhibitorem o działaniu antyangiogennym. Stosowanie sorafenibu uzasadnia wysoka ekspresja czynników proangiogennych, które występują w komórkach raka wątrobowokomórkowego. Wyniki badania SHARP, które zakładało porównanie sorafenibu z placebo, wykazały znamienne przedłuŝenie całkowitego czasu przeŝycia chorych leczonych sorafenibem (odpowiednio mediana 11 i 8 miesięcy) [16]. NaleŜy podkreślić, Ŝe do leczenia sorafenibem mogą być kwalifikowani chorzy bez upośledzenia czynności wątroby (czynnościowa kategoria A według klasyfikacji Child-Pugh). W przypadku stosowania sorafenibu w raku wątrobowokomórkowym nadal nie zostały określone czynniki o predykcyjnym znaczeniu.

7 Postęp w zakresie przeciwnowotworowego leczenia 271 Rak nerkowokomórkowy W ostatnim okresie nastąpił dynamiczny rozwój moŝliwości leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, co jest szczególnie istotne wobec ograniczonej skuteczności stosowanych wcześniej metod (immunoterapia lub chemioterapia). Wspomniana ewolucja jest związana z wprowadzeniem kilku leków ukierunkowanych molekularnie przede wszystkim leki antyangiogenne (wielokinazowe inhibitory drobnocząsteczkowe sunitynib i sorafenib oraz monoklonalne przeciwciało bewacyzumab) [17 19]. Wskazania do stosowania wymienionych leków są zróŝnicowane (pierwsza lub druga linia leczenia) i zaleŝą od prognostycznej kategorii oraz współwystępowania innych sytuacji klinicznych (np. zaburzenia krzepnięcia). Sunitynib [17] i bewacyzumab [19] stosowany łącznie z interferonem α-2a w pierwszej linii leczenia pozwoliły osiągnąć medianę wolnego od progresji czasu przeŝycia wynoszącą odpowiednio 11 i 10 miesięcy. W przypadku leczenia drugiej linii sorafenibem [18] mediana wolnego od progresji czasu przeŝycia osiągnęła natomiast 4 miesiące. Dotychczas nie potwierdzono jednak wartości Ŝadnego z wymienionych leków w grupie chorych naleŝących do kategorii niekorzystnego rokowania (obecność 3 lub większej liczby czynników ryzyka), natomiast nową moŝliwość leczenia wymienionych chorych stanowi temsyrolimus (inhibitor kinazy m-tor). Badanie III fazy wykazało, Ŝe w temsyrolimus pozwala uzyskać medianę wolnego od progresji przeŝycia wynoszącą 5 miesięcy i medianę całkowitego przeŝycia wynoszącą 11 miesięcy [20]. Wspomniane wyniki są bardzo wartościowe z uwagi na wyjątkowo niekorzystne rokowanie chorych w omawianej grupie (mediana całkowitego czasu przeŝycia przed wprowadzeniem nowych leków około 4 miesiące). Nierozwiązanym problemem jest równieŝ w przypadku raka nerkowo komórkowego dostępność predykcyjnych czynników demograficzno-klinicznych oraz biomarkerów, co w zestawieniu z wysokimi kosztami leków ukierunkowanych molekularnie ogranicza ich wykorzystanie w klinicznej praktyce. PODSUMOWANIE Wyniki wymienionych oraz innych badań świadczą o stałym rozwoju moŝliwości farmakologicznego leczenia chorych na lite nowotwory. Szerokie spektrum leków w przypadku wielu nowotworów zmusza do intensywnego poszukiwania czynników o predykcyjnym znaczeniu, które pozwoliłyby na wybór najbardziej właściwego postępowania w indywidualnych sytuacjach. Najbardziej obiecującym kierunkiem badań jest próba identyfikacji molekularnych czynników o znaczeniu predykcyjnym. NaleŜy podkreślić, Ŝe określenie nowych biomarkerów powinno dotyczyć zarówno wskaźników klinicznie uŝytecznych w odniesieniu do leków ukierunkowanych, jak równieŝ konwencjonalnych. Identyfikacja optymalnych czynników predykcyjnych przyczyni się do poprawy rokowania chorych, którzy odnoszą rzeczywiste korzyści w następstwie stosowania określonych metod leczenia. Jednocześnie wykorzystanie biomarkerów ograniczyć moŝe stosowanie farmakologicznego leczenia u chorych, którzy nie

8 272 M. KRZAKOWSKI uzyskują obiektywnych korzyści i są jedynie naraŝeni na wystąpienie niepoŝądanych działań. PIŚMIENNICTWO 1. Cloughesy TF, Prados MD, Wen PY i wsp. A phase II, randomized, non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression-free survival in recurrent, treatment-refractory glioblastoma. J Clin Oncol 2008; 26 (supl 15): a Pirker R, Szczesna A, von Pawel J i wsp. FLEX: a randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (supl 15): a LBA3. 3. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S i wsp. Detection of mutations in EGFR in circulating lungcancer cells. N Engl J Med 2008; 359: Yamamoto N, Sato Y, Tamura T i wsp. Genetic polymorphisms correlate with overall survival (OS) in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) treated with carboplatin (CBDCA) and paclitaxel (PXL). J Clin Oncol 2008; 26 (supl 15): a van Cutsem E, Lang I, D haens G i wsp. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: the CRYSTAL experience. J Clin Oncol 2008; 26 (supl 15): a O Connel MJ, Campbell ME, Goldberg RM i wsp. Survival following recurrence in stage II and III colon cancer: findings from the ACCENT data set. J Clin Oncol 2008; 26: Neuhaus P, Riess H, Post S i wsp. CONKO-001: final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (supl 15): a Corsini MM, Miller RC, Haddock MG i wsp. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy for pancreatic carcinoma: a Mayo Clinic experience ( ). J Clin Oncol 2008; 26: Gray RG, Rea DW, Handley K i wsp. attom (adjuvant tamoxifen to offer more?): randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among women with estrogen receptor-positive (ER+) or ER untested breast cancer preliminary results. J Clin Oncol 2008; 26 (supl 15): a Goss PE, Ingle JN, Pater JL i wsp. Late extended adjuvant treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2008; 26: Forbes JF, Cizick J, Buzdar A i wsp. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008; 9: Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W i wsp. Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women with hormone-responsive, stage I and II breast cancer: first efficacy results from ABCSG-12. J Clin Oncol 2008; 26 (supl 15): a Miller K, Wang M, Gralow J i wsp. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: Geyer CE, Forster J, Lindquist D i wsp. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006; 355: Thomas ES, Gomez HL, Li RK i wsp. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007; 25: Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V i wsp. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P i wsp. Sunitynib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:

9 Postęp w zakresie przeciwnowotworowego leczenia Escudier B, Eisen T, Stadler WM i wsp. Sorafenib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P i wsp. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomized, double-blind chase III trial. Lancet Oncol 2007; 370: Hudes G, Carducci M, Yomczak P i wsp. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Maciej Krzakowski Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie ul. Rentgena Warszawa telefon: