(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 1/13 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 38/09 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 3/04 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Leczenie przerzutowego stadium raka prostaty z zastosowaniem degareliksu () Pierwszeństwo: US P EP US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 13/42 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 1/08 (73) Uprawniony z patentu: Ferring B.V., Hoofddorp, NL (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 BO-ERIC PERSSON, St-Prex, CH (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Magdalena Tagowska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 2 3 Opis Tło wynalazku [0001] Rak prostaty jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności mężczyzn w krajach uprzemysłowionych i stanowi około 9% zgonów związanych z chorobami nowotworowymi u mężczyzn. Rak prostaty stanowi drugą najczęstszą przyczynę zgonów z powodu raka u mężczyzn w USA, zaraz za rakiem płuc. American Cancer Society szacuje, że w 07 roku na raka prostaty w Stanach Zjednoczonych zmarło mężczyzn. W Europie rak prostaty jest trzecią co do częstości przyczyną zgonów z powodu raka u mężczyzn w Europie, przy 87 0 zgonach szacowanych w 06 r. (zob. Ferlay i wsp. (07) Ann.Oncol.; 18:81-92; Lukka i wsp. (06) Curr.Oncol.; 13:81-93). [0002] Więcej niż 9 na nowotworów prostaty jest wykrywanych w stadium miejscowym i miejscowo zaawansowanym. W porównaniu do mężczyzn w tym samym wieku i tej samej rasy, którzy nie mają raka (przeżycie względne), -letni wskaźnik przeżycia względnego dla mężczyzn, których zdiagnozowano jako tych, którzy mają raka w stadium miejscowym i miejscowo zaawansowanym wynosi prawie 0%. Jednakże, -letni wskaźnik przeżycia względnego dla mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty, który już rozprzestrzenił się do odległych części ciała w momencie diagnozy, wynosi tylko około 32% (patrz Cancer Trends Progress Report ( progress report.cancer.gov; SEER Program oraz the National Center for Health Statistics; W tym ostatnim stadium przerzutowym, przyspieszonemu spadkowi wskaźnika przeżycia towarzyszą objawy takie jak ból (np. ból kości), utrata masy ciała i zmęczenie. Dlatego terapie, które prowadzą do zmniejszenia lub zatrzymania wzrostu komórek przerzutowego raka kości, mogą zapewnić nie tylko zwiększoną przewidywaną długość życia, która może wynosić do około 3 lat lub powyżej, ale także, wraz ze złagodzeniem objawów, zapewnić lepszą jakość życia (QoL, z ang. quality of life). [0003] Ze względu na to, że wzrost większości nowotworów prostaty jest zależny od testosteronu, aktualne postępowanie przy zaawansowanym raku prostaty obejmuje terapie oparte na hormonach, takie jak deprywacja androgenów, którą można osiągnąć przez obustronne usunięcie jąder lub przez podawanie agonistów receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Usunięcie jąder (kastracja) było przez wiele lat standardową metodą zapobiegania wydzielaniu hormonów męskich przez gonady jako środek zmniejszający wzrost nowotworów prostaty. Ostatnio, wydzielanie hormonów męskich zostało zaburzone stosowaniem środków chemicznych wskutek zakłócania produkcji hormonu luteinizującego (LH), który reguluje syntezę androgenów. Dane z badań randomizowanych wyraźnie sugerują, że terapia endokrynna w przypadku nie-przerzutowej, miejscowo zaawansowanej choroby lub bez przerzutów do węzłów chłonnych, wiąże się z korzyścią przeżycia (patrz Granfors i wsp. (1998) J. Urol.19:-34; Messing i wsp. (1999) N. Eng.J. Med.341: ; i (1997) Br. J. Urol.79:23-46). [0004] Hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) jest naturalnym hormonem wytwarzanym przez podwzgórze, który oddziałuje z receptorem w przysadce, stymulując wytwarzanie hormonu luteinizującego (LH). W celu zmniejszenia wytwarzania LH, opracowano agonistów receptora GnRH (GnRH-R), takich jak leuprolid i goserelina. Agoniści GnRH-R początkowo działają przez stymulowanie uwalniania LH i dopiero po dłuższym leczeniu odwrażliwiają GnRH-R, tak, że LH nie jest już produkowany. Początkowa stymulacja wytwarzania LH przez agonistę prowadzi do początkowego gwałtownego wzrostu produkcji męskich hormonów płciowych tak, że początkową reakcją na leczenie agonistą jest pogorszenie, zamiast łagodzenia, stanu pacjenta (np., wzrost nowotworu może się zwiększyć). Zjawisko to, znane jako wyrzut testosteronu lub reakcja zaostrzona, może trwać dwa do 1

3 1 2 3 czterech tygodni. Dodatkowo, każde kolejne podanie agonisty może spowodować dodatkowy niewielki wzrost LH (znany jako zjawisko zaostrzenia po stanie przewlekłym ), który może w dalszym stopniu pogarszać stan. Wyrzut testosteronu stymuluje wzrost raka prostaty i może prowadzić do pogorszenia istniejących objawów lub pojawienia się nowych objawów, takich jak ucisk rdzenia kręgowego, ból kości i niedrożność cewki moczowej (Thompson i wsp. (1990) J. Urol.1: ; Boccon-Gibod i wsp. (1986) Eur.Urol.12: 0-2). Względna skuteczność i bezpieczeństwo (łącznie z niepożądanymi działaniami ubocznymi) terapii agonistą GnRH leuprolidem (także leuproreliną lub LUPRON DEPOT) są znane w tej dziedzinie (patrz np. Persad (02) Int. J. Clin. Pract. 6:389-96; Wilson iwsp. (07) Expert Opin. Invest. Drugs 16:181-63; i Berges i wsp. (06) Curr. Med. Res. Opin. 22:649-). Jednym z podejść, które zostały podjęte w celu uniknięcia wyrzutu testosteronu (reakcji zaostrzonej), jest połączenie podawania agonisty GnRH-R z antyandrogenem takim jak flutamid, znane jako całkowita blokada androgenowa (CAB). Terapia hormonalna agonistą GnRH-R w połączeniu z anty-androgenem jest stosowana jako leczenie wstępne przed radykalną prostatektomią, znane jako terapia adjuwantowa. Zastosowanie antyandrogenów, wiąże się jednak z poważnymi skutkami ubocznymi ze strony wątroby i żołądkowojelitowymi. [000] Niedogodności związane z antyandrogenami, doprowadziły do opracowania antagonistów receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH-R), w celu przezwyciężenia wyrzutu testosteronu lub reakcji zaostrzonej związanych z agonistami GnRH. Antagoniści GnRH kompetytywnie wiążą się i blokują receptory GnRH, powodując gwałtowne obniżenie LH i wydzielanie hormonu folikulotropowego (FSH), a przez to zmniejszając wytwarzanie testosteronu bez wstępnej stymulacji/wyrzutu. Jednakże, antagonistyczne wobec GnRH peptydy są często związane z występowaniem działania uwalniającego histaminę. Ta aktywność uwalniająca histaminę stanowi poważną przeszkodę w zastosowaniu klinicznym takich antagonistów, ponieważ uwalnianie histaminy skutkuje niepożądanymi skutkami ubocznymi, takimi jak obrzęk i swędzenie. [0006] Poszukiwanie ulepszonych antagonistów GnRH zaskutkowało opracowaniem Antide, Cetroreliksu i Antareliksu (patent USA Nr,16,887). Antagoniści GnRH o takich istotnie zmodyfikowanych lub nienaturalnych aminokwasach w pozycjach - i 6 wykazują dobrą aktywność biologiczną, a te oparte na Aph są ogólnie uważane za szczególnie aktywne. Szczególnie przydatna jest Azalina B. Patent USA Nr,06,7 ujawnia także aktywnych antagonistów GnRH z acylowanymi łańcuchami bocznymi fenyloalaniny z amino-podstawionymi resztami w pozycjach - i 6; jednym z takich dekapeptydów jest Acylina. [0007] Pomimo atrakcyjnych właściwości tej grupy antagonistów GnRH, obserwowano działania niepożądane. Donoszono o względnej skuteczności i bezpieczeństwie (łącznie ze skutkami ubocznymi) antagonisty GnRH, abareliksu (PLENAKSYS) (patrz, np., Mongiat-Artus i wsp. (04) Expert. Opin. Pharmacother. :2171-9; i Debruyne i wsp. (06) Future Oncol. 2:677-96). Zatem, kontynuowano poszukiwania jeszcze bardziej ulepszonych antagonistów GnRH, a zwłaszcza takich, które łączą długi czas działania biologicznego i poprawiony profil bezpieczeństwa. [0008] Te pożądane właściwości zostały omówione w wielu udzielonych patentach i zgłoszeniach patentowych dotyczących antagonisty GnRH, degareliksu, stosowanego do leczenia raka prostaty (patrz, np. EP 03774, U.S.,92,7, U.S. 6,214,798, EP oraz U.S.S.N. 12/1,897 i EP , których treść wprowadzono tu w całości). Ponadto U.S.S.N. 61/027,742 ujawnia wyniki oceny długoterminowego wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego, które wykazuje, że 2

4 degareliks jest dobrze tolerowany bez ogólnoustrojowych reakcji alergicznych. Leczenie degareliksem skutkowało również szybką, całkowitą i przedłużoną supresją testosteronu (T) bez wyrzutu T, jak również wynikami dobrej skuteczności i bezpieczeństwa. [0009] Jednakże, chociaż kontynuowane badania umożliwiły postęp w ogólnej profilaktyce i leczeniu raka prostaty oraz innych nowotworów, na pacjentach cierpiących na późne stany przerzutowe raka skupiono się w niewielkim stopniu lub w ogóle Istota wynalazku [00] Wynalazek opiera się, częściowo, na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że podawanie antagonisty GnRH, degareliksu, pacjentom z przerzutowym stadium raka prostaty i/lub pacjentom z poziomami PSA 0 ng/ml lub powyżej, zapewnia znaczące i długotrwałe obniżenie poziomu alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP). To obniżenie jest wskaźnikiem lepszej kontroli przerzutów (np. szkieletowych) (patrz Przykład 1, Figury 1-4, Tabela 2). Ponadto, wyniki wskazują, że podawanie degareliksu tym pacjentom ma związek z opóźnieniem postępu hormonoopornego stadium choroby. W szczególności, takiego niezwykle długotrwałego obniżenia poziomu S-fosfatazy nie wykazano po podaniu agonisty GnRH leuprolidu. [0011] Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku dostarczono kompozycji zawierającej degareliks do stosowania w leczeniu przerzutowego raka szkieletu lub przerzutowego raka kości, który jest skutkiem raka prostaty. Leczenie to może zmniejszyć stopień przerzutowania na szkielet lub kości lub może utrzymać ten sam stopień przerzutowania na szkielet lub kości, bez wzrostu. Zgodnie z jednym z aspektów obecnego wynalazku dostarczono kompozycji zawierającej degareliks do stosowania w celu zmniejszenia poziomu przerzutowania na szkielet lub na kości, lub utrzymania tego samego poziomu przerzutowania na szkielet lub kości bez wzrostu, przy czym przerzuty na szkielet lub kości są skutkiem raka prostaty. [0012] W znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie określenie przerzut odnosi się do wtórnego przerzutowego wzrostu złośliwego guza, który tworzy się, gdy nowotwór został przeniesiony z pierwotnego miejsca do bardziej odległych lub oddalonych części ciała, przykładowo, węzłów chłonnych, kości i/lub innych narządów, takich jak mózg lub wątroba. Tak więc, określenie przerzutowy lub przerzutowe stadium raka prostaty odnosi się do nowotworu, który rozprzestrzenił się do organów odległych od pierwotnego miejsca guza, np. od gruczołu prostaty. [0013] W niniejszym dokumencie leczenie przerzutowego stadium raka prostaty i związane z tym sposoby leczenia przerzutowego stadium raka prostaty obejmują terapie i skojarzone sposoby zmniejszania ilości tkanki nowotworowej, przykładowo przez zmniejszanie liczby i/lub wielkości zmian przerzutowych (guzów), takich jak zmiany przerzutowe w kości, mózgu, wątrobie i/lub węzłach chłonnych. Stosowane w niniejszym dokumencie leczenie przerzutowego stadium raka prostaty i związane z tym sposoby leczenia przerzutowego stadium raka prostaty obejmują terapie i skojarzone sposoby, w celu zmniejszania przerzutów szkieletowych (zmian przerzutowych zidentyfikowanych w szkielecie, np. za pomocą skanowania kości lub innej techniki obrazowania). [0014] W niniejszym dokumencie leczenie przerzutowego stadium raka prostaty i związane z tym sposoby leczenia przerzutowego stadium raka prostaty obejmują terapie i skojarzone sposoby zmniejszenia i/lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów związanych z przerzutowym stadium raka prostaty, np. leczenie w celu złagodzenia i/lub zmniejszenia objawów zaburzeń ze strony układu 3

5 1 2 3 moczowego (np. zatrzymania, słabego lub przerywanego oddawania moczu, częstego oddawania moczu, niezdolności do oddawania moczu, bólu przy oddawaniu moczu, krwi w moczu), leczenie w celu zmniejszenia i/lub złagodzenia bólu kości (np. w dolnej części pleców, bioder lub ud), i/lub leczenie w celu zmniejszenia i/lub złagodzenia utraty wagi, zmęczenia. [001] Leczenie może zmniejszyć liczbę i/lub rozmiar zmian przerzutowych i/lub zmniejszyć i/lub złagodzić jeden lub więcej objawów związanych z przerzutowym stadium raka prostaty. [0016] Określenia zapobieganie przerzutowemu stadium raka prostaty oraz związane z tym sposoby zapobiegania przerzutowemu stadium raka prostaty obejmują dalej leczenie oraz związane z nim sposoby, które zapobiegają początkowi aktywności przerzutowej lub które utrzymują stopień aktywności przerzutowej (tj. na poziomie znanym w chwili rozpoczęcia leczenia, tj. wyjściowym), lub które zmniejszają i/lub opóźniają nawrót aktywności przerzutowej (np. zgodnie z pomiarem S-ALP), u pacjenta leczonego na raka prostaty, który jest w miejscowo zaawansowanym stadium. W tym kontekście wyrażenie poziom aktywności przerzutowej odnosi się do wielkości i/lub liczby guzów przerzutowych u pacjenta, a nie do szybkości przerzutowania u pacjenta per se. [0017] A zatem, wynalazek obejmuje leczenie oraz związane z nim sposoby opóźniania lub zapobiegania postępowi choroby i/lub spowodowania lub zwiększenia regresji lub remisji choroby. [0018] W niniejszym dokumencie określenia leczenie przerzutowego [stadium] raka prostaty i związane z tym sposoby leczenia przerzutowego [stadium] raka prostaty, lub, leczenie raka prostaty i związane z tym sposoby leczenia raka prostaty mogą także obejmować leczenie i związane z tym sposoby, które opóźniają albo zapobiegają wystąpieniu hormonoopornego stadium choroby. [0019] Kompozycja może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia i/lub opóźnić nawrót aktywności przerzutowej guza i/lub opóźnić lub zapobiec postępowi choroby i/lub spowodować regresję lub remisję choroby i/lub przedłużyć życie i/lub poprawić jakość życia (QoL) u pacjenta, i/lub opóźnić lub zapobiec początkowi hormonoopornego stadium choroby. [00] Określenie leczenie raka prostaty i związane z tym sposoby leczenia raka prostaty obejmuje również leczenie i związane z tym sposoby wyleczenia raka prostaty. [0021] Zgłaszający ujawniają niniejszym, że podawanie antagonisty GnRH, degareliksu, pacjentom z przerzutowym stadium raka prostaty i/lub pacjentom z poziomem PSA wynoszącym około 0 ng/ml lub powyżej zapewnia wyjątkowe i długotrwałe obniżenie poziomu alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) (patrz Figury 1 i 4, Tabela 2). Obniżenie wartości S-ALP jest nie tylko znaczące, ale co ważniejsze, stabilne i a niskie poziomy stężeń S-ALP utrzymują się przez dłuższy czas (patrz Figura 3), co stanowi wskaźnik lepszej kontroli przerzutów (np. do kości). Tego wyjątkowo długotrwałego obniżenia S-ALP nie wykazano po podaniu agonisty GnRH, leuprolidu. [0022] Wyjątkowo długotrwałe obniżenie S-ALP po podaniu antagonisty GnRH, degareliksu, u pacjentów z przerzutowym stadium raka prostaty i/lub u pacjentów z poziomem PSA wynoszącym około 0 ng/ml lub powyżej wskazuje, że podawanie degareliksu takim pacjentom może zapewnić opóźnienie postępu nowotworu do stadium hormonoopornego. [0023] Osobnik może wykazywać wyjściowy poziom alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) (to jest, na poziomie S-ALP przed leczeniem tj. przed podaniem dawki początkowej testosteronu) wynoszący około IU/l lub powyżej, np. wyjściowy poziom alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) około 160 IU/l lub powyżej, np., wyjściowy poziom alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) około 0 IU/l lub powyżej, np. wyjściowy poziom alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) około 0 IU/l lub powyżej (patrz Tabela 2). 4

6 1 2 3 [0024] Kompozycja degareliksu może zapewnić obniżenie poniżej wartości wyjściowej (lub alternatywnie wyrażoną, ujemną zmianę od wartości wyjściowej) poziomu alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) co najmniej około 0 IU/l poniżej wartości wyjściowej (S-ALP) w okresie pomiędzy około 60 i 364 dniem po podaniu dawki początkowej degareliksu i/lub co najmniej około 90 IU/l poniżej poziomu wyjściowego w okresie między 112 i 364 dniem po podaniu dawki początkowej degareliksu. (Patrz Tabela 2, Figury 1-3). W niektórych wykonaniach obniżenie poziomu alkalicznej fosfatazy (S-ALP) w surowicy co najmniej około 0 IU/l poniżej poziomu wyjściowego może rozciągać się przez okres ponad 364 dni (w zależności od kontynuacji terapii/ dawek podtrzymujących, patrz poniżej). [002] Osobnik, u którego stosuje się leczenie może wykazywać poziom hemoglobiny (Hb) około 1 g/l lub poniżej. Wartości początkowe S-ALP były szczególnie podwyższone w podgrupie pacjentów z chorobą przerzutową i poziomem Hb <1 g/l; na przykład poziom wyjściowy alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) 0 IU/l lub powyżej stwierdzono w populacji pacjentów wykazujących poziom Hb <1 g /l (patrz Tabela 2). Osobnik ze wspomnianym obniżonym poziomem hemoglobiny może również wykazywać obniżenie (alternatywnie, ujemną zmianę od wartości początkowej) poziomu alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) co najmniej 160 IU/l poniżej poziomu wyjściowego w okresie między 112 i 364 dniem po podaniu dawki początkowej degareliksu (patrz Figura 2). Przerzuty do kości wpływają na szpik kostny i u pacjenta z przerzutami do kości może wystąpić anemia; a zatem niższy od prawidłowego poziom Hb u pacjentów z przerzutami do kości jest wskaźnikiem większego stopnia przerzutowania (bardziej poważnego stanu choroby). Jak opisano bardziej szczegółowo poniżej, wynalazek może zapewnić zaskakująco długoterminową i skuteczną supresję S-ALP, gdy stosuje się degareliks w tej subpopulacji pacjentów z niższymi niż prawidłowe poziomami Hb. [0026] Kompozycja może być przeznaczona do podawania degareliksu w dawce początkowej 160 do 3 mg; i w dawce podtrzymującej 60 do 160 mg, raz na do 36 dni po dawce początkowej, przykładowo, do podawania w dawce początkowej degareliksu około 2 mg; i w dawce podtrzymującej około 80 mg degareliksu raz na około 28 dni leczenia. [0027] Kompozycja zawierająca degareliks może być przeznaczona do leczenia w przypadku, gdy osobnik wykazuje co najmniej 9% prawdopodobieństwo utrzymania terapeutycznie niskiego poziomu testosteronu w surowicy niższego niż lub równego 0, ng/ml w 28 dniu leczenia, przy czym przykładowo osobnik wykazuje co najmniej 9% prawdopodobieństwo utrzymania terapeutycznie niskiego poziomu testosteronu w surowicy niższego niż lub równego 0, ng/m, od 28 dnia do 364 dnia leczenia. (Patrz np. Figury 7-8). [0028] Kompozycja zawierająca degareliks może być przeznaczona do leczenia przerzutowego raka prostaty i może zapewniać 60% obniżenie PSA w 14 dniu leczenia. Kompozycja (lub lek) zawierająca degareliks może zapewniać co najmniej 60% obniżenie, np., co najmniej 7% obniżenie antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w 28 dniu leczenia. (Patrz np. Figura 9). [0029] Kompozycja może być przeznaczona do leczenia z co najmniej 80%; np., 9% prawdopodobieństwem, utrzymania poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) poniżej ng/ml podczas leczenia. [00] W pewnych postaciach wykonania wynalazku pacjenta, który ma być leczony, identyfikuje się przez badanie u potencjalnego pacjenta poziomu alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP), a następnie pacjenta wybiera się do leczenia, gdy wyjściowy poziom S-ALP u pacjenta wynosi IU/l lub powyżej, np. 160 IU/l lub powyżej. W innych wykonaniach, pacjenta, który ma być leczony, identyfikuje się przez

7 badanie u potencjalnego pacjenta poziomu alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP), a następnie pacjenta wybiera się do leczenia, gdy wyjściowy poziom S-ALP u pacjenta wynosi 0 IU/l lub powyżej. W jeszcze innych wykonaniach, pacjenta, który ma być leczony, identyfikuje się przez badanie u potencjalnego pacjenta poziomu alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP), a następnie pacjenta wybiera się do leczenia, gdy wyjściowy poziom S-ALP u pacjenta wynosi 0 IU/l lub powyżej. [0031] W innych postaciach wykonania wynalazku, pacjenta, który ma być leczony, identyfikuje się przez badanie u potencjalnego pacjenta poziomu hemoglobiny (Hb), a następnie pacjenta wybiera się do leczenia, gdy poziom Hb u pacjenta wynosi 1 g/l lub poniżej. W jeszcze innych postaciach wykonania, pacjenta, który ma być leczony, identyfikuje się przez badanie u potencjalnego pacjenta poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), a następnie pacjenta wybiera się do leczenia, gdy poziom PSA u pacjenta jest wyższy lub równy 0 ng/ml. W konkretnych postaciach wykonania, S-ALP u leczonego pacjenta zmniejsza się o co najmniej 60 IU/l od poziomu wyjściowego pomiędzy dniem 112 i 364 leczenia Krótki opis figur rysunku [0032] Figura 1 jest graficznym przedstawieniem porównującym średnią zmianę poziomów wyjściowych S-ALP w funkcji czasu, dla populacji miejscowych (lokalnych), miejscowo zaawansowanych i przerzutowych, przy stosowaniu leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura 2 jest graficznym przedstawieniem pokazującym średnią zmianę poziomów wyjściowych S-ALP w funkcji czasu dla przerzutowej subpopulacji (+Hb < 1 g/l) przy stosowaniu leczenia degareliksem (2/80 mg), degareliksem (2/160 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura 3 jest graficznym przedstawieniem ilustrującym średnią zmianę poziomów wyjściowych S-ALP w funkcji czasu, przy stosowaniu leczenia degareliksem (2/80 mg) w porównaniu do leczenia leuprolidem (7, mg), które przełączono na degareliks po dniu 364, które pokazuje różnicę w czasie powrotu obniżonych wartości wyjściowych S-ALP do poziomu wyjściowego. Figura 4 jest graficznym przedstawieniem porównującym średnią zmianę wyjściowych wartości S-ALP w funkcji czasu, u osobników wykazujących poziomy PSA < ng/ml, - ng/ml, -0 ng/ml, > 0 ng/ml, stosując leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura jest graficznym przedstawieniem ilustrującym wystąpienie wznowy PSA u osobników z wyjściowo miejscowymi, miejscowo zaawansowanymi i przerzutowymi stadiami raka prostaty, stosując leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura 6 jest graficznym przedstawieniem ilustrującym występowanie wznowy PSA u osobników z wyjściowym poziomem PSA < ng/ml, - ng/ml, -0 ng/ml i 0 ng/ml, stosując leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura 7 jest graficznym przedstawieniem ilustrującym obniżenie mediany poziomów testosteronu od dnia 0 do dnia 364, stosując leczenie degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura 8 jest graficznym przedstawieniem ilustrującym procentową zmianę mediany poziomu testosteronu od dnia 0 do dnia 28 stosując leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura 9 jest graficznym przedstawieniem ilustrującym procentową zmianę mediany poziomu PSA od dnia 0 do dnia 6 stosując leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). 6

8 1 2 3 Figura jest graficznym przedstawieniem ilustrującym medianę poziomu LH od dnia 0 do dnia 364, stosując leczenia degareliksem (2/160 mg), degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Figura 11 jest graficznym przedstawieniem ilustrującym medianę poziomu FSH od dnia 0 do dnia 364, stosując leczenia degareliksem (2/160 mg), degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Szczegółowy opis wynalazku Określenia i definicje [0033] Poszczególne aspekty wynalazku opisano bardziej szczegółowo poniżej. Jak wyjaśniono w niniejszym dokumencie, terminy i definicje stosowane w niniejszym zgłoszeniu, mają za zadanie przedstawienie ujawnienia wynalazku taki sposób, jak jest on rozumiany przez zgłaszających. Treść cytowanej tu literatury patentowej i naukowej wprowadzono tu w całości przez odniesienie. [0034] Formy liczby pojedynczej obejmują odniesienia do liczby mnogiej, chyba że kontekst wyraźnie wskazuje inaczej. [003] Określenia w przybliżeniu i około oznaczają, że są prawie takie same, jak liczba lub wartość, do której się odwołują. W znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, określenia w przybliżeniu i około należy ogólnie rozumieć jako obejmujące ±% określonej ilości, częstotliwości lub wartości. Określenie CI odnosi się do statystycznego przedziału ufności. W odniesieniu do konkretnych wartości, np., alkalicznej fosfatazy w surowicy (ALP-S), antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), hemoglobiny (Hb), testosteronu, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) należy rozumieć, że opisane tu konkretne wartości dla populacji osobników (np. uczestników badań klinicznych CS21, opisanych poniżej) przedstawiają średnią (tj. wartości średnie), o ile nie zaznaczono inaczej, jak, np., wartości mediany. W związku z powyższym, aspekty wynalazku wymagające konkretnej wartości S-ALP, PSA, i/lub poziomu Hb u osobnika są w niniejszym dokumencie zasadniczo poparte danymi dla populacji, w których odpowiednią wartość szacuje się tak, aby stanowiła istotny wyznacznik w obrębie populacji osobników. [0036] Ogólnie, wynalazek dostarcza kompozycji zawierającej degareliks do stosowania do leczenia przerzutów szkieletowych lub przerzutów na kości, przy czym przerzuty takie są skutkiem raka prostaty, i/lub kompozycji zawierającej degareliks do stosowania w celu zmniejszenia poziomu przerzutów szkieletowych lub przerzutów na kości, lub utrzymania tego samego poziomu przerzutów szkieletowych lub przerzutów na kości bez jego wzrostu, przy czym przerzutowanie szkieletowe i przerzutowanie na kości są skutkiem raka prostaty. Ujawnienie wynalazku zostało zilustrowane danymi uzyskanymi z badań klinicznych, w szczególności z badania degareliksu CS21 (zgłoszenie patentowe EP Nr i tymczasowe zgłoszenie patentowe USA Nr 61/027,741). Dostępny jest przegląd podstawowych metod prowadzenia i analizowania rodzaju kontrolowanych badań klinicznych opisanych w niniejszym dokumencie, w tym analiz bezpieczeństwa, skuteczności i selektywnych korzyści dla konkretnych subpopulacji pacjentów (patrz Spilker (1991) Guide to Clinical Trials Raven Press, Nowy Jork; oraz Spilker (1996) Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials Lippincott - Raven Publishers Nowy Jork). [0037] Określenie rak prostaty odnosi się do dowolnego raka gruczołu krokowego, w którym komórki prostaty mutują i mnożą się poza kontrolą. Zakres, do jakiego rak prostaty postępuje u pacjenta ocenia się, biorąc pod uwagę informację kliniczną i histopatologiczną. Stadium nowotworu klasyfikuje się na podstawie wielkości nowotworu (T), zajęcia węzłów chłonnych (N), obecności przerzutów (M) i klasyfikacji guza (G). Guz zaklasyfikowany jako T1 jest ograniczony do gruczołu krokowego i zbyt mały, aby był 7

9 1 2 3 wyczuwalny w badaniu rektalnym. T1 obejmuje ponadto podklasy T1a (mniej niż % komórek nowotworowych w próbce tkanki) i T1b (ponad %). T1c oznacza, że pacjent ma podwyższony poziom Antygenu Specyficznego dla Prostaty (PSA, patrz definicja poniżej). Jeśli guz jest na tyle duży, aby był wyczuwalny w badaniu rektalnym, jest klasyfikowany jako T2. T2a oznacza, że tylko jedna strona gruczołu krokowego (lewa lub prawa) jest zajęta; T2b oznacza, że obie strony mają guz (-y). T2 jest powszechnie określany jako rak miejscowy. Jeśli rak jest określony jako T3, oznacza to, że rozprzestrzenił się na tkanki łączne w pobliżu prostaty (T3a) lub pęcherzyki nasienne (T3b). T4 oznacza rozprzestrzenianie raka do tkanek przyległych do prostaty, na przykład do zwieracza pęcherza, odbytnicy lub ściany miednicy. Rak prostaty może również rozprzestrzenić się do lokalnych węzłów chłonnych miednicy i wówczas jest oceniany jako stadium raka prostaty N1. Te stadia T3, T4 i N1 są łącznie określane jako rak miejscowo zaawansowany lub regionalny. Jeśli rak rozprzestrzenił się do odległych miejsc, takich jak kości, jest określany jako przerzutowy lub w stadium M1. Rak prostaty, który rozprzestrzenił się do odległych węzłów chłonnych jest klasyfikowany jako M1, a taki, który rozprzestrzenił się na kości jako M1 b, a który rozprzestrzenił się do narządów, takich jak wątroba lub mózg, jest określany jako M1 c. Nieleczony rak prostaty prawie w każdym przypadku przerzuca się do kości. [0038] Określenia stosowane w niniejszym zgłoszeniu, takie jak przerzuty kostne, przerzuty szkieletowe, zmiany kostne, zmiany przerzutowe odnoszą się do stadium przerzutowania i mogą być stosowane zamiennie. Ból (np. ból kości), utrata masy ciała i zmęczenie często towarzyszą stadium M1. Wskaźnik przeżycia u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty znacząco spada. Terapie, które prowadzą do zmniejszenia przerzutów kostnych implikują nie tylko lepszą jakość życia (QoL), taką jak zmniejszony ból, utrata masy kostnej, ale znacznie więcej, zwiększoną przewidywaną długość życia, do około 3 lat lub więcej. Jednakże, w pewnym momencie, pacjenci przerzutowi mogą nie odpowiadać na leczenie oparte na hormonach; co jest znane jako hormonooporne stadium choroby. Według tej terminologii i jak przyjęto w niniejszym zgłoszeniu, określenie leczenie przerzutowego raka prostaty obejmuje leczenie osobnika, którego zaklasyfikowano jako M1a, M1b lub M1c i/lub N1. [0039] Ogólnie, deprywacja androgenów indukuje remisję u 80 do 90 procent mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty i skutkuje medianą czasu przeżycia bez progresji 12 do 33 miesięcy. W tym czasie, zwykle pojawia się fenotyp androgeno-niezależny. Hormonooporny rak prostaty (który może być również określany jako hormonooporny rak prostaty lub niezależny od hormonów rak prostaty), został szeroko zdefiniowany w niniejszym dokumencie jako rak prostaty, w którym PSA we krwi pacjenta narasta pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu (T poniżej ng/dl) spowodowanego hormonalną terapią blokującą [Murphy D. (1993) Cancer 72: ; Hellerstedt BA i Pienta KJ (02) CA Cancer J. Clin.2: ] [00] Alkaliczna fosfataza (ALP) jest enzymem, hydrolazą, odpowiedzialną za usuwanie grup fosforanowych z wielu rodzajów cząsteczek, obejmujących białka, nukleotydy i alkaloidy. U ludzi, ALP jest obecna we wszystkich tkankach w całym organizmie, ale szczególnie wysokie stężenie występuje w wątrobie, przewodzie żółciowym, nerce, kości i łożysku. Poziom jej stężenia może być stosowany jako narzędzie diagnostyczne; nieprawidłowo podwyższone poziomy (hiperfosfatemia) mogą wskazywać na wiele chorób. Należą do nich choroby wątroby, choroby kości, zajęcie szkieletu innymi chorobami pierwotnymi, takimi jak nowotwory złośliwe, osteomalacja, choroba nerek (wtórna niedoczynność tarczycy) i pierwotna niedoczynności tarczycy. Z drugiej strony, nieprawidłowo obniżone poziomy ALP 8

10 1 2 3 (hipofosfatemia) mogą wskazywać na inne zaburzenia, takie jak ciężka anemia u mężczyzn lub achondroplazja, kretynizm lub ciężkie zapalenie jelit u dzieci. Na ogół, poziomy ALP obecnego w surowicy u osobnika (poziomy S-ALP) wykorzystuje się w połączeniu ze sposobami leczenia i kompozycjami opisanymi w niniejszym dokumencie. [0041] Badanie S-ALP jest dobrze znane w dziedzinie (Chernecky CC, Berger BJ (08), Laboratory Tests and Diagnostic Procedures, -ta edycja, WB Saunders & Company, Filadelfia). Jest ono powszechnie stosowane jako badanie funkcji wątroby, ale jest również znane jako wskaźnik zmian przerzutowych w kości w różnych nowotworach (piersi, prostaty i okrężnicy). W przerzutowym raku prostaty, wyjściowe poziomy S-ALP (lub alternatywnie, poziomy ALP ) są stale wyższe niż w miejscowej lub miejscowo zaawansowanej chorobie, co odzwierciedla zmiany kostne. Jak ujawniono w obecnym wynalazku, alkaliczna fosfataza w surowicy (S-ALP) u osobnika może być na poziomie wyjściowym (to znaczy na poziomie S-ALP przed leczeniem tj. przed podaniem dawki początkowej testosteronu) wynoszącym około IU/l lub powyżej, np. 160 IU/l lub powyżej, na przykład na poziomie wyjściowym dla alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) wynoszącym 0 IU/l lub powyżej. W związku z tym obniżenie wyjściowego poziomu S-ALP u leczonego osobnika cierpiącego na przerzutowego raka prostaty w pewnych przypadkach wskazuje na pozytywną odpowiedź na leczenie. [0042] Jedną z najważniejszych technik diagnostycznych raka prostaty jest badanie krwi; konkretnie, pomiar poziomów antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) krwi. Określenie antygen specyficzny dla prostaty lub PSA odnosi się do białka produkowanego przez komórki gruczołu krokowego, które jest obecne w małych ilościach w surowicy zdrowego mężczyzny, ale jest często podwyższone przy obecności raka prostaty oraz innych zaburzeń prostaty. Badanie krwi w celu pomiaru stężenia PSA jest najbardziej skutecznym testem obecnie dostępnym dla wczesnego wykrywania raka prostaty. Poziomy PSA, które są wyższe niż prawidłowe, są związane zarówno z miejscowym jak i przerzutowym rakiem prostaty. Zgodnie z obecnym wynalazkiem, pacjenci z miejscowym lub przerzutowym rakiem prostaty mogą charakteryzować się poziomem antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) wyższym niż lub równym 0 ng/ml. Degareliks i odpowiednie kompozycje farmaceutyczne [0043] Degareliks jest silnym antagonistą GnRH, który jest analogiem dekapeptydu GnRH (pglu-his-trp- Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly -NH2) zawierającym p-ureido-fenyloalaniny w pozycjach i 6 (Jiang i wsp. (01) J. Med.Chem. 44:43-67). Jest on wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem prostaty, u których uzasadniona jest deprywacja androgenów (w tym pacjentów ze wzrastającym poziomem PSA, którzy już przeszli prostatektomię lub radioterapię). [0044] Degareliks jest selektywnym antagonistą receptora GnRH (blokerem), który kompetytywnie i odwracalnie wiąże się z receptorami przysadki GnRH, przez to gwałtownie i zmniejsza uwalnianie gonadotropin, a w konsekwencji testosteronu (T). Rak prostaty jest wrażliwy na deprywację testosteronu, co stanowi podstawowę zasadę w leczeniu wrażliwego na hormony raka prostaty. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, blokery receptora GnRH nie indukują wyrzutu hormonu luteinizującego (LH) z następującym po tym wyrzutem testosteronu/stymulacją wzrostu guza i potencjalnym zaostrzeniem objawów po rozpoczęciu leczenia. [004] Składnik aktywny, degareliks, jest syntetycznym liniowym amidem dekapeptydu zawierającym siedem nienaturalnych aminokwasów, z których pięć stanowią D-aminokwasy. Substancją leczniczą jest sól octanowa, ale resztę aktywną stanowi degareliks w postaci wolnej zasady. Otrzymana po liofilizacji 9

11 sól octanowa degareliksu jest białym do białawego bezpostaciowym proszkiem o niskiej gęstości. Nazwa chemiczna to D-alaninoamid N-acetylo-3-(2-naftalenylo)-D-alanylo-4-chloro-D-fenyloalanylo-3-(3- pirydynylo)-d-alanylo-l-serylo-4-[[[(4s)-heksahydro-2,6-diokso-4-pirymidynylo]karbonylo]amino]-lfenyloalanylo-4-[(aminokarbonylo)amino]-d-fenyloalanylo-l-leucylo-n6-(1-metyloetylo)-l-lizylo-l-prolilu. Ma on wzór empiryczny C82H3N18O16Cl i masę cząsteczkową 1 632,3 Da. Strukturę chemiczną degareliksu przedstawiono wcześniej (EP 03774, US,92,7, U.S. 6,214,798) i możną ją przedstawić za pomocą wzoru: Podawanie i Dawkowanie [0046] Degareliks można formułować do podawania podskórnego (w przeciwieństwie do podawania dożylnego), zasadniczo w rejonie brzucha, jak opisano bardziej szczegółowo poniżej. Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych drogą wstrzyknięć podskórnych, miejsce wstrzyknięcia można okresowo zmieniać, aby dostosować leczenie do dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia. Ogólnie, należy dokonywać wstrzyknięć w miejscach, gdzie pacjent nie będzie narażony na ucisk, np. nie w pobliżu lub paska i nie w pobliżu żeber. [0047] Podawanie degareliksu przez wstrzyknięcie podskórne lub domięśniowe działa dobrze, ale codzienne zastrzyki są zasadniczo nie do przyjęcia, a więc kompozycja degareliksu w postaci depot może być wykorzystywana w sposób opisany bardziej szczegółowo w WO 03/ i publikacjach U.S. Nr i Pokrótce, podawanie podskórne degareliksu można przeprowadzić stosując technologię depot, w której peptyd jest uwalniany z biodegradowalnej matrycy polimerowej przez okres (zazwyczaj) jednego do trzech miesięcy. Degareliks (i pokrewne peptydy, będące antagonistami GnRH) mają wysokie powinowactwo do receptora GnRH i są znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie niż inne analogi GnRH. Degareliks i ci pokrewni antagoniści GnRH, są zdolni do tworzenia żelu po wstrzyknięciu podskórnym, i ten żel może działać jako postać depot, z której peptyd jest uwalniany przez okres tygodni lub nawet miesięcy. [0048] Kluczową zmienną dla wytworzenia skutecznej postaci depot degareliksu jest stężenie roztworu w połączeniu z ilością substancji podawanej jako takiej. Stężenie musi mieścić się w funkcjonalnym zakresie. Jeśli kompozycja jest zbyt rozcieńczona, to nie tworzy się postać depot i traci się długi czas działania, niezależnie od ilości zastosowanej substancji czynnej. Jeśli kompozycja jest zbyt stężona, tworzenie się żelu nastąpi zanim lek będzie mógł być podany. Skuteczne kompozycje tworzące postać depot degareliksu na ogół mają stężenie degareliksu nie niższe niż mg/ml, np. do mg/ml degareliksu. [0049] Zatem, degareliks można dostarczać w postaci proszku do roztwarzania (z rozpuszczalnikiem) w postaci roztworu do wstrzykiwań (np., wstrzyknięcia podskórnego, np. w celu wytworzenia postaci depot, jak opisano powyżej). Proszek może być dostarczany jako liofilizat zawierający degareliks (np. jako octan) i mannitol. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest woda (np. woda do iniekcji, lub WFI). Przykładowo, degareliks może być dostarczony we fiolce zawierającej 1 mg degareliksu (octanu) do roztwarzania z 3 ml WFI, tak że każdy ml roztworu zawiera około mg degareliksu. W innym przykładzie, degareliks może być dostarczony w fiolce zawierającej 80 mg degareliksu (octanu). Po roztworzeniu w około 4 ml (np. 4,2 ml) WFI, każdy ml roztworu zawiera około mg degareliksu.

12 1 2 [000] Kompozycje mogą być do podawania degareliksu w dawce początkowej 160 do 3 mg; oraz w dawce podtrzymującej 60 do 160 mg, raz na do 36 dni po dawce początkowej. [001] Korzystnym schematem dawkowania do leczenia dorosłych mężczyzn z rakiem prostaty jest pojedyncza dawka początkowa 2 mg degareliksu podawana jako dwa wstrzyknięcia podskórne 1 mg; po której następują comiesięczne dawki podtrzymujące 80 mg degareliksu podawane jako pojedyncze wstrzyknięcie podskórne rozpoczynające się około 28 dni lub miesiąc po rozpoczynającej dawce początkowej. [002] Przykładowo, schemat dawkowania dla degareliksu może być podawany jako rozpoczynająca dawka początkowa 2 mg podawana jako 2 wstrzyknięcia 3 ml około mg/ml kompozycji degareliksu, po której następują comiesięczne dawki podtrzymujące 80 mg podawane jako pojedyncze wstrzyknięcie 4 ml mg/ml kompozycji degareliksu. Alternatywnie, można stosować comiesięczne dawki podtrzymujące 160 mg, np., przez podawanie około 4 ml mg/ml degareliksu co miesiąc. [003] Roztworzony roztwór powinien być klarowną cieczą, wolną od nierozpuszczonych substancji. Pojedyncza dawka 2 mg degareliksu, po której następuje comiesięczna dawka podtrzymująca 80 mg, szybko powoduje obniżenie stężenia hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH), a w konsekwencji testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) spada w sposób podobny jak testosteronu. [004] Degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego 0, ng/ml. Jak opisano bardziej szczegółowo poniżej, utrzymanie comiesięcznego dawkowania 80 mg skutkowało przedłużoną supresją testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej jeden rok. W szczególności, mediana poziomu testosteronu po roku takiego leczenia wynosiła 0,087 ng/ml. [00] Odpowiednie parametry farmakokinetyczne dla degareliksu oceniane u pacjentów z rakiem prostaty zestawiono w Tabeli 1, poniżej. Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne degareliksu po podskórnym podaniu 2 mg w stężeniu mg/ml Parametr farmakokinetyczny degareliks 2 mg Cmax (ng/ml) 3,4 Tmax (dni) 1,4 T ½ (dni) 43 AUC (dzień ng/ml) 12 3 [006] Mediana najniższych stężeń degareliksu w fazie podtrzymującej z zastosowaniem 80 mg w stężeniu mg/ml wynosiła,9 ng/ml. [007] Po podskórnym podaniu 2 mg degareliksu (6 ml w stężeniu mg/ml) u pacjentów z rakiem prostaty, degareliks jest eliminowany w sposób dwufazowy z medianą końcowego okresu półtrwania wynoszącą około 43 dni. [008] Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z postaci depot w miejscu(ach) wstrzyknięcia. [009] Na farmakokinetyczne zachowanie leku silnie wpływa jego stężenie w zawiesinie do wstrzykiwania. [0060] Uzyskana objętość dystrybucji u zdrowych starszych mężczyzn wynosi około 1 L/kg. Stopień wiązania z białkami osocza oszacowano na w przybliżeniu 90%. 11

13 1 2 3 [0061] Degareliks podlega procesowi zwykłej degradacji białkowej podczas przejścia przez układ wątrobowo-żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Nie wykryto istotnych metabolitów w próbkach osocza po podaniu podskórnym. Badania in vitro wykazały, że degareliks nie jest substratem dla ludzkiego układu CYP (cytochromu P). Dlatego znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami są mało prawdopodobne. [0062] U zdrowych mężczyzn około % podanej dawki degareliksu było wydalane przez nerki, co sugeruje, że u ludzi około 80% jest wydalane przez układ wątrobowo-żółciowy. Klirens u zdrowych starszych mężczyzn wynosi 3-0 ml/h/kg. Zdarzenia Niepożądane (Skutki Uboczne) [0063] Stwierdzono, że degareliks jest na ogół dobrze tolerowany w badaniach klinicznych. Najczęściej obserwowane reakcje niepożądane podczas leczenia były spowodowane oczekiwanymi efektami fizjologicznymi supresji testosteronu i były to głównie uderzenia gorąca i zwiększona masa oraz zdarzenia niepożądane związane z miejscem wstrzyknięcia (skutki uboczne związane z miejscem wstrzyknięcia), głównie ból w miejscu wstrzyknięcia i rumień w miejscu wstrzyknięcia. Przykłady Przykład 1: Poziomy S-ALP u pacjentów z rakiem prostaty leczonych degareliksem w porównaniu z leuprolidem [0064] Przykład 1 podaje wyniki analiz alkalicznej fosfatazy w surowicy (S-ALP) przeprowadzonych u pacjentów leczonych na raka prostaty, stosujących alternatywnie, leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Metody: [006] Zrekrutowano pacjentów z histologicznie potwierdzonym gruczolakorakiem prostaty (wszystkie stadia), dla których wskazano terapię deprywacji androgenów. 6 pacjentów (średnia wieku 72 lata, mediana PSA 19,0 ng/ml) randomizowano do 1 z 3 schematów dawkowania: 2 mg s.c. degareliksu przez 1 miesiąc (dawka początkowa), po czym następowała comiesięczna dawka podtrzymująca 160 mg (n = 2) lub 80 mg (n = 7); lub comiesięczne domięśniowe zastrzyki leuprolidu w postaci depot 7, mg (n = 1). Pacjenci otrzymujący leuprolid mogli również otrzymywać bikalutamid w celu ochrony przed objawami klinicznym. Analiza S-ALP: [0066] Poziomy S-ALP mierzono u każdego pacjenta w różnych punktach czasowych, poprzez pobranie próbki krwi i analizę pod kątem S-ALP. Poziomy S-ALP zmierzono przy użyciu standardowego testu kolorymetrycznego opartego na metodzie buforu AMP z p-nitrofenylofosforanem. Prawidłowy zakres S- ALP to IU/l. Wartości S-ALP u pacjentów nie-przerzutowych posłużyły jako kontrole. Do określenia różnic między terapiami w dniu 364 zastosowano analizę ANOVA z terapią i dniem jako czynnikami i wartością wyjściową jako współzmienną. W celu oceny różnic między terapiami od dnia 112 do dnia 364 zastosowano analizę powtarzanych pomiarów (obejmującą wszystkie punkty czasowe od dnia 112) z terapią i dniem jako czynnikami i wartością wyjściową jako współzmienną. Wyniki: [0067] Wyniki analiz S-ALP dla grup degareliksu 2/80 mg i leuprolidu 7, mg u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty przedstawiono w Tabeli 2 i na Figurze 1. Wyjściowe charakterystyki były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami. Około połowa pacjentów wyjściowo przejawiała chorobę 12

14 1 2 3 miejscowo zaawansowaną (29,2%) lub przerzutową (,%), a ogólna średnia wieku wynosiła 72 lata, mediana testosteronu wynosiła 39,3 ng/ml, a PSA wynosił 19,0 ng/ml. [0068] W chorobie miejscowej, poziomy S-ALP wykazywały niewielki, ale stopniowy wzrost w obrębie prawidłowego zakresu w trakcie trwania badania, bez względu na leczoną grupę (degareliksem lub leuprolidem). Podobnie, w miejscowo zaawansowanym stadium choroby, niewielki wzrost obserwowano pod koniec badania, w obu leczonych grupach. Tabela 2 pokazuje, że poziom wyjściowej S-ALP jest wysoki u pacjentów przerzutowych, a jeszcze wyższy u pacjentów z Hb < 1 g/l, przy dowolnej z terapii. Jednakże, po osiągnięciu pierwszych wartości szczytowych w obu grupach, jak opisano wcześniej dla leków hormonalnych, poziomy S-ALP zostały stłumione poniżej wartości wyjściowych, zarówno przy stosowaniu degareliksu 80 mg jak i leuprolidu, choć bardziej znacząco degareliksu. Początkowy wzrost (wartość szczytowa) S-ALP jest związany ze zwiększoną aktywnością w kości, a u pacjentów przerzutowych następował wyrzut S-ALP przy rozpoczynaniu wszystkich terapii mających wpływ na przerzuty szkieletowe. Jest to dobrze opisane zjawisko i całkowicie niezależne od wyrzutu testosteronu. [0069] Na Figurze 1 porównano średnią zmianę od wartości wyjściowych poziomów S-ALP w funkcji czasu dla miejscowych, miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych populacji, stosujących leczenie degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Wyniki te wyraźnie wskazują na długoterminową supresję S-ALP przy stosowaniu degareliksu. Obniżenie wyjściowych poziomów S-ALP u leczonego osobnika cierpiącego na raka prostaty wskazuje na pozytywną odpowiedź na leczenie, przykładowo przez zmniejszenie aktywności przerzutowania szkieletowego. Przeciwnie, wzrost S-ALP oznacza zwiększenie aktywności przerzutowania. Figura 1 pokazuje, że leczenie degareliksem znacząco obniża S-ALP (po początkowym i oczekiwanym wyrzucie), a następnie spadek utrzymuje się w czasie trwania badania. Co najbardziej istotne, S-ALP wzrasta przy stosowaniu leuprolidu w późniejszej fazie badania, co wskazuje na powrót aktywności przerzutowania. Takiego zwrotu nie obserwowano dla degareliksu aż do znacznie późniejszej fazy (Figura. 3). Tak więc, Figura 1 wskazuje, że degareliks jest w stanie obniżyć poziom przerzutów kostnych przez dłuższy czas (lub przynajmniej utrzymywać na tym samym poziomie, bez wzrostu). W przeciwieństwie do tego, leuprolid był mniej skuteczny przez krótkiokresie i znacznie mniej skuteczny niż degareliks przez dłuższye czas. Podobne wyniki uzyskano dla dawki 2/160 mg degareliksu. [0070] Ten efekt jest dodatkowo wzmocniony u pacjentów z chorobą przerzutową i zawartością hemoglobiny (Hb) Hb < 1 g/l, w porównaniu z chorobą przerzutową ogólnie (patrz Tabela 2, i Figura 2). Przerzuty kostne wpływają na szpik kostny i u pacjentów z przerzutami kostnymi może pojawić się anemia. Niższa niż prawidłowa Hb u pacjentów z przerzutami kostnymi jest wskaźnikiem zwiększenia stopnia przerzutowania (innymi słowy jest wskaźnikiem poważniejszego stadium choroby). Tabela 2 i Figura 2 wskazują, że długoterminowa supresja S-ALP przez degareliks była jeszcze bardziej skuteczna w tej sub-populacji wykazującej poważniejsze stadium choroby. [0071] W grupach pacjentów z wyjściowym PSA 0 ng/ml, ogólną tendencję do małych wzrostów poziomów S-ALP w czasie obserwowano w obu grupach. Jednak inną tendencję obserwuje się u pacjentów z wyjściowym PSA 0 ng/ml. Tabela 2 (2-ga kolumna) porównuje wartości S-ALP (IU/l) dla wyjściowych populacji PSA (< ng/ml), (- ng/ml), (-0 ng/ml), (> 0 ng/ml) przy stosowaniu leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Ten sam schemat odpowiedzi S-ALP, jak opisano na Figurze 1, obserwowano u pacjentów z wyjściowym PSA 0 ng/ml (patrz Figura 4 i Tabela 2, 2-ga kolumna). Wstępne spadki nie były utrzymywane przy stosowaniu leuprolidu, z poziomami 13

15 1 2 kończącymi się powyżej wartości wyjściowych po zakończeniu badania (np. w dniu 364), co odzwierciedla zmiany kostne u tych pacjentów. Przeciwnie, te początkowe obniżenia poziomów ALP, utrzymywały się w trakcie badania przy zastosowaniu degareliksu (schemat leczenia 2/80 mg). Wyniki te wskazują, że degareliks może być szczególnie skuteczny w leczeniu osobników (pacjentów) z rakiem prostaty z wyjściowym PSA 0 ng/ml. Tabela 2. Wartości S-ALP (IU/l) dla miejscowych, miejscowo zaawansowanych, przerzutowych populacji i subpopulacji przerzutowych (hb < 1 g /l), przy stosowaniiu leczenia degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Wartości S-ALP (IU/l) Degareliks Leuprolid 2/80 mg (N = 7) 7, mg (N = 1) Stadium choroby (a) N Średnia wartość wyjściowa Średnia zmiana od wartości wyjściowej N Średnia wartość wyjściowa Średnia zmiana od wartości wyjściowej Dzień Dzień Dzień Dzień Dzień Miejscowy Miejscowo zaawansowany Przerzutowy Przerzutowy (Hb <1 g /l) Średni Wyjściowy PSA (b) < ng/ml L 4 6 4,, , +6 7, - ng/ml ng/ml , 4, , +11 > 0 ng/ml [0072] Kolumna (a) Tabeli 2 przedstawia wartości S-ALP (IU/l) dla populacji miejscowych, miejscowo zaawansowanych, przerzutowych i subpopulacji przerzutowych (Hb < 1 g /l), stosując leczenie degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). [0073] Kolumna (b) Tabeli 2 przedstawia wartości S-ALP (IU/l) dla wyjściowych populacji PSA (< ng/ml), (- ng/ml), (-0 ng/ml) (> 0 ng/ml) stosując leczenie degareliksem (2/80 mg) i leuprolidem (7, mg). Wnioski: [0074] U pacjenci z chorobą przerzutową i/lub ci z wyjściowym poziomem PSA 0 ng/ml stwierdzono większe obniżenie poziomów S-ALP przy stosowaniu degareliksu niż leuprolidu. Co bardziej istotne, wzrostu (lub powrotu do poziomu wyjściowego) S-ALP obserwowanego przy stosowaniu leuprolidu na późnym etapie badania, wskazującego na powrót do aktywności przerzutowej, nie obserwowano przy stosowaniu degareliksu (2/80 mg) aż do znacznie późniejszego etapu. Zgodna z tym stwierdzeniem była obserwacja, że pacjenci w grupie leczonej degareliksem nie wykazywali oznak niepowodzenia terapii pod koniec rocznego leczenia, na co wskazywały znacznie niższe poziomy ALP w dniu 364. Ostatecznie, efekt ten jest dodatkowo wzmożony u pacjentów z chorobą przerzutową i wykazujących zawartość hemoglobiny Hb < 1 g /l, w porównaniu z chorobą przerzutową ogólnie. Te wyniki wskazują zatem, że degareliks jest bardziej zdolny do obniżenia i/lub utrzymania poziomu przerzutów kostnych niż leuprolid. Dzień

16 1 2 3 Przykład 2: Wznowa psa u pacjentów z rakiem prostaty leczonych degareliksem w porównaniu z leuprolidem [007] Przykład ten dostarcza dodatkowych analiz poziomu PSA z badania klinicznego III fazy CS21 (opisanego w niniejszym dokumencie), w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu w porównaniu z leuprolidem przez ponad 12 miesięcy leczenia raka prostaty. W szczególności, analiza drugorzędowego punktu końcowego określającego wznowę PSA wykazała nieoczekiwanie korzystny wpływ leczenia degareliksem w porównaniu do leczenia leuprolidem, zwłaszcza u pacjentów z przerzutowym stadium raka prostaty. [0076] Antygen specyficzny dla prostaty (PSA) jest powszechnie stosowanym markerem w diagnostyce raka prostaty i ostatnio także stosowanym do monitorowania odpowiedzi na leczenie, jak również nawrotu lub postępu choroby (Fleming i wsp. (06) Nat.Clin.Pract.Oncol.3: 68-67; Lilja, i wsp. (08) Nat.Rev. Cancer 8: ). Na ogół, wyższe poziomy PSA są związane z bardziej ostrymi postaciami raka prostaty, przy czym przerzutowy rak prostaty jest związany z wysokimi poziomami PSA (np., > 0 ng/ml). W związku z tym, wzrost poziomu PSA u pacjentów poddawanych leczeniu raka prostaty jest związany z niepełną lub osłabioną skutecznością leczenia. [0077] Do celów tej analizy, wznowę PSA (ang. PSA failure) (drugorzędowy punkt końcowy) zdefiniowano jako dwa kolejne wzrosty PSA 0% i ng/ml w porównaniu z najniższą wartością. Czas do wznowy PSA zdefiniowano jako liczbę dni od pierwszego dawkowania do odnotowania wzrostu PSA w surowicy 0% od najniższej wartości i ng/ml, mierzonych dwa razy z rzędu co najmniej w odstępie dwóch tygodni. Drugi pomiar był punktem czasowym spełnienia kryterium. Wznowę PSA analizowano również przez pryzmat stadium choroby i wyjściowego poziomu PSA. Celem tych analiz było porównanie degareliksu 2/80 mg względem leuprolidu 7, mg, jako że ta dawka degareliksu jest aktualnie zatwierdzona przez FDA do leczenia zaawansowanego raka prostaty. [0078] Częstość występowania wznowy PSA była mniejsza w grupie degareliksu 2/80 mg w porównaniu z dwiema innymi leczonymi grupami. Prawdopodobieństwo zakończenia badania bez doświadczenia wznowy PSA w dniu 364 była najwyższa w grupie degareliksu 2/80 mg (91,1%: 9% CI: 8,9-94,). Obserwowane prawdopodobieństwo w dniu 364 dla leuprolidu 7, mg wynosiło 8,9% (9% CI: 79,9-90,2). Wznowa PSA - Względem Wyjściowego Stadium Choroby [0079] Wznowa PSA występowała częściej u pacjentów z zaawansowaną chorobą, we wszystkich grupach terapeutycznych; większość wznów PSA występowało u pacjentów z chorobą przerzutową na początku leczenia (Figura ). W tej podgrupie pacjentów, mniejszy odsetek wznów PSA obserwowano podczas leczenia degareliksem 2/80 mg w porównaniu do leczenia leuprolidem (21,6 % vs 36,2%, p = 0,19). Wyniki te wskazują, że degareliks zapewnia skuteczne leczenie przerzutowego raka prostaty, jak zmierzono przez zmniejszoną częstość występowania wznowy PSA. Wznowa PSA - Względem Wyjściowego Poziomu PSA [0080] Wznowa PSA występowała częściej u pacjentów z wyższym wyjściowym poziomem PSA, we wszystkich grupach terapeutycznych; większość wznów PSA występowała u pacjentów z wyjściowym PSA > 0 ng/ml (Figura 6). W tej podgrupie pacjentów, mniejszy odsetek wznów PSA obserwowano podczas leczenia degareliksem 2/80 mg w porównaniu z leuprolidem (29,2% vs,0%, p = 0,). Podobnie, mniej pacjentów z wyjściowym PSA -0 ng/ml miało wznowę PSA podczas leczenia degareliksem. W związku z tym wyniki te pokazują, że degareliks zapewnia skuteczne leczenie, jak 1

17 zmierzono przez zmniejszenie częstości występowania wznowy PSA, u pacjentów z zaawansowanym stadium raka prostaty, co potwierdzają wyjściowe poziomy PSA > 0 ng/ml Przykład 3: Badanie kliniczne degareliksu do leczenia raka prostaty [0081] W tym przykładzie, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie grup równoległych przeprowadzono w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa degareliksu w jedno-miesięcznych schematach dawkowania. Pacjenci w obu grupach leczenia degareliksem otrzymywali degareliks w początkowej dawce 2 mg, w stężeniu około mg/ml, po czym następował jeden z dwóch różnych jedno-miesięcznych schematów dawkowania, 160 mg (około mg/ml) i 80 mg (około mg/ml). Te schematy dawkowania degareliksu porównywano z leuprolidem w dawce 7, mg u pacjentów z rakiem prostaty wymagających terapii blokady androgenowej. [0082] W badaniu analizowano również, czy degareliks jest bezpieczny i skuteczny w odniesieniu do osiągnięcia i utrzymywania supresji testosteronu do poziomów kastracyjnych, co szacowano jako odsetek pacjentów z supresją testosteronu 0, ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia. W badaniu oceniono poziomy testosteronu w surowicy i antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) podczas pierwszych 28 dni leczenia przy zastosowaniu schematu dawkowania degareliksu w porównaniu z 7, mg leuprolidu. Ponadto w badaniu porównano bezpieczeństwo i tolerancję przy zastosowaniu schematu dawkowania degareliksu w porównaniu z 7, mg leuprolidu, a także porównano odpowiedź testosteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i PSA przy zastosowaniu schematu dawkowania degareliksu w porównaniu z 7, mg leuprolidu. W badaniu porównano także rezultaty odnotowane przez pacjenta w trakcie leczenia (wskaźniki jakości życia i uderzenia gorąca) stosując schemat dawkowania degareliksu w porównaniu z leuprolidem w dawce 7, mg. W badaniu oceniano również farmakokinetykę badanego schematu dawkowania degareliksu. Wreszcie, w badaniu oceniano efekty stosowania leczenia degareliksem u pacjentów cierpiących na raka w różnych stadiach. Projekt badania [0083] Łącznie 6 pacjentów randomizowano 1:1:1 do jednej z trzech leczonych grup. Spośród nich 6 chorym (średni wiek 72 lata, mediana PSA 19,0 ng/ml) podawano degareliks. Dziesięciu randomizowanych pacjentów wycofało się z badania przed podaniem. [0084] Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymywali początkową dawkę degareliksu 2 mg, w stężeniu mg/ml (2@) w dniu 0, w dwóch równoważnych podskórnych (sc) wstrzyknięciach 1 mg każde. Następnie pacjenci otrzymywali 12 dodatkowych pojedynczych dawek s.c. degareliksu 80 mg w stężeniu mg/ml (80@: grupa degareliksu 2/80 mg) lub 160 mg w stężeniu mg/ml (160@: grupa degareliksu 2/160 mg) podawanych podskórnie co 28 dni. W trzeciej grupie terapeutycznej, pacjenci otrzymywali aktywne leczenie 7, mg leuprolidu w dniu 0, a następnie co 28 dni podawane jako pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe (i.m.). Pacjentom leczonych leuprolidem 7, mg, według uznania badacza można było podawać bikalutamid jako ochronę przed wyrzutem klinicznym. [008] Pacjentów podzielono w zależności od regionu geograficznego (Europa Środkowa i Wschodnia, Europa Zachodnia i Ameryki) i masy ciała (<90 kg i 90 kg). Grupa Degareliksu 2/160 mg [0086] Ta grupa otrzymała dawkę początkową 2 mg, w stężeniu mg/ml (2@) w dniu 0. Tę dawkę początkową podawano jako dwa równoważne wstrzyknięcia podskórne (s.c.) 1 mg każde. 16

18 Następnie grupa otrzymała 12 dawek podtrzymujących 160 mg w stężeniu mg/ml (160@) w postaci pojedynczych dawek s.c. degareliksu co 28 dni. Grupa Degareliksu 2/80 mg [0087] Ta grupa także otrzymała początkową dawkę 2 mg, w stężeniu mg/ml (2@) w dniu 0. Tę dawkę początkową podawano jako dwa równoważne wstrzyknięcia podskórne (s.c.) 1 mg każde. Następnie grupa otrzymała 12 dawek podtrzymujących 80 mg w stężeniu mg/ml (80@) w postaci pojedynczych dawek s.c. degareliksu co 28 dni. Grupa Leuprolidu 7, mg [0088] Ta grupa otrzymała terapię porównawczą leuprolidem 7, mg. Leczenie to podawano jako pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe (i.m.), raz na 28 dni, rozpoczynając w dniu 0. Te schematy leczenia przedstawiono w Tabeli 3 poniżej. Grupa Terapeutyczna Degareliks 2/160 mg Degareliks 2/80 mg Leuprolid 7, mg Tabela 3. Metodologia Leczenia Dawka Początkowa Dawka Podtrzymująca 2@ (w 2 dawkach w dniu 160@ (jako 12 pojedynczych dawek, raz na 28 0) dni) 2@ (w 2 dawkach w dniu 80@ (jako 12 pojedynczych dawek, raz na 28 0) dni) 7, mg podawane w dniu 0 i co 28 dni jako pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe. Bikalutamid podawano w zależności od decyzji badacza [0089] Pacjentów monitorowano na bieżąco i odwiedzali oni klinikę w odstępach miesięcznych, przez jeden rok. Pacjentów obserwowano klinicznie przez co najmniej 1 godzinę po każdym podaniu badanego leku. Pacjentom, którzy zakończyli badanie i spełnili odpowiednie kryteria zaoferowano możliwość otrzymywania długotrwałego leczenia i wsparcia w badaniu przedłużonym. [0090] Przesiewowi poddano łącznie 807 pacjentów, a 6 pacjentów randomizowano 1:1:1 do trzech grup terapeutycznych otrzymujących degareliks 2/160 mg, degareliks 2/80 mg i leuprolid 7, mg. Spośród randomizowanych 6 pacjentów, 6 pacjentów rzeczywiście otrzymało badany lek w tym 2, 7 i 1 pacjentów w grupach terapeutycznych degareliksu 2/160 mg, degareliksu 2/80 mg i 7, mg leuprolidu, odpowiednio. Łącznie 04 pacjentów ukończyło badanie. Diagnoza i kryteria włączenia do badania [0091] Do udziału kwalifikowali się mężczyźni w wieku 18 lat i powyżej z histologicznie potwierdzonym (sklasyfikowanym wg Gleason) gruczolakorakiem prostaty (wszystkie stadia), którym zalecono terapię całkowitej blokady androgenowej (z wyjątkiem przedoperacyjnej terapii hormonalnej). Przed przystąpieniem do jakichkolwiek działań związanych z badaniem uzyskiwano podpisaną świadomie zgodę.. Od pacjentów wymagano, aby wykazywali wyjściowy poziom testosteronu > 1, ng/ml, a poziom PSA 2 ng/ml w czasie przesiewu. Do badania z intencją wyleczenia mogli zostać włączeni pacjenci ze wzrastającym PSA po prostatektomii lub radioterapii. Od pacjentów wymagano, aby wykazywali wynik ECOG 2 i przewidywaną długość życia co najmniej 12 miesięcy. Poprzednie lub obecne hormonalne leczenie raka prostaty (kastracja chirurgiczna lub inne zabiegi hormonalne, np. agonistami GnRH, antagonistami GnRH, antyandrogenami lub estrogenami) skutkowało wyłączeniem z badania. Jednakże, u pacjentów po prostatektomii lub radioterapii z intencją wyleczenia, na okres 6 miesięcy zaakceptowano neoadiuwantowe leczenie hormonalne, pod warunkiem, że leczenie zostało przerwane na co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową. Towarzyszące podawanie inhibitora -α-reduktazy skutkowało 17

19 1 2 3 również wyłączeniem z badania. Pacjenci, którzy byli kandydatami do terapii uzdrawiającej (tj. radykalnej prostatektomii lub radioterapii) zostali wyłączeni. Pacjenci z historiami ciężkich reakcji nadwrażliwości lub klinicznie istotnych zaburzeń (innych niż rak prostaty), które mogą mieć wpływ na zakończenie badania, jak to zostało ocenione przez badacza, nie kwalifikowali się do udziału w badaniu. Pacjenci ze znacznym wyjściowym wydłużeniem okresu QT/QTcF (> ms) lub tacy, którzy jednocześnie stosowali leki, które mogą wydłużać okres QT/QTcF, albo u których odnotowano historię dodatkowych czynników ryzyka, np. częstoskurczy komorowych typu Torsade de Pointes zostali wyłączeni. Pacjenci, u których na wizycie przesiewowej stwierdzono podwyższone ALT w surowicy lub całkowite stężenie bilirubiny powyżej górnego poziomu normy lub którzy mieli znane lub podejrzewane schorzenia wątroby, objawowe dróg żółciowych zostali również wykluczeni, jeżeli wykazywali nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanych produktów. Ponadto, pacjenci z dowolną postacią raka w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem raka prostaty i chirurgicznie usuniętego raka podstawnokomórkowego lub płaskokomórkowego skóry, zostali wykluczeni z badania. Pacjenci, którzy wykazywali niezdolności mentalne lub bariery językowe wykluczające odpowiednie zrozumienie lub współpracę również nie kwalifikowali się do udziału w badaniu. Żaden inny badany lek nie mógł być podawany w ciągu 28 dni przed wizytą przesiewową. Czas trwania leczenia [0092] Pacjenci z grup leczonych degareliksem otrzymywali dawkę początkową 2@ w dniu 0 i 12 dawek podtrzymujących 160@ (grupa degareliksu 2/160 mg) lub (grupa degareliksu 2/80 mg) co 28 dni. Podawanie degareliksu odbyło się w dniu 0, dniu 28 (± 2 dni) i co 28 dni (± 7 dni) od dnia 0, do końca badania, tj. dnia 364 (± 7 dni). Pacjentom, którzy zakończyli badanie i spełnili odpowiednie kryteria zaoferowano możliwość otrzymania długotrwałego leczenia i wsparcia w badaniu przedłużonym. [0093] Pacjenci w porównawczej grupie terapeutycznej otrzymywali leuprolid 7, mg w dniu 0 i co 28 dni po dniu 0 przez 12 dawek podtrzymujących. Pacjenci, którzy zakończyli badanie otrzymali w sumie trzynaście dawek. Pacjentom, którzy zakończyli badanie i spełnili odpowiednie kryteria zaoferowano przestawienie na degareliks w badaniu przedłużonym. Tych pacjentów randomizowano do leczenia degareliksem 2/80 mg lub 2/160 mg. W dniu 0 badania, pacjenci uprzednio leczeni leuprolidem 7, mg w badaniu CS21 otrzymali dawkę początkową degareliksu 2 mg ( mg/ml), a następnie comiesięczne dawki podtrzymujące 80 mg ( mg/ml) lub 160 mg ( mg/ml). [0094] Pacjentów w grupie porównawczej leczono leuprolidem 7, mg stosując wstępnie wypełnione dwukomorowe strzykawki do wstrzykiwania domięśniowego (i.m.). Pacjenci otrzymywali 7, mg leuprolidu w dniu 0, a następnie co 28 dni po dniu 0, podawane w pojedynczym wstrzyknięciu i.m. według uznania badacza można było podawać bikalutamid jako ochronę przed wyrzutem klinicznym. Kryteria Oceny Skuteczności [009] W jednym z aspektów wynalazku, kompozycję (lub lek) można stosować do leczenia, jeśli pacjent wykazuje co najmniej 9% prawdopodobieństwo utrzymania terapeutycznie niskiego poziomu testosteronu w surowicy poniżej lub równego 0, ng/ml w 28 dniu leczenia, przykładowo, jeśli pacjent wykazuje co najmniej 9% prawdopodobieństwo utrzymania terapeutycznie niskiego poziomu testosteronu w surowicy poniżej lub równego 0, ng/ml, od 28 dnia do 364 dnia leczenia. [0096] Kompozycja (lub lek) może być stosowana do leczenia, jeśli pacjent wykazuje co najmniej 60% obniżenie (na przykład co najmniej 7% obniżenie) antygenu specyficznego prostaty (PSA) w 28 dniu leczenia. Kompozycja (lub lek) może być stosowana do leczenia, jeśli pacjent wykazuje co najmniej 80% 18

20 1 2 3 prawdopodobieństwo utrzymania poziomu swoistego antygenu prostaty (PSA) poniżej mg/ml w trakcie leczenia. [0097] Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było prawdopodobieństwo utrzymywania stężenia testosteronu 0, ng/ml od dnia 28 do dnia 364. [0098] Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek pacjentów z wyrzutem testosteronu w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia; odsetek pacjentów z poziomem testosteronu 0, ng/ml w dniu 3; zmiana odsetka PSA od wartości wyjściowych do 28 dnia; prawdopodobieństwo stężenia testosteronu 0, ng/ml od dnia 6 do dnia 364; poziomy w surowicy testosteronu, LH, FSH i PSA w trakcie badania; czas do wznowy PSA, zdefiniowany jako dwa kolejne 0% wzrosty i co najmniej ng/ml w porównaniu z najniższą wartością; stężenie degareliksu w ciągu pierwszego miesiąca i poziomy minimalne w dniu 8 i 336; częstość i wielkości podwyższenia poziomu testosteronu w dniu 2 i/lub 29, w porównaniu z poziomem testosteronu w dniu 22; Jakość życia w dniach 0, 28, 84, 168 i na końcowej wizycie badania; doświadczona częstotliwość i intensywność uderzeń gorąca (zliczane codziennie od początku badania do końcowej wizyty badania). Ponadto, dodawano dwa kolejne drugorzędowe punkty końcowe: prawdopodobieństwo wystarczającej odpowiedzi testosteronu od dnia 28 do dnia 364 (uznawano, że pacjent wykazuje niewystarczającą odpowiedź testosteronu, jeśli wykazywał jedną wartość testosteronu >1,0 ng/ml, lub dwie kolejne wartości testosteronu > 0, ng/ml począwszy od dnia 28); oraz zmiana procentowa w porównaniu PSA od wartości wyjściowych do dnia 14. Kryteria oceny bezpieczeństwa [0099] Zmienne bezpieczeństwa dla tego badania oceniano wg następujących parametrów: częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych (DN); obecność znaczących klinicznie zmian parametrów laboratoryjnych (chemii klinicznej, hematologii i analizy moczu); zmiany w elektrokardiogramach (EKG) i oznakach życiowych; zmiany wykryte przez badanie fizykalne; i masy ciała. [00] Masę ciała mierzono w okresie przesiewowym i na końcowej wizycie badania. Wysokość (bez butów) mierzono w okresie przesiewowym. Wskaźnik masy ciała (WMC) definiuje się jako masę ciała osobnika podzieloną przez kwadrat jego wzrostu. Wzory powszechnie stosowane w medycynie generują jednostkę miary kg/m 2. Wskaźnik masy ciała może być dokładnie obliczony przy użyciu dowolnego ze wzorów znanych w dziedzinie. Metody statystyczne [01] Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono, a statystyki sumaryczne obliczono stosując program do analizy statystycznej SAS wersja 9 lub wyższa. Populacje dla analiz stanowiły: [02] Zestaw analiz zgodnych z intencją leczenia (ITT, z ang. Intention-to-treat) dotyczył wszystkich włączonych do badania pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę degareliksu. [03] Analiza zgodna z protokołem (zestaw analiz PP, z ang. per protocol) obejmowała cały zestaw analiz ITT bez większych naruszeń protokołu. [04] Populacja oceniana pod względem bezpieczeństwa była identyczna z tą dla zestawu analiz ITT, a więc wszystkie analizy bezpieczeństwa przeprowadzono na zestawie analiz ITT. [0] Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności analizowano dla zestawów analiz ITT jak i PP, przy czym zestaw analiz ITT uznano za wyjściowy. Główne kryterium oceny skuteczności analizowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. Dla każdej z trzech leczonych grup, wskaźnik odpowiedzi testosteronu z 9% przedziałem ufności (CI) obliczono przez przekształcenie log-log funkcji 19