Farmakologia krwi. Erytrocyty. Metabolizm żelaza Leki wpływające na mechanizmy krzepnięcia krwi i hemostazy

Transkrypt

1 Farmakologia krwi Leki wpływające na mechanizmy krzepnięcia krwi i hemostazy Erytrocyty Erytrocyty powstają w szpiku kostnym czerwonym Czas życia erytrocytów dni Są fagocytowane przez komórki układu siateczkowo-histiocytarnego w śledzionie, wątrobie i szpiku kostnym. 30% zawartości erytrocytu stanowi hemoglobina Metabolizm żelaza Całkowita zawartość żelaza - 3,5-5g HbA zawiera 65-70% Mioglobina 4% Szpik kostny 2,5% Enzymy 0,1% Żelazo zapasowe: ferrytyna i hemosyderyna - 25% 1

2 Niedokrwistość z niedoboru żelaza Przyczyny: Zwiększone zapotrzebowanie na żelazo np. w okresie wzrostu lub w czasie ciąży Zwiększona utrata żelaza, np. przedłużone i nasilone krwawienia miesiączkowe, krwawienia z przewodu pokarmowego Zmniejszenie ilości dostarczanego Fe w pożywieniu lub wskutek zaburzenia wchłaniania Niedokrwistość z niedoboru żelaza Leczenie Podawanie żelaza dwuwartościowego doustnie lub pozajelitowo Preparaty zawierają stabilizatory jak kwas askorbinowy, który hamuje utlenianie do Fe trójwartościowego Dodatek kwasów organicznych jak kwas bursztynowy zwiększa wchłanianie dostarczanego Fe Niedokrwistość z niedoboru żelaza Przy doustnym stosowaniu podaje się mg Fe dziennie, natomiast przy stosowaniu pozajelitowym mg dziennie. 2

3 Związki żelaza stosowane doustnie i pozajelitowo w leczeniu niedokrwistości Pozajelitowo Glukonian żelazawy kompleks żalazo-sorbitol-kwas cytrynowy-ferrlecit, Jectofer Doustnie Asparginian żelazawy - Spartocine N Chlorek żelazawy - Hemofer Glukonian żelazawy - Ascofer Siarczan żelazawy - Hemofer prolongatum, Biovital, Ferro Gradumet, Tardyferon, Sorbifer Durules Działanie niepożądane Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności wymioty, biegunki a także zaparcia przyjmowanie preparatów wraz z posiłkami zmniejsza dz. n. Mogą uszkadzać szkliwo zębów, szczególnie preparaty musujące Przy podaniu pozajelitowym uszkodzenie ściany naczynia w miejscu podania i alergie Zatrucie żelazem Przyjmowanie dużych ilości Fe może spowodować zgon, przede wszystkim u dzieci, rzadko u dorosłych Dawka śmiertelna u dzieci w wieku 1-3 lat wynosi 2g Objawy: silne wymioty, ból żołądka i biegunki, a także rozszerzenie naczyń krwionośnych 3

4 Leczenie zatrucia żelazem Podawanie mleka Podanie p.o. lub pozajelitowo deferoksaminy (Desferal) 5-10g i 1-2g odpowiednio Niedokrwistość Niedobór HbA lub erytrocytów Przyczynami niedokrwistości są: Zaburzenia syntezy HbA niedokrwistości z niedoboru Fe Upośledzenie erytropoezy: N. aplastyczne także polekowe N. z niedoboru erytropoetyny = n. nerkowa N. makrocytarne = n. z niedoboru wit. B12 i kwasu foliowego N. wywołane terapią cytostatykami Niedokrwistość Przyspieszony rozpad erytrocytów n. hemolityczne Ostre i przewlekłe krwawienia 4

5 Niedokrwistości makrocytarne (megaloblastyczne) Wynikają z zaburzenia rozwoju erytrocytów wskutek niedoboru witaminy B12 lub kwasu foliowego. Obie witaminy uczestniczą w syntezie DNA w niedojrzałych komórkach szpiku kostnego. Ich niedobór prowadzi do opóźnienia podziałów komórek. Powstają nieprawidłowe erytrocyty makrocyty, które mają za dużą ilość HbA, co określa się nadbarliwą niedokrwistością makrocytarną. Niedokrwistość złośliwa niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 Przyczyny: niezdolność tworzenia przez komórki okładzinowe czynnika wewnętrznego (intrinsic factor), niezbędnego do wchłaniania witaminy B12 wrodzony niedobór transkobalaminy II niedostateczne dostarczanie jej w diecie (wątroba zwierzęca, przetwory mleczne, ryby i jaja) Rola witaminy B12 Bierze udział w: biosyntezie zasad purynowych i pirymidynowych redukcji rybonukleotydotrifosforanów syntezie kwasów tłuszczowych syntezie metioniny z homocysteiny tworzeniu osłonek mielinowych w układzie nerwowym (brak powoduje nieodwracalne zmiany w układzie nerwowym) 5

6 Niedokrwistość złośliwa niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 Witamina B12 bardzo słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego w leczeniu należy stosować ją domięśniowo. Najczęściej podaje się witaminę B12 w dawce 1000 μg domięśniowo. Niedobór witaminy B12 Niedokrwistość makrocytarna Ubytkowe objawy neurologiczne Atrofia błony śluzowej przewodu pokarmowego Niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego Kwas foliowy ulega redukcji do kwasu tetrahydrofoliowego. Pełni rolę przenośnika grup metylowych. Niedobór kwasu foliowego objawia się zaburzeniem podziałów komórkowych, dotyczącym głównie układu krwiotwórczego. Przy niedoborze kwasu foliowego występującym we wczesnym okresie ciąży dochodzi do dysrafii u płodu, zwłaszcza do tworzenia się rozszczepu kręgosłupa. 6

7 Niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego Znajdujący się prawidłowo w organizmie zapas kwasu foliowego, wynoszący około 15 mg, pokrywa zapotrzebowanie na okres mniej więcej 3-4 miesięcy. Przy prawidłowym odżywianiu do niedoboru kwasu foliowego dochodzi rzadko. Do niedoboru dochodzi przy: zaburzeniach trawienia upośledzonym wchłanianiu stosowaniu antymetabolitów kwasu foliowego metotreksat, trimetoprim stosowaniu niektórych leków: l. przeciwpadaczkowych czy doustnych środków antykoncepcyjnych nadużywaniu alkoholu Niedobór witaminy B12 i B9 w obrębie jamy ustnej Bladość błony śluzowej jamy ustnej Atrofia błony śluzowej Zapalenie języka z brodawkową atrofią Bolesny rumień Bladość i suche usta Zaburzenia smaku, parestezje Zaburzenia homeostazy 7

8 Zaburzenia hemostazy Zmiana trombocytów polega najczęściej na zmniejszeniu liczby płytek krwi trombocytopenia, które pojawiają się po: Zakażeniach np. różyczce Po stosowaniu różnych leków: sulfonamidów, fenylbutazonu, tiklopidyny, heparyny LEKI PRZECIWKRWOTOCZNE Leki przeciwkrwotoczne Kwas aminokapronowy, kwas traneksamowy Aprotynina Siarczan protaminy Witamina K Trombina Spongostan Inne leki i sposoby zahamowania krwawienia 8

9 LEKI HAMUJĄCE FIBRYNOLIZĘ Kwas traneksamowy Kwas aminokapronowy Leki hamujące fibrynolizę Kwas E-aminokapronowy (EACA) Hamuje aktywność aktywatorów tkankowych, streptokinazę i urokinazę, w wyższych stężeniach również plazminy, trypsyny i pepsyny. Hamuje patologiczną fibrynolizę, tym samym stabilizuje skrzep Przeciętne dawki mg/kg m.c. na 24h podzielone na 4-6 dawek U chorych na hemofilię podaje się na 2h przed ekstrakcją 4-6g i taką samą dawkę co 6h przez 7-10dni Zaczopowanie dróg moczowych w przypadku krwiomoczu Leki hamujące fibrynolizę Kwas traneksamowy Przeciętna dawka wynosi 15 mg/kg m.c. co 6-8 godz. Exacyl tabl. 500 mg Exacyl roztwór doustny 1g w 10 ml 5 amp. Stosuje się w celu miejscowej kontroli krwawienia płukanie jamy ustnej 3-4 razy dziennie przez dwa dni po zabiegu 4,8% roztworem kwasu traneksamowego lub roztworem 10 ml bez rozcieńczania 9

10 Aprotynina Aprotynina inhibitor proteaz serynowych: trypsyny, plazminy, kalikreiny Działa hamująco na układ krzepnięcia jak i fibrynolizy Stosowana np. w zabiegach chirurgicznych sercowo-naczyniowych z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego Witamina K Witamina K: Menachinon witamina K2 Fitomenadion witamina K1 (występuje w zielonych częściach roślin) Dzienne zapotrzebowanie na witaminę K wynosi 1 mg inaczej 1 μg/kg m.c. Witamina K potrzebna jest do syntezy czynników II, VII, IX i X, a także białek C i S w wątrobie. Witamina K Stosowanie witaminy K jest wskazane przy wszystkich stanach niedoboru jej. Stosowana jest jako antidotum w przypadku przedawkowania środków przeciwkrzepliwych Również u noworodków mogą wystąpić stany niedoboru witaminy K 10

11 Leki działające miejscowo Trombina (Thrombinum) enzym warunkujący przemianę fibrynogenu w fibrynę. Miejscowo stosuje się roztwór o stężeniu j/ml. Na krwawiące miejsce zębodół przykłada się gazik lub gąbkę fibrynową nasyconą trombiną. trombina Fibrynogen Fibryna Rp. Bio Trombina 400 j.m. in amp. op.1 D.S. Liofilizat w ampułce rozpuścić w 2 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu. Po rozpuszczeniu nasączyć roztworem jałowy tampon lub spongostan i przyłożyć do rany. Trombina Stosowanie tylko miejscowe w celu hamowania intensywnych krwawień, głównie zewnetrznych W stomatologii przy krwawieniach z zębodołu po ekstrakcji zęba Trombina rozpuszczona w NaCl jest nietrwała i powinna być użyta bezpośrednio przed zastosowaniem Leki działające miejscowo Spongostan Dental gąbka przy bezpośrednim kontakcie z raną gąbka aktywuje płytki krwi i rozpoczyna się proces krzepnięcia. Spongostan wchłania płyn i uciska mechanicznie krwawiące naczynie. Spongostan jest wchłaniany po 3-5 tygodniach przez tkanki i nie trzeba go usuwać 11

12 Leczenie miejscowe Ucisk Unieruchomienie Podwiązanie naczyń Elektrokoagulacja Wchłanialne opatrunki hemostatyczne Leki działające miejscowo Epinefryna w postaci przymoczek po ekstrakcjach zębów roztwór 0,0025% Woda utleniona działa odkażająco i przyspiesza krzepnięcie krwi Środki działające ściągająco strącają białko i tworzą warstwę ochronną, zamykającą uszkodzenie Acidum tannicum w roztworze 0,5-1,0% Hemostin aerozol zawierający wyciąg z kory dębu, kwiatu nagietka i dziurawca rozpylony tworzy błonę osłaniającą Leki działające miejscowo Kwas askorbinowy witamina C jest niezbędny do tworzenia kolagenu i substancji międzykomórkowych, a więc do prawidłowego rozwoju chrząstek, kości zębów, gojenia ran i utrzymania mechanicznej odporności naczyń krwionośnych włosowatych. Etamsylat (Cyclonamine) lek hemostatyczny. Zwiększa adhezje płytek krwi i oporność ścian naczyń włosowatych. Skraca czas krwawienia. Stosowany w plamicy naczyniowej, nadmiernym i przedłużonym krwawieniu miesiączkowym. Podaje się przed niektórymi zabiegami chirurgicznymi, niekiedy przed usunięciem zębów. Po usunięciu zębów z następowym obfitym krwawieniem. Leki działające na naczynia krwionośne - stosowane ogólnoustrojowo 12

13 Leki działające na naczynia krwionośne Dobesylan wapnia hamuje krwawienie przez zmniejszenie przepuszczalności naczyń. Stosowany w skazach krwotocznych naczyniowych, retinopatii cukrzycowej. Rutozyd i Trokserutyna zmniejsza kruchość, łamliwość i przepuszczalność naczyń. Zaburzenia hemostazy Nabyte koagulopatie są uwarunkowane: Niedoborem witaminy K Uszkodzeniem miąższu wątroby Zmniejszona synteza czynników krzepnięcia Wrodzone koagulopatie Hemofilia A polega na niedoborze czynnika VIII Hemofilia B polega na niedoborze czynnika Christmasa (czynnika IX) Wrodzone niedobory czynników krzepnięcia krwi Dziedziczne i dotyczą niedoboru lub zaburzenia funkcji pojedyńczego czynnika krzepnięcia. Hemofilia A niedobór czynnika VIII Hemofilia B - niedobór czynnika IX Osoba z hemofilią: Musi skrupulatnie dbać o higienę jamy ustnej Jak najdłużej utrzymać zęby bez ubytków próchnicowych Zapobiegawcze stosowanie fluorku sodu Każde zapalenie jamy ustnej musi być leczone bardzo energicznie z uwzględnieniem wielu aspektów leczenia 13

14 Ekstrakcja u chorego na hemofilię Stosowanie leków antyfibrynolitycznych: Kwas aminokapronowy (EACA) podaje się przed zabiegiem i.v. w dawce 4g i kontynuuje się przez tydzień p.o mg/kgm.c./d w czterech dawkach Kwas traneksamowy p.o. w dawce 25 mg/kg m.c. co 6-8 h Ekstrakcja u chorego na hemofilię Zastosowanie miejscowo lodu przy wytworzeniu się krwiaka Założenie do zębodołu opatrunku z gąbki fibrynogenowej nasączonej trombiną Znieczulenie infiltracyjne powinno wykonać się w miejscach, gdzie podłoże jest twarde i stosunkowo słabo unaczynione Leki stosowane w nabytych osoczowych skazach krwotocznych Głównymi przyczynami nabytych zaburzeń krzepnięcia są: Niedobór witaminy K Choroby wątroby Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego Występowanie inhibitorów krzepnięcia 14

15 Leki przeciwzakrzepowe Leki przeciwpłytkowe Antykoagulanty Leki fibrynolityczne Leki przeciwpłytkowe -antyagregacyjne Inhibitory COX: ASA Leki blokujące receptor P2Y 12 : Tiklopidyna Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa Abciksimab Eptifibatyd Tirofiban Leki przeciwpłytkowe Leki blokujące receptor P2Y 12 tzw. antagoniści receptora ADP: Tiklopidyna Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor 15

16 Antagoniści receptora ADP Klopidogrel -jest preferowany przed PCI i zakładaniem stentów Jest zalecany przy przeciwwskazaniach dla ASA: Choroba wrzodowa Skaza krwotoczna Astma aspirynowa Prasugrel wykazuje większą skuteczność od klopidogrelu Tiklopidyna wykazuje wiele działań niepożądanych: Neutropenia Agranulocytoza Trombocytopenia Antagoniści receptora ADP Farmakokinetyka Po wchłonięciu są metabolizowane do aktywnych form przez cytochrom P450 Maksymalny efekt uzyskuje się po 3-5 dniach stosowania Klopidogrel jest prolekiem metabolizowanym przez CYP 2C19, słabi metabolizerzy mają słabszą aktywność klopidogrelu Leki przeciwpłytkowe Znalazły zastosowanie: W zapobieganiu udarom mózgu W zapobieganiu zawałom serca W zapobieganiu nawrotom zawałów serca W celu utrzymania drożności przeszczepów naczyniowych 16

17 ASA + Klopidogrel Stosowanie miejscowo środków prohemostatycznych: Spongostan, kwas traneksamowy (Exacyl). Okres stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej po wszczepieniu stentów to minimum 6 tygodni i w tym okresie nie wolno odstawiać leków! U chorych po wszczepieniu stentów lekowych (DES), okres podwójnej terapii przeciwpłytkowej trwa 12 miesięcy. Nie wolno odstawiać leków! Przesunięcie zabiegu lub wykonanie podczas przyjmowania leków. Leki przeciwpłytkowe Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa Abciksimab Eptifibatyd Tirofiban Leki hamujące czynność płytek Abciksimab przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi glikoproteinowemu IIb/IIIa znajdującego się na powierzchni ludzkich płytek krwi Stosuje się pomocniczo w anglioplastyce, aterektomii, implantacji stentów Inne leki z tej grupy: Eptifibatyd Tirofiban 17

18 Antykoagulanty 1. Inhibitory trombiny Heparyna niefrakcjonowana Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) - pozajelitowe inhibitory czynnika Xa Enoksaparyna Dalteparyna Tinzaparyna Nadroparyna 2. Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (czynnika IIa) Dabigatran 3. Doustne inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban Apiksaban Edoksaban 4. Pozajelitowe inhibitory czynnika Xa syntetyczne związki Fondaparinuks Lepirudyna Biwalirudyna 5. Antagoniści witaminy K (VKA) Acenokumarol Warfaryna Heparyna Wywiera działanie antykoagulacyjne in vivo i in vitro Działa pośrednio poprzez aktywacje antytrombiny III Hamuje działanie trombiny, czynnika Xa, a także czynników IXa, XIa, XIIa i VIIa Neutralizuje działanie trombiny, a także hamuje jej powstawanie, dlatego stosowana jest w profilaktyce zakrzepów Heparyna Hamuje układ dopełniacza i reakcje antygenprzeciwciało Zwiększa stężenie wolnej tyroksyny w osoczu Hamuje aktywator fibrynolizy Opóźnia gojenie ran Zmniejsza odporność komórkową Hamuje reakcje odrzucania przeszczepów 18

19 Powikłania leczenia heparyną Krwawienia Objawy alergiczne Małopłytkowość (nieimmunogenna i immunogenna) Przy długotrwałym stosowaniu: Osteoporoza Hipoaldosteronizm Wyłysienie W przypadku krwawienia należy przerwać podawanie heparyny Neutralizacja siarczanem protaminy 1 mg neutralizuje 1 mg Heparyna Stosowana w leczeniu i zapobieganiu zakrzepom żylnym, tętniczym i wewnątrzsercowym Stosowana w przeszczepianiu narządów Stosowana w małych dawkach w zapobieganiu zakrzepom żył głębokich i zatorowi płuc w okresie pooperacyjnym Podawana dożylnie lub podskórnie najlepiej w powłoki brzuszne Heparyna i.v., s.c. Efekty różne Częste krwawienia Stosowana w szpitalu Heparyny drobnocząsteczkowe s.c. Efekty przewidywalne Rzadziej krwawienia Stosowane w szpitalu lub ambulatoryjnie Dłuższy czas działania 19

20 Heparyny drobnocząsteczkowe: nadroparyna, enoksaparyna (LMWH low molecular weight heparins) Wykazują lepszą dostępność biologiczną, mniejsze wiązanie z białkami oraz słabsze hamowanie czynności płytek krwi Aktywność anty-xa znacznie przewyższa aktywność przeciwtrombinową, dlatego są stosowane w leczeniu i profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) - pozajelitowe inhibitory czynnika Xa Enoksaparyna Dalteparyna Tinzaparyna Nadroparyna Antagoniści witaminy K (VKA) Acenokumarol Warfaryna 20

21 Antagoniści witaminy K -VKA doustne antykoagulanty doustne leki przeciwkrzepliwe Warfaryna Acenokumarol (Acenocumarol, Sintrom, Syncumar) Mechanizm działania polega na blokowaniu cyklu przemian witaminy K, co daje objawy niedoboru witaminy K i zmniejszone stężenie w osoczu czynników krzepnięcia II, VII, IX i X. Antagoniści witaminy K doustne antykoagulanty Działanie antagonistów witaminy K ocenia się na podstawie oznaczenia czasu protrombinowego. Terapeutyczne wydłużenie tzw. Czasu protrombinowego jest 2-3 razy większe w porównaniu ze standardem. Obecnie do oznaczania wyników badania czasu protrombinowego PT wprowadzono współczynnik INR (International Normalized Ratio) U większości chorych leczonych doustnymi antykoagulantami wystarczające jest utrzymanie wartości INR 2-3 Współczynnik INR U osób nie przyjmujących antykoagulantów jest 0,8-1,2 U chorych na migotanie przedsionków i z wadami zastawkowymi zaleca się wartości 2,0-3,0 U chorych ze wszczepionymi sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca 2,5-3,5 21

22 Antagoniści witaminy K doustne antykoagulanty Wskazaniem do leczenia doustnymi antykoagulantami są stany zakrzepowo-zatorowe (jako kontynuacja leczenia heparyną lub lekami trombolitycznymi) oraz długotrwała profilaktyka zakrzepowo-zatorowa: Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zatorowości płucnej Zapobieganie zatorom systemowym u chorych: Z ostrym zawałem serca Z wszczepionymi sztucznymi i biologicznymi zastawkami serca Z wadami zastawkowymi Z migotaniem przedsionków Wiele leków i stanów chorobowych zmienia działanie doustnych antykoagulantów Barbiturany, karbamazepina, doustne środki antykoncepcyjne, witamina K, a także hiperlipidemia, niedoczynność tarczycy hamują działanie antykoagulantów Antybiotyki, leki przeciwlipemiczne, przeciwgrzybicze, przeciwcukrzycowe, NLPZ, cymetydyna, omeprazol, a także choroby nowotworowe, biegunki, niewydolność krążenia, nadczynność tarczycy, niedożywienie, niedobór witaminy K, alkoholizm, choroby wątroby i dróg żółciowych mogą potęgować działanie doustnych antykoagulantów Antagoniści witaminy K doustne antykoagulanty W przypadku zabiegów stomatologicznych u pacjenta przyjmującego antagonistów witaminy K należy płukać jamę ustną roztworem kwasu traneksamowego lub EACA (10% roztwór jałowy), bez przerywania leczenia acenokumarolem lub przerwanie leczenia acenokumarolem na 2-3 dni przed zabiegiem. 22

23 ANTYKOAGULANTY Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (czynnika IIa) Dabigatran Doustne inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban Apiksaban Edoksaban Pozajelitowe inhibitory czynnika Xa syntetyczne związki Fondaparinuks Lepirudyna Biwalirudyna 23