Cukrzyca typu 2 aktualne zalecenia, nowe metody terapeutyczne

Transkrypt

1 Cukrzyca typu 2 aktualne zalecenia, nowe metody terapeutyczne Bogumił Wolnik Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii GUM-ed

2 Plan prezentacji Wprowadzenie Leki przeciwhiperglikemiczne Modele insulinoterapii Algorytm leczenia cukrzycy typu 2 Kryteria wyrównania cukrzycy Podsumowanie

3 Rozpowszechnienie cukrzycy (odsetek cukrzycy wykrytej i niewykrytej w populacji) NATPOL 2011 nie publikowane 03

4 Prognozowana zmiana liczby osób chorujących na cukrzycę w Polsce w latach NATPOL 2011 nie publikowane 04

5 Historia naturalna cukrzycy typu 2 Funkcja komórki ß Insulinooporność Ponad 50% pacjentów z cukrzycą typu 2 wymaga insuliny po 6 latach od rozpoznania Norma Wydzielanie insuliny Glikemia w osoczu Insulinooporność Pogorszenie funkcji komórki ß Glikemia po posiłku Glikemia na czczo Norma -10 Norma Bergenstal 2001; Wright Prediabetes Lata trwania cukrzycy Rozpoznana cukrzyca 25 30

6 Cukrzyca Typu 2 pogorszenie kontroli metabolicznej Konwencjonalne* Glibenklamid Metformina Insulina UKPDS Mediana HbA1c (%) Metformina Glibenklamid Rekomendowan a wartośc docelowa <7.0% Rosiglitazon ADOPT % Górna granica normy Lata od randomizacji *Początkowo dieta, pochodne SU i/lub metformina jeśli FPG>15mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n= Czas (lata) UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:

7 Cukrzyca Typ 2 wiele terapii powoduje wzrost masy ciała 1. Inzucchi SE, et al. ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care. 2012;35:1-16. Epub 20 April Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009;8(5):

8 Plan prezentacji Wprowadzenie Leki przeciwhiperglikemiczne Modele insulinoterapii Algorytm leczenia cukrzycy typu 2 Kryteria wyrównania cukrzycy Podsumowanie

9 Patogeneza hiperglikemii w cukrzycy typu 2 złowieszczy oktet Upośledzone wydzielanie insuliny Zmniejszona aktywność inkretyn Zwiększona lipoliza Komórka β Zwiększone wydzielanie glukagonu Komórka α Hiperglikemia Zwiększone wchłanianie zwrotne glukozy Zwiększone wydzielanie glukozy w wątrobie Zmniejszony wychwyt glukozy Dysfunkcja neuroprzekaźników Na podstawie: DeFronzo RA. Diabetes 2009;58: Wolters Kluwer Health 9

10 Farmakoterapia cukrzycy typu 2

11 Postępowanie niefarmakologiczne dieta z ograniczeniem węglowodanów i tłuszczów = dieta zdrowego człowieka, redukcja masy ciała u osób otyłych, aktywności fizycznej min/d, rezygnacja z palenia tytoniu.

12 Cele farmakologiczne aktualnie stosowanych leków w cukrzycy typu 2 Agonista/ Analog GLP-1 Inhibitory DPP-4 Poprawia zależną od glukozy sekrecję insuliny, hamuje sekrecję glukagonu, opóźnia opróżnienie żołądka Wydłużają działanie GLP-1, stymulują sekrecję insuliny, hamują uwolnienie glukagonu Biguanidy (metformina) Tiazolidynediony Zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie i zwiększa wychwyt glukozy Zwiększają wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych i zmniejszają lipolizę w tkance tłuszczowej Pochodne sulfonylomocznika Zwiększają sekrecję insuliny z komórek Meglitinidy Zwiększają sekrecję insuliny z komórek Inhibitory -glukozydazy Opóźniają jelitową absorpcję węglowodanów DDP-4=dipeptydylo-peptydaza-4; GLP-1=podobny do glukagonu peptyd-1; T2DM=cukrzyca typu 2 Przedruk z Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172:

13 Etapy leczenia cukrzycy typu 2 Etap 1. Monoterapia: Modyfikacja stylu życia (redukcja masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej do min/d) zmniejszenie kaloryczności posiłków w połączeniu z metforminą lub, u osoby bez nadwagi, z zachowaną funkcją k. β PSM Nietolerancja metftominy: PSM lub inhibitory DPP-4 (zarejestrowane w monoterapii) lub SGLT-2, lub agonista PPAR-gamma Stanowisko PTD, 2014

14 Monoterapia w cukrzycy typu 2 Metformina osoby otyłe lub z nadwagą, dyslipidemią, z uwzględnieniem przeciwwskazań. Stanowisko PTD, 2014

15 Metformina: podwójny mechanizm działania Trzustka Upośledzone wydzielanie insuliny Zwiększona produkcja glukozy Zmniejszony wychwyt glukozy Hiperglikemia Wątroba Mięśnie + Metformina

16 Biguanidy Mechanizm działania - produkcji glukozy w wątrobie wrażliwości obwodowej na insulinę Miejsce działania wątroba i mięśnie Średnie obniżenie HbA1c 1-1,5 % Glikemia na czczo mg/dl Insulina w osoczu - Działania niepożądane zaburzenia żołądkowojelitowe Wpływ na masę ciała - P/w: niewydolność narządów (serca, mózgu, wątroby, nerek, oddechowa), alkoholizm Stanowisko PTD, 2014

17 Zalecenia dotyczące dawkowania metforminy egfr ml/min/1,73m2 Postępowanie 60 Bez przeciwwskazań do metforminy, monitorować czynność nerek raz w roku Można kontynuować stosowanie metforminy, monitorować czynność nerek co 3-6 miesięcy Wskazane zachowanie szczególnej uwagi przy stosowaniu metforminy, możliwe kontynuowanie stosowania metforminy w zmniejszonej (do50%) dawce, należy monitorować czynność nerek co 3 miesiące Nie należy rozpoczynać leczenia metforminą u nowych chorych Nie należy stosować metforminy <30 Stanowisko PTD, 2014

18 Monoterapia w cukrzycy typu 2 Pochodne sulfonylomocznika osoby z niewielką nadwagą, z zachowaną czynnością wewnątrzwydzielniczą trzustki Stanowisko PTD, 2014

19 Pochodne sulfonylomocznika Mechanizm działania - sekrecji insuliny Miejsce działania komórka β Średnie obniżenie HbA1c 1-1,5% Glikemia na czczo mg/dl Insulina w osoczu - Działania niepożądane hipoglikemia Wpływ na masę ciała - Przeciwwskazania śpiączki cukrzycowe, niewydolność narządów, ciąża Stanowisko PTD, 2014

20 Monoterapia w cukrzycy typu 2 Inhibitor -glukozydazy osoby otyłe lub z nadwagą, zwłaszcza gdy należy obniżyć wartość hiperglikemii poposiłkowej Stanowisko PTD, 2014

21 Inhibitor - glukozydazy Mechanizm działania - rozkładu wielocukrów w jelicie Miejsce działania jelito Średnie obniżenie HbA1c 0,5 1 % Glikemia na czczo mg/dl Insulina w osoczu - Działania niepożądane biegunki, gazy Wpływ na masę ciała - Przeciwwskazania ch. przewodu pokarmowego, ciąża Stanowisko PTD, 2014

22 Agonista PPAR (pioglitazon) Mechanizm działania - wrażliwości obwodowej na insulinę Średnie obniżenie HbA1c 1,0 1,5 % Glikemia na czczo 50 mg/dl Insulina w osoczu - Masa ciała - Działania niepożądane- retencja płynów (obrzęki), przyrost m. ciała, wzrost ryzyka złamań kości długich Przeciwwskazania niewydolność serca, wątroby, rak pęcherz moczowego Stanowisko PTD, 2014

23 Leki inkretynowe vildagliptyna sitagliptyna saksagliptyna

24 Inkretyny mają bezpośredni, wielokierunkowy wpływ na fizjologię człowieka Trzustka Mózg Wydzielanie insuliny (zależne od glukozy) i wrażliwość komórki beta Pobór energii* Synteza insuliny Wydzielanie glukagonu (zależne od glukozy) Masa komórek beta* *w badaniach na zwierzętach Wątroba Wątrobowa produkcja glukozy Uklad pokarmowy Zmniejszona motoryka

25 Leki inkretynowe Incretin-based therapies GLP-1 receptor agonists Human GLP-1 analogues Weekly Albiglutide Dulaglutide Once-daily Liraglutide DPP-4 inhibitors Exendin-based therapies Weekly Exenatide ER Sitagliptyna Wildagliptyna Saxagliptyna Linagliptyna Alogliptyna Once/twice-daily Exenatide Lixisenatide Semaglutide Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623 30; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S30 40; Madsbad et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13:

26 Krótko działający, posiłkowi agoniści receptora GLP-1: wpływ na glikemię Posiłkowi GLP-1 RA Żołądek Trzustka Żołądek Trzustka: Opróżnianie żołądka Produkcja i wydzielanie insuliny Proliferacja komórek Apoptoza komórek Wydzielanie glukagonu Mózg Nie posiłkowi GLP-1 RA Nudności Apetyt GI tract Nie posiłkowi GLP-1 RA: Umiarkowane hamowanie opróżniania żołądka FPG, PPG Posiłkowi GLP-1 RA: silne hamowanie opróżniania żołądka FPG, PPG Silne opóźnianie opróżniania żołądka = zasadniczy wpływ na PPG Drucker DJ. Cell Metab 2006;3: Meier JJ. Nature Reviews Endocrinology 2012;8:

27 Inhibitory DPP- IV Mechanizm działania - wydzielania insuliny wydzielanej w zależności od nasilenia hiperglikemii Miejsce działania jelito Średnie obniżenie HbA1c 0,5 1,0 % Glikemia na czczo 50 mg/dl Insulina w osoczu - Masa ciała - Przeciwwskazania niewydolność wątroby Stanowisko PTD, 2014

28 Zahamowanie DPP-4 zwiększa ilość aktywnego GLP-1 Posiłek Jelitowe uwolnienie GLP-1 GLP-1 t½=1 2 min Aktywny GLP-1 DPP-4- proteaza serynowa, śródbłonek naczyniowy, osocze, Substraty: GLP-1, GIP, neuropeptydy, cytokiny, chemokiny DPP-4 Inhibitor DPP-4 DPP-4=dipeptidylo-peptydaza-4; glukagonopodobny peptyd-1 Przedruk z Rothenberg P. i wsp. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Przedruk z Deacon CF. i wsp. Diabetes. 1995; 44: Nieaktywny GLP-1 (>80% całości)

29 Inhibitory DPP-4 Powinny być preferowane u osób z otyłością, dużym ryzykiem związanym z występowaniem niedocukrzeń i nieprawidłową czynnością nerek Stanowisko PTD, 2014

30 Gliptyny droga eliminacji Nazwa leku Stopień eliminacji leku przez nerki 1 Trajenta Po podaniu pojedynczej dawki, z uwzględnieniem metabolitów i leku niezmienionego Źródło: informacje dla osób przepisujących leki; ChPL. Blech i in., Drug Metab Dispos. 2010; 38(4):

31 Prawidłowa homeostaza glukozy 1,2 Bilans netto ~0 g/dziennie Podaż glukozy ~250 g/dziennie: Zużycie glukozy ~250 g/dziennie: Podaż w diecie ~180 g/dziennie Wytwarzanie glukozy ~70 g/dziennie Glukoneogeneza Glikogenoliza Mózg ~125 g/dziennie Inne narządy ~125 g/dziennie + Wchłanianie zwrotne w nerkach do krwiobiegu Filtracja glukozy krążącej we krwi przez nerki lukoza z przesączu ~180 g/dziennie chłanianie zwrotne glukozy ~180 g/dziennie 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:

32 Kontrola glukozy w cukrzycy typu 21,2 Podaż glukozy >280 g/dziennie: Zużycie glukozy >250 g/dziennie: Podaż w diecie >180 g/dziennie Wytwarzanie glukozy ~100 g/dziennie Glukoneogeneza* Glikogenoliza Mózg ~125 g/dziennie Inne narządy ~125 g/dziennie + Średnie stężenie glukozy we krwi 150 mg/dl Filtracja całości glukozy krążącej we krwi przez nerki iltracja glukozy ~270 g/dziennie *Zwiększone wydzielanie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynika z glukoneogenezy w wątrobie i nerkach Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136 42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14: Zwiększone wchłanianie zwrotne glukozy do krwiobiegu o Przekroczeniu progowej wartości przesączania kłębuszkowego (~200 mg/dl) następuje wydalanie glukozy z moczem (glikozuria)

33 Nowy, insulinoniezależny mechanizm działania1 3 Obniżona reabsorpcja glukozy SGLT2 flozyna Cewka bliższa Dapagliflozyna SGLT2 Glukoza Filtracja glukozy Wzrost wydalania glukozy z moczem (~70 g/dzień, co odpowiada ok. 280 kcal/dzień)* Flozyny selektywnie blokują SGLT2 w cewce bliższej nefronu *Powoduje wzrost objętości moczu o około 375 ml/dzień, dane z 12-tygodniowej obserwacji przeprowadzonej oraz pacjentów z cukrzycą typu Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. Dapagliflozin. Charakterystyka Produktu Leczniczego, kwiecień 2013.

34 Dekady badań nad floryzyną Wyizolowana po raz pierwszy z kory jabłoni (1835) Działanie stymulujące wydalania glukozy z moczem (1865) Aktywność w nerkach wykryta u szczurów (1903) i ludzi (1933) Działanie przeciwcukrzycowe (1987) Inhibitor transporterów SGLT1 i SGLT2 Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:31 8.

35 Inhibitory SGLT-2 (flozyny) Mechanizm działania indukcja cukromoczu Średnie obniżenie HbA1c 1,0 1,5 % Glikemia na czczo mg/dl Insulina w osoczu - Masa ciała - Działania niepożądane- grzybicze zakażenia narządów płciowych, nasilone uczucie prgnienia Przeciwwskazania niewydolność nerek Stanowisko PTD, 2014

36 Plan prezentacji Wprowadzenie Leki przeciwhiperglikemiczne Modele insulinoterapii Algorytm leczenia cukrzycy typu 2 Kryteria wyrównania cukrzycy Podsumowanie

37 Kryteria rozpoczęcia leczenia insuliną w cukrzycy typu 2 I. Niedawno rozpoznana cukrzyca (z możliwością powrotu do typowego algorytmu): - glikemia 300 mg/dl [16,7 mmol/l] ze współistniejącymi objawami klinicznymi hiperglikemii - wtórna nieskuteczność leków doustnych (HbA1c>7% mimo intensyfikacji terapii behawioralnej II. Wskazania do rozpoczęcia insulinoterapii niezależnie od poziomu glikemii: - ciąża - cukrzyca typu LADA (latent autoimmune diabetes in adults) - życzenie pacjenta Stanowisko PTD, 2014

38 Wskazania do czasowej insulinoterapii dekompensacja cukrzycy wywołana przemijającymi przyczynami (infekcja, uraz, kortykoterapia itp.) zabieg chirurgiczny udar mózgu PTCA ostry zespół wieńcowy inne ostre schorzenia wymagające hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki medycznej Stanowisko PTD, 2014

39 Insulinoterapia u chorych na cukrzycę typu 2 Kryteria rozpoczęcia leczenia insuliną: HbA1c > 7 % po nieskutecznej terapii lekami doustnymi Stanowisko PTD, 2014

40 Insulinoterapia w cukrzycy typu 2 Terapia skojarzona lek doustny + insulina Analog długodziałający 0,2 j/kg NPH lek doustny przed snem Stanowisko PTD, 2014

41 Insulinoterapia w cukrzycy typu 2 Mieszanka 700 Mieszanka 1800 Stanowisko PTD, 2014

42 Intensywna insulinoterapia Dobowa dawka insuliny 0,3-0,7 j/kg m.c. Insulina R/analog szybkodziałający Insulina R/analog Insulina R/analog Insulina NPH/analog długodziałający % dobowej dawki insulina krótkodziałająca / analog szybkodziałający przed posiłkami 40-50% dobowej dawki - insulina NPH/analog długodziałający przed snem i/lub w godz. porannych Stanowisko PTD, 2014

43 IDeg od injekcji do absorpcji ADA 71st Scientific Sessions (2011) June 24-28, 2011 San Diego, CA

44 Stężenie w surowicy i okres półtrwania degludec vs glargine IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg Czas od iniekcji (godziny) IDeg T1/2 (godziny) IGlar 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg Średni T1/ Na podstawie grupy pacjentów z cukrzycą typu 1 IDeg insulina degludec, IGlar, insulin glargine Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB11

45 U300 nowa długodziałająca insulina bazalna oferująca dodatkowe korzyści PK/PD 1 Redukcja objętości o 2/3 3 Redukcja szybkości uwalniania o ½ Dp gla/dt (proporcjonalna do pola powierzchni) Szybkość uwalniania Glargina 0.6 Ta sama ilość jednostek 0.4 U U300 Redukcja powierzchni depot o 1/2 Data on file Glargina E-PME number:glb DIA U Pgla Łagodniejsza krzywa PK Profil w surowicy krwi w stanie równowagi Śtężenie insuliny w osoczu, µu/ml Lantus Glargina U t=24 h Dzień 7 t=6 h t=12 h Dzień 8 t=18 h t=24 h

46 Plan prezentacji Wprowadzenie Leki przeciwhiperglikemiczne Modele insulinoterapii Algorytm leczenia cukrzycy typu 2 Kryteria wyrównania cukrzycy Podsumowanie

47 Strategia leczenia hiperglikemii wg ADA/EASD 2012 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

48 Istotne czynniki przy ustalaniu celu i sposobu Inzucchi S. et al. Diabetes Care June 2012

49 Algorytm leczenia cukrzycy typu 2 wg PTD 2014 metformina + lek inkretynowy metformina + insulina bazalna Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014

50 Plan prezentacji Wprowadzenie Leki przeciwhiperglikemiczne Modele insulinoterapii Algorytm leczenia cukrzycy typu 2 Kryteria wyrównania cukrzycy Podsumowanie

51 Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej wg zaleceń PTD 2014 Kryterium ogólne: HbA1c 7% Kryteria szczegółowe: a. HbA1c 6,5% - w odniesieniu do cukrzycy typu 1 [glikemia na czczo i przed posiłkami, także w samokontroli mg/dl (3,9-6,1 mmol/l), a 2 godziny po posiłku w samokontroli < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) - w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 2 Stanowisko PTD, 2014

52 Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej wg zaleceń PTD 2014 b. HbA1c 8,0% - w przypadku chorych w wieku >70 lat z wieloletnią cukrzycą (>20 lat), u których współistnieją istotne powikłania o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał serca i/lub udar mózgu) U osób > 65. r.ż. (jeżeli u chorego przewiduje się przeżycie dłuższe niż 10 lat), realizując ogólne cele leczenia, należy dążyć do stopniowego wyrównania cukrzycy, przyjmując jako docelową wartość 7,0% Stanowisko PTD, 2014

53 Kryteria wyrównania gospodarki lipidowej Cholesterol całkowity < 175 mg/dl (<4,5 mmol/l) Cholesterol LDL < 100 mg/dl (<2,6 mmol/l) [u chorych na cukrzycę i choroby układu sercowonaczyniowego stężenie cholesterolu frakcji LDL powinno wynosić < 70 mg/dl (<1,9 mmol/l) Cholesterol LDL u chorych z ch. n. serca < 70 mg/dl Cholesterol HDL > 40 mg/dl (>1,0 mmol/l)(u kobiet > 50 mg/dl (>1,3 mmol/l) Triglicerydy < 150 mg/dl (<1,7mmol/l) Stanowisko PTD, 2014

54 Kryteria wyrównania ciśnienia tętniczego RR < 140/85 mmhg U pacjentów z towarzyszącą nefropatią zaleca się redukcję wartości ciśnienia poniżej 130/80 mmhg Stanowisko PTD, 2014

55 Plan prezentacji Wprowadzenie Leki przeciwhiperglikemiczne Modele insulinoterapii Algorytm leczenia cukrzycy typu 2 Kryteria wyrównania cukrzycy Podsumowanie

56 Wieloczynnikowa interwencja w cukrzycy typu 2 edukacja terapeutyczna leczenie hiperglikemii zmiana stylu życia, dieta leczniczy trening fizyczny racjonalna farmakoterapia (leki doustne, insulina) leczenie nadciśnienia tętniczego leczenie dyslipidemii leczenie antyagregacyjne

57 w i ys k łe l + ek sa i, m i ns ok u on l i n tro a la Leczenie cukrzycy yc f iz dieta y zn EDUKACJA