Innowacje w diabetologii. Skutecznośd i dostępnośd leków inkretynowych

Transkrypt

1 Innowacje w diabetologii. Skutecznośd i dostępnośd leków inkretynowych Grzegorz Dzida Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych UM w Lublinie Warszawa, 2. grudnia 2011r.

2 Historia naturalna cukrzycy typu 2 sprawia, że zastosowanie insuliny staje się koniecznością Ponad 50% pacjentów z cukrzycą typu 2 wymaga insuliny po 6 latach od rozpoznania Bergenstal 2001; Wright 2002

3 Glukoza w osoczu krwi żylnej (mmol/l ) Peptyd C (mmol/l) Efekt inkretynowy wzmacnia odpowiedź komórek po doustnym podaniu glukozy Efekt inkretynowy został wykazany przez wzrost stężenia peptydu C po doustnym obciążeniu glukozą Glukoza p.o. Glukoza i.v Czas (min) Czas (min) Odpowiedź po doustnym obciążeniu glukozą w dawce 50 g i dożylna infuzja mierzona u 8 zdrowych ochotników Mean ± SE; n=6; P 0.05; 0 1 and 0 2 = -10 and -5 min, respectively, before glucose infusion. To convert mmol/l of glucose to mg/dl, multiply by 18. Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

4 Glukoza w osoczu krwi żylnej (mmol/l ) Peptyd C (mmol/l) Efekt inkretynowy wzmacnia odpowiedź komórek po doustnym podaniu glukozy Efekt inkretynowy został wykazany przez wzrost stężenia peptydu C po doustnym obciążeniu glukozą Glukoza p.o. Glukoza i.v Efekt inkretynowy Czas (min) Czas (min) Odpowiedź po doustnym obciążeniu glukozą w dawce 50 g i dożylna infuzja mierzona u 8 zdrowych ochotników Mean ± SE; n=6; P 0.05; 0 1 and 0 2 = -10 and -5 min, respectively, before glucose infusion. To convert mmol/l of glucose to mg/dl, multiply by 18. Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

5 Rola inkretyn w utrzymywaniu właściwego stężenia glukozy Przyjmowanie pokarmów przewód pokarmowy Zależne od glukozy Insulina (GLP-1 and GIP) wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe Uwalnianie inkretyn GLP-1 i GIP Pancreas Kom. β Kom. a glikemii na czczo i po posiłku X Enzym DPP-4 Zależne od glukozy Glukagon (GLP-1) wątrobowej produkcji glukozy Nieaktywny GLP-1 Nieaktywny GIP Adapted from: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

6 GLP-1 (pmol/l) Wydzielanie GLP-1 pod wpływem pokarmu jest upośledzone u pacjentów z cukrzycą typu Posiłek Zdrowi ochotnicy (n=33) Osoby z upośledzoną tolerancją glukozy (n=15) Pacjenci z cukrzycą typu 2 (n=54) P<0.05 dla grupy chorych z cukrzycą typu 2 versus zdrowi ochotnicy Czas (min) Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

7 Złowieszczy oktet Zmniejszenie efektu inkretynowego Zwiększona lipoliza HIPERGLIKEMIA Zwiększona sekrecja glukagonu

8 Interwencje lecznicze zwiększające efekt inkretynowy Przyjmowanie pokarmów przewód pokarmowy Analogi GLP-1 Zależne od glukozy Insulina (GLP-1 and GIP) wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe Uwalnianie inkretyn GLP-1 i GIP Pancreas Kom. β Kom. a glikemii na czczo i po posiłku Inhibitory DPP-4 X Enzym DPP-4 Zależne od glukozy Glukagon (GLP-1) wątrobowej produkcji glukozy Nieaktywny GLP-1 Nieaktywny GIP Adapted from: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

9 Analogi GLP-1 vs inhibitory DPP-4 Analogi GLP-1 interwencja Farmakologiczna - niefizjologiczne stężenia droga podania podskórna doustna skutecznośd (redukcja HbA1c) Inhibitory DPP-4 Stężenia fizjologiczne ponad 1% poniżej 1% hipoglikemia małe ryzyko małe ryzyko objawy uboczne nudności, wymioty dobra tolerancja wpływ na masę ciała redukcja obojętny bezpieczeostwo sercowonaczyniowe zmniejszenie ryzyka (?) nie zwiększają (?)

10 Podejście terapeutyczne wzmacniające działanie GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2 1,2 Analogi GLP-1 (inkretynomimetyki podawane podskórnie) Eksenatyd (zaaprobowany przez FDA & EMEA) 3 Liraglutyd (zaaprobowany przez FDA & EMEA) 4 Eksenatyd LAR 5 Taspoglutyd 5 Albiglutyd 5 Lixisenatyd Inhibitory DPP-4 (gliptyny podawane doustnie) Sitagliptina (zaaprobowana przez FDA & EMA) 6 Saksagliptina (zaaprobowana przez FDA & EMA) 7 Wildagliptina (zaaprobowana przez EMA) 8 Alogliptina 9 Linagliptina 10 ( zaaprobowane przez EMA) In approval or Phase III clinical trials. 1. Mentlein R, et al. Eur J Biochem. 1993;214: Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267: Byetta. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October Victoza. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October Ahrèn B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13: Januvia. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October Onglyza. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October Galvus/Jalra. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October Pratley RE, Gilbert M. Rev Diabet Stud. 2008;5: Tiwari A. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10:

11 Analogi GLP-1 wskazania exenatyd FDA 2005 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 EMA 2006 W terapii podwójnej do MET, SU, TZD oraz potrójnej MET+SU i MET+TZD liraglutyd FDA 2011 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, nie rekomendowany jako lek 1 rzutu EMA 2009 Terapia podwójna MET lub SU oraz potrójna MET+SU i MET+TZD uwagi zapalenie trzustki zapalenie trzustki; ostrożnie w wolu guzowatym i zespołach MEN ( oznaczyd kalcytoninę) ( ) ( )

12 Inhibitory DPP-4 sitagliptyna FDA 2006 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 EMA 2007 Monoterapia nietolerancja MET, terapia podwójna i potrójna oraz do insuliny z lub bez metforminy wildagliptyna FDA Brak rejestracji EMA 2007 Terapia podwójna z MET, SU lub TZD saxagliptyna FDA 2009 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 w sytuacjach klinicznych EMA 2009 Terapia podwójna z MET, SU i TZD linagliptyna FDA 2011 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, nie badano w kombinacji z insuliną EMA 2011 Monoterapia gdy p/wskazana MET, podwójna z MET i SU, potrójna z MET+SU Przeciwwskazane w zapaleniu trzustki, Objawy uboczne - infekcje górnych dróg oddechowych i dróg moczowych wydalana pozanerkowo ( ) ( )

13 Skutecznośd inhibitorów DPP-4 w badaniach klinicznych

14 Przyszłośd inkretyn Exenatyd ( zesp. Prader Willie u dzieci) Liraglutyd otyłośd Leki inkretynowe w cukrzycy typu 1 (zmniejszenie zmienności glikemii) obecnie przeciwwskazane! Leki inkretynowe z insuliną ( sitagliptyna już, detemir zarejestrowany do liraglutydu). Bezpieczeostwo sercowo-naczniowe

15 Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, Diabetologia Praktyczna 2011; tom 12 (supl. A)

16 OAD treatment at insulinisation Biguanides Glinides α-gluc. inhibitors SU TZD DDP-IV inhibitors Other 16 Terapia cukrzycy typu 2 w Polsce w momencie rozpoczęcia insulinoterapii 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Pre-insulin 86,8% 89,4% 86,5% 77,9% 16,4% 12,1% 0,2% 1,6% 0,0% 0,0% 0,1% 0,0% 0,3% 0,0% New OADs with Levemir SU = Sulphonylureas TZD = Thiazolidinediones 16

17 Terapia cukrzycy typu 2 w Niemczech w momencie rozpoczęcia insulinoterapii

18 Inhibitory DPP-4 sitagliptyna FDA 2006 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 EMA 2007 Monoterapia nietolerancja MET, terapia podwójna i potrójna oraz do insuliny z lub bez metforminy wildagliptyna FDA Brak rejestracji EMA 2007 Terapia podwójna z MET, SU lub TZD saxagliptyna FDA 2009 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 w sytuacjach klinicznych EMA 2009 Terapia podwójna z MET, SU i TZD linagliptyna FDA 2011 do diety i wysiłku fizycznego celem poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, nie badano w kombinacji z insuliną EMA 2011 Monoterapia gdy p/wskazana MET, podwójna z MET i SU, potrójna z MET+SU Przeciwwskazane w zapaleniu trzustki, Objawy uboczne - infekcje górnych dróg oddechowych i dróg moczowych wydalana pozanerkowo ( ) ( )

19 Nie wlecz się w ogonie postępu, bo przy odwrocie oskarżą cię, że jesteś przywódcą dezercji. Stanisław Jerzy Lec