&ARM 0RZEGL.AUK Streszczenie Summary Słowa kluczowe Key words: - ar R -

Transkrypt

1 Streszczenie Cukrzyca jako zaburzenie metaboliczne o wieloczynnikowej etiologii, charakteryzuje się przewlekłą hiperglikemią oraz towarzyszącymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, lipidowej i białkowej wynikającymi z zaburzeń wydzielania insuliny i/lub defektu jej działania w poszczególnych tkankach. Cukrzyca typu 2 jest następstwem interakcji czynników genetycznych i środowiskowych, prowadzących do defektów sekrecji i działania insuliny. Patogeneza cukrzycy typu 2 jest kompleksowa i nie do końca wyjaśniona, jednakże głównym czynnikiem etiologicznym jest oporność komórek na endogenna insulinę. Poważnym problemem osób chorych na cukrzycę jest zwiększone ryzyko powikłań w postaci mikroangiopatii (retinopatie i nefropatie) oraz makroangiopatii wpływające na skrócenie średniego czasu życia w porównaniu do populacji ogólnej. Nie bez znaczenia pozostaje również spadek jakości życia osób chorych na cukrzycę. Liczba chorych cierpiących z powodu cukrzycy systematycznie rośnie. Przewiduje się iż w 2030 roku na cukrzycę będzie chorowało 4,4% ludności świata. W pracy przedstawiono aktualne standardy i leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2. Słowa kluczowe: cukrzyca, powikłania naczyniowe, doustne leki przeciwcukrzycowe Summary Diabetes, as a functional disorder of multiple-factor aetiology, is characterised by a chronic hyperglycaemia and the accompanying carbohydrate, protein and lipid metabolism disorders resulting from aberration in the secretion of insulin and/or its dysfunction in individual tissues. Type 2 diabetes is a consequence of interaction of genetic and environmental factors, leading to defects in the secretion and action of insulin. The pathogenesis of type 2 diabetes is complex and still not fully explained. Nevertheless, cell resistance to the endogenous insulin (insuline resistance, IR) seems to be the major factor. The increased risk of complications such as microangiopathy (retinopathies and nephropathies) or macroangiopathy, lowering the life expectance in relation to the general population, is a serious problem of people suffering from type 2 diabetes. The reduction in the quality of life of people with diabetes is significant as well. The number of people affected by diabetes increases systematically. It is expected that in 2030, 4,4 % of world s population will be suffering from diabetes. The work presents the current standards and drugs used in the treatment of type 2 diabetes. Key words: diabetes, vascular complications, oral antidiabetic drugs Cukrzyca (diabetes mellitus), czyli zespół zaburzeń polegających na nieprawidłowej regulacji metabolizmu węglowodanów, lipidów i białek z powodu upośledzenia wydzielania insuliny i/lub spadku wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę, staje się coraz częściej diagnozowaną jednostką chorobową, zarówno w Polsce jak i na świecie. Z roku na rok liczba chorych na cukrzycę systematycznie rośnie. W 1994 roku w Polsce zdiagnozowano 775 tysięcy przypadków cukrzycy typu 2, a w roku 2000 już tysięcy. Szacuje się, iż w 2010 roku na cukrzycę typu 2 w Polsce będzie chorowało tysięcy osób. Biorąc pod uwagę powyższe dane, można stwierdzić, iż cukrzyca, w tym szczególnie cukrzyca typu 2, jest jednym z głównych problemów zdrowotnych początku XXl wieku. Cukrzyca, ze względu na wieloczynnikową etiologię oraz zróżnicowany przebieg nie jest chorobą jednolitą. Współczesny podział obejmuje cukrzycę typu 1, typu 2 oraz określone, specyficzne typy cukrzycy (np. cukrzyca ciężarnych). Cukrzyca typu 2 (dawniej nazywana insulinoniezależną) to najczęstsza postać cukrzycy występująca u % wszystkich chorych. Do rozwoju cukrzycy przyczyniają się zarówno predyspozycje genetyczne, jak i czynniki środowiskowe (mała aktywność fizyczna, zbyt duża podaż kalorii, przewlekły stres, depresja, nadużywanie alkoholu i nikotynizm). Do najważniejszych czynników patogenetycznych cukrzycy typu 2 zalicza się dysfunkcję komórek β trzustki oraz insulinooporność, jednakże zakres ich występowania może znacznie różnić się u poszczególnych chorych. Rozwój naturalny cukrzycy przedstawia schemat na sąsiedniej stronie. Do tej pory nie udało się jednoznacznie stwierdzić co jest głównym czynnikiem indukującym rozwój cukrzycy. Powyższy wykres pokazuje jednak, iż insulinooporność rozwija się podczas całego życia, natomiast wzrost ten nie jest jednoznaczny z wystąpieniem objawów cukrzycy z uwagi na mechanizmy kompensacyjne w postaci zwiększonej produkcji insuliny w komórkach β trzustki. Dopiero spadek insulinosekrecji, spowodowany dysfunkcją komórek β, prowadzi do wystąpienia nieprawidłowego stężenia glu-

2 kozy na czczo (glikemia na czczo w granicach mg/ dl) oraz zaburzonej tolerancji glukozy (glikemia 2 godziny po doustnym obciążeniu 75g glukozy w przedziale mg/dl), a z upływem czasu do pełnoobjawowej cukrzycy. Uważa się, że insulinooporność może mieć charakter przedreceptorowy (przyspieszony metabolizm insuliny, synteza insuliny o nieprawidłowej budowie), receptorowy (nieprawidłowy receptor insulinowy oraz zmniejszenie liczby receptorów w organizmie) i poreceptorowy (mutacja genów białek odpowiedzialnych za wewnątrzkomórkową transmisję sygnału pobudzenia receptora oraz dysfunkcja transporterów glukozy głównie GLUT4). Na skutek rozwoju insulinooporności w wątrobie dochodzi do wzrostu glukoneogenezy, w mięśniach szkieletowych do spadku wychwytu i zużycia glukozy, a w adipocytach do nasilenia lipolizy. Wywołaną insulinoopornością, długotrwale utrzymującą się wtórną hiperinsulinomię uważa się za jeden z najważniejszych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia powikłań cukrzycowych dotyczących zarówno dużych naczyń (makroangiopatie) jak i retino i nefropatii (mikroangiopatie). Dysfunkcja komórek β rozwija się w wyniku toksycznego działania glukozy (glukotoksyczność) oraz wolnych kwasów tłuszczowych (lipotoksyczność), które powodują nasiloną apoptozę i przyczyniają się do wyeksploatowania komórek β oraz spadku ich masy. Słabo rozwinięty system antyoksydacyjny komórek β czyni je bardzo podatnymi na stres oksydacyjny występujący zarówno podczas ostrej, jak i przewlekłej hiperglikemii. Diagnozę cukrzycy można postawić posługując się trzema równorzędnymi kryteriami: Obecność typowych objawów cukrzycy (wielomocz, polidypsja, osłabienie) połączone z glikemią przygodną oznaczoną o dowolnej porze, niezależnie od posiłku, wynoszącą co najmniej 200 mg/dl Glikemia na czczo dwukrotne stwierdzenie wartości wynoszącej co najmniej 126 mg/dl Glikemia przekraczająca 200 mg/dl po upływie 2 godzin, w doustnym teście tolerancji glukozy (OGTT) 1. Oznaczanie wartości HbA1c nie powinno być wykorzystywane jako metoda diagnostyczna, a jedynie jako wskaźnik wyrównania metabolicznego w cukrzycy. Nie powinno się prowadzić diagnostyki stanów hiperglikemicznych u pacjentów w ostrej fazie choroby zapalnej, po urazie, po zabiegu operacyjnym lub w okresie krótkotrwałego stosowania leków zwiększających stężenie glukozy we krwi. Według Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego prawidłowo leczony chory na cukrzycę powinien mieć dobrze wyrównaną zarówno glikemię, jak i ciśnienie tętnicze oraz profil lipidowy. O ile to możliwe, w trakcie leczenia należy dążyć do następujących wartości: Glikemia *glikemia na czczo w osoczu żylnym < 110 mg/dl *glikemia na czczo podczas samokontroli < mg/dl *HbA1c poniżej 6,1 6,5 % 2. Ciśnienie tętnicze U chorych na cukrzycę (z uwagi na to, że cukrzyca jest jednym z niezależnych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca) obowiązują bardziej rygorystyczne kryteria wyrównania wynoszące 130/80 mm Hg. 3. Gospodarka lipidowa *cholesterol całkowity < 175 mg/dl *LDL < 100 mg/dl *HDL > 40 mg/dl dla mężczyzn i >50 mg/dl dla kobiet *TG < 150 mg/dl Ażeby móc osiągnąć powyższe kryteria wyrównania pacjent chory na cukrzycę typu 2 poza leczeniem niefarmakologicznym najczęściej musi przyjmować leki z grupy hipotensyjnych, przeciwcukrzycowych, hipolipemicznych, a czasami również innych (np. przy współistniejącej chorobie wieńcowej). Poniżej zostaną omówione leki obecnie stosowane do wyrównania glikemii oraz zapobiegania powikłaniom narządowym u pacjentów z cukrzycą typu Biguanidy Biguanidy są pochodnymi guanidyny, związku występującego naturalnie w nasionach rutwicy lekarskiej (Galega officinalis). Pierwsze próby zastosowania tej grupy związków do leczenia hipoglikemizującego sięgają lat 30 XX wieku, jednakże ze względu na działania niepożądane dopiero wprowadzenie fenforminy, a później metforminy umożliwiło ich bezpieczne stosowanie u chorych na cukrzycę. Mechanizm działania metforminy jest złożony, a niektóre właściwości farmakodynamiczne nie zostały w pełni

3 wyjaśnione. Biguanidy zmieniają potencjał elektrostatyczny błony mitochondrialnej, co prowadzi do zmniejszenia stężenia ATP, a tym samym wpływa na hamowanie glukoneogenezy wątrobowej, nasilenie glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych oraz hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy, witaminy B12, kwasu foliowego i aminokwasów. Metformina zwiększa wrażliwość na insulinę zarówno hepatocytów, jak i mięśni szkieletowych, nie wpływając przy tym na wydzielanie insuliny. Dodatkowo wykazano korzystne działanie metforminy na przemianę lipidową (obniżanie stężenia tri glicerydów, VLDL i LDL przy jednoczesnym niewielkim wzroście HDL) oraz na właściwości reologiczne krwi (hamowanie agregacji płytek krwi oraz nasilenie fibrynolizy). Biodostępność dla organizmu preparatów metforminy wynosi 50 60%. Po podaniu doustnym biguanidy wchłaniają się w dwunastnicy oraz początkowym odcinku jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-3 godzinach po zażyciu, przy czym pokarm może opóźnić wchłanianie. Biguanidy mogą być stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami lub z insuliną. Po zastosowaniu biguanidów działania niepożądane obserwuje się u około 20 30% chorych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą dolegliwości żołądkowo-jelitowe (suchość w jamie ustnej, uczucie metalicznego smaku, brak apetytu, nudności, wzdęcia, biegunka lub zaparcia). W większości przypadków objawy te są przemijające, a dodatkowo można je ograniczyć poprzez stopniowe zwiększanie dawki leku. Z innych działań niepożądanych należy wymienić zaburzenia wchłaniania witaminy B 12 i kwasu foliowego, co może prowadzić do niedokrwistości oraz kwasicę mleczanową występującą jednak bardzo rzadko, a wynikającą głównie ze współistnienia innych schorzeń u chorego na cukrzycę (niewydolność nerek, wątroby czy też wstrząs kardiogenny lub septyczny). Przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest uczulenie na biguanidy, wiek powyżej 75. lat, obecność ostrych powikłań cukrzycy, niewydolność wątroby, ostre infekcje ciężkiego stopnia, okres okołooperacyjny, niewydolność nerek oraz ciąża i laktacja. 2. Pochodne sulfonylomocznika Pochodne sulfonylomocznika są sulfonamidami o ogólnym wzorze chemicznym R1-SO2NHOCNH-R2. Pierwsza generacja pochodnych sulfonylomocznika (tolbutamid, chlorpropamid) posiada na końcu R 1 pierścień fenolowy, a na końcu R 2 pierścień alifatyczny. W przypadku pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji (glibenklamid, gliklazyd, glipizyd i glimepiryd) zarówno podstawnik R 1 jak i R 2 posiadają pierścienie aromatyczne. Poprzez zastąpienie alifatycznego podstawnika R 2 ugrupowaniem aromatycznym zwiększono swoistość wiązania pochodnych sulfonylomocznika z receptorem SUR kanału potasowego w komórkach β oraz siłę działania. Pochodne sulfonylomocznika działają hipoglikemizująco poprzez zwiększanie wydzielania insuliny przez komórki β trzustki. Zwiększone wydzielanie insuliny jest wynikiem pobudzenia receptorów SUR1 (podjednostek kanałów potasowych komórek β trzustki), co skutkuje zamknięciem kanałów potasowych, depolaryzacją błony komórkowej, która z kolei wywołuje otwarcie bramkowanych napięciem kanałów wapniowych. Napływ jonów wapnia do komórki wyzwala wydzielanie insuliny z ziarnistości wydzielniczych. Poza wspólnym dla pochodnych sulfonylomocznika wpływem na komórki β, wykazują one szereg specyficznych działań pozatrzustkowych, różnie wyrażonych w przypadku poszczególnych pochodnych. Do najważniejszych należy tutaj: zwiększanie glikolizy, lipogenezy oraz wątrobowej syntezy glikogenu, zmniejszanie glukoneogenezy oraz utleniania kwasów tłuszczowych. W mięśniach szkieletowych powodują zwiększanie transportu glukozy oraz stymulują syntezę glikogenu. W przypadku niektórych pochodnych sulfonylomocznika (gliklazyd) opisuje się również działanie antyoksydacyjne. Aktualnie dostępne na rynku pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji mimo wspólnego mechanizmu działania na receptor SUR, różnią się pod względem niektórych właściwości farmakokinetycznych. Glipizyd jest szybko działającą pochodną sulfonylomocznika. Godzinę po podaniu osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Jednocześnie przy czasie półtrwania wynoszącym 7 godzin, glipizyd klasyfikuje się jako lek krótkodziałający. W celu umożliwienia podawania glipizydu raz na dobę, a więc zagwarantowania wygodnego dla pacjentów dawkowania, stworzono postać z przedłużonym uwalnianiem glipizyd GITS. System GITS oparty jest na 2 warstwach: pierwszej nieprzepuszczalnej dla wody, posiadającej jedynie jeden mikroskopijny otwór wykonany promieniem laserowym oraz drugiej, złożonej głównie z tlenku polietylenu. Wewnętrzna warstwa tabletki chłonąc wodę pęcznieje, powodując wypychanie rozpuszczonej substancji czynnej przez mikroskopijny otwór, zapewniając stałe stężenie leku w surowicy. Z działań pozatrzustkowych glipizydu wymienić należy: poprawę parametrów krzepnięcia krwi oraz korzystny wpływ na profil lipidowy chorych na cukrzycę. Dawkowanie glipizydu GITS wynosi 5 10 mg na dobę. Gliklazyd charakteryzuje się podwójnym działaniem: metabolicznym i naczyniowym. Oprócz wpływu na komórki β zmniejsza adhezję i agregację płytek, poprawia funkcję wydzielniczą śródbłonka oraz wykazuje właściwości antyoksydacyjne. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 2 6 godzinach, a okres połowicznego wydalania wynosi 12 godzin. W celu zmniejszenia skutecznej dawki gliklazydu oraz zapewnienia optymalnego, dobowego profilu farmakokinetycznego powstała forma gliklazydu MR. Oparta jest ona na hydrofilnej macierzy, która chłonąc wodę przechodzi w stan żelu, z którego w sposób kontrolowany uwalnia się substancja czynna. Gliklazyd MR podawany jest raz na dobę w dawce mg. Glimepiryd to pochodna sulfonylomocznika drugiej ge-

4 neracji, posiadająca aktywny hipoglikemicznie metabolit. Dzięki temu może być stosowany raz na dobę bez konieczności modyfikacji budowy tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga 2,5 godziny po podaniu, a okres półtrwania wynosi 5 8 godzin. Glimepiryd działa również obwodowo zmniejszając insulinooporność. Stosowany jest raz na dobę w dawce 1 6 mg. Po zastosowaniu pochodnych sulfonylomocznika mogą wystąpić działania niepożądane w postaci: hipoglikemii, zmian w obrazie szpiku kostnego, zmian skórnych, zaburzeń czynności wątroby. Nie należy stosować pochodnych sulfonylomocznika w przypadku nadwrażliwości na dany preparat, kwasicy ketonowej, stanów przedśpiączkowych oraz ciąży. 3. Inhibitory α-glukozydazy Inhibitory α-glukozydazy to związki chemiczne posiadające w swojej strukturze aminocukier, który z powodu wiązania C-N nie może ulec enzymatycznej hydrolizie przez α-glukozydazy. Najlepiej poznanym lekiem z tej grupy jest pseudotetrasacharyd akarboza. Mechanizm działania akarbozy polega na kompetycyjnym blokowaniu α-glukozydazy, jednego z enzymów znajdujących się w rąbku szczoteczkowatym kosmków jelita cienkiego. Α-glukozydazy rozkładają oligosacharydy do monosacharydów, które ulegają wchłanianiu. Na skutek zablokowania α-glukozydazy dochodzi do spowolnienia rozkładu węglowodanów, które przesuwają się do dalszej części jelita, gdzie są powoli wchłaniane. W ten sposób praktycznie nie wchłaniana do organizmu akarboza (1 2%) przyczynia się do spłaszczenia krzywej glikemii po przyjęciu posiłku węglowodanowego. Akarboza jest lekiem słabszym od pochodnych sulfonylomocznika, metforminy czy tiazolidinedionów. Wskazana jest do leczenia cukrzycy typu 2 w początkowych stadiach, w terapii złożonej z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także insuliną. Głównym działaniem niepożądanym akarbozy, wynikającym z jej mechanizmu działania, są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, spowodowane nadmierną fermentacją w jelitach. U 35 50% chorych leczonych akarbozą może się to manifestować wzdęciami, biegunką, uczuciem przelewania w jamie brzusznej a czasem również bólem. Przeciwwskazaniem do stosowania akarbozy jest zespół upośledzonego wchłaniania, stany zapalne jelit, niewydolność wątroby oraz stany zaawansowanych zaparć. Akarbozę powinno się podawać w dawkach podzielonych (3 razy dziennie) mg. 4. Tiazolidinediony (glitazony) Tiazolidinediony zbudowane są z pierścienia tiazolidyno-2,4-dionowego oraz łańcuchów bocznych, charakterystycznych dla poszczególnych leków. Pierwszym lekiem z grupy glitazonów był troglitazon, a następnie zostały wprowadzone rozyglitazon i pioglitazon. Mechanizm działania glitazonów jest związany z oddziaływaniem na jądrowe receptory aktywujące proliferację peroksysomów (określane jako PPAR), pełniących w organizmie funkcję czynników transkrypcyjnych. Konsekwencją interakcji tiazolidinedionów z PPARγ (izoforma występująca głównie w tkance tłuszczowej) jest zmiana ekspresji ponad 100 różnych genów, w tym regulujących wychwyt, magazynowanie i metabolizm lipidów, wychwyt i zużywanie glukozy, a także ekspresję adiponektyny, IL-6 i TNF-α. W odróżnieniu od doustnych leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonylomocznika glitazony nie zwiększają wydzielania insuliny i nie powodują występowania hipoglikemii. Glitazony zmniejszają wytwarzanie glukozy w wątrobie oraz uczulają tkanki na działanie insuliny. Ponadto zwiększają zużycie glukozy w mięśniach i innych tkankach. TZD wpływają również na profil lipidowy, przy czym wpływ ten różnie zaznacza się w przypadku poszczególnych leków. Coraz liczniejsze obserwacje sugerują, że TZD mogą wywierać ochronny wpływ na strukturę i funkcję komórek β trzustki. Obecnie w Polsce stosuje się tylko rozyglitazon, który działa ok. 100 razy silniej od troglitazonu. Maksymalne stężenie we krwi, po podaniu doustnym występuje po 1,75 h. Czas połowicznej eliminacji jest długi i wynosi h. Rozyglitazon może być stosowany zarówno w monoterapii jak i terapii dwu, trzylejkowej z metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi tej grupy leków są obrzęki, anemia oraz przyrost masy ciała. W ostatnim czasie pojawiły się kontrowersyjne doniesienia dotyczące negatywnych skutków działania TZD na układ krążenia oraz możliwość wywoływania obrzęku plamki żółtej, jednak ażeby wyciągnąć jednoznaczne wnioski potrzebne są dalsze obserwacje. Przeciwwskazaniem do stosowania glitazonów jest niewydolność krążenia w każdej klasie oraz niewydolność wątroby. Leku nie wolno podawać kobietom w ciąży oraz w okresie karmienia. 5. Glinidy Glinidy to pochodne kwasu karbamoilometylobenzoesowego, będące analogami meglitynidu. Stanowią nową grupę krótkodziałających stymulatorów wydzielania endogennej insuliny przez komórki β trzustki. Do obecnie dostępnych na rynku pochodnych meglitynidu należą: repaglinid oraz nateglinid. Mechanizm działania glinidów jest częściowo podobny do mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Wiążąc się z zależnymi od ATP receptoremi kanałów potasowych (innym niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika) powodują zamknięcie tych kanałów. Prowadzi to do depolaryzacji błony komórkowej, następstwem czego jest otwarcie potencjałozależnych kanałów wapniowych. Napływ jonów wapnia do komórki stymuluje wydzielanie insuliny na drodze egzocytozy. Glinidy zaliczane są do leków regulujących glikemię spowodowaną spożyciem posiłku, a stymulacja wydzielania insuliny odbywa się w sposób zależny od stężenia glukozy. Glinidy są lekami bezpiecznymi, nie powodują hiperinsulinomii i hiperglikemii. Glinidy po podaniu doustnym przed posiłkiem wchłaniają się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po ok. 1 godzinie. Okres połowicznej eliminacji z osocza wynosi również ok. 1 h.

5 Pochodne glinidów można stosować zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Działania niepożądane glinidów są rzadkie a obejmują: hipoglikemię, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej, przejściowe zaburzenia widzenia oraz wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy. Przeciwwskazaniem do stosowania glinidów jest nadwrażliwość na preparat z tej grupy, zaburzenia czynności wątroby ciężkiego stopnia oraz ciąża i laktacja. 6. Syntetyczne analogi hormonów jelitowych Najnowszą grupą leków stosowanych do leczenia cukrzycy typu 2 stanowią inkretynomimetyki, których przedstawicielem jest eksenatyd. Związek ten jest syntetycznym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), odpornym na działanie dipeptydylopeptydazy lv (DPP lv - enzymu rozkładającego peptydy jelitowe). GIP oraz GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) są naturalnymi hormonami inkretynowymi występującymi w organizmie człowieka. GLP-1 syntetyzowany jest głównie przez komórki L jelita krętego i okrężnicy w odpowiedzi na bodziec glikemiczny. Odpowiedzialny jest za stymulację wydzielania insuliny i supresję wydzielania glukagonu, ponadto opóźnia opróżnianie żołądka oraz zmniejsza apetyt i przyjmowanie pokarmów. Receptory dla GLP-1 znajdują się w komórkach β trzustki oraz tkankach obwodowych (OUN, nerki, serce, płuca i przewód pokarmowy). Eksenatyd, jako agonista receptora GLP-1, zwiększa wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, zmniejsza poposiłkowe stężenie glukagonu oraz spowalnia opróżnianie żołądka, co warunkuje wolniejsze narastanie stężenia glukozy. Wydzielanie insuliny stymulowane jest jedynie w warunkach hiperglikemii, a po osiągnięciu stanu okołonormoglikemii, stężenie insuliny obniża się do poziomu podstawowego. W wielu badaniach wykazano wpływ eksenatydu na zmniejszenie masy ciała. Eksenatyd jest odporny na DDP lv. Czas połowicznego rozpadu wynosi ok. 2,4 godziny, przy czym efekt kliniczny trwa 4 6 godzin po pojedynczej dawce. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi przy stosowaniu eksanatydu są nudności o łagodnym bądź umiarkowanym nasileniu oraz rzadziej wymioty. Obserwowano również hipoglikemię, chociaż najczęściej była ona lekka lub umiarkowana. Terapię eksenatydem rozpoczyna się od dawki 5 μg podawanej 2 razy na dobę w formie podskórnych iniekcji. Po 4 tygodniach dawka zwiększana jest do 2 x 10 μg. W leczeniu cukrzycy typu 2 zastosowanie znajdują również inhibitory dipeptydylopeptydazy lv (DPP lv). Inhibitory DPP IV podawane są doustnie. Podanie pojedynczej dawki leku powoduje 24-godzinne zahamowanie aktywności DPP IV i zwiększenie stężenia endogennej insuliny wskutek zahamowania rozpadu GLP-1 i GIP. W randomizowanym badaniu wykazano, że częstość hipoglikemii powodowanych przez inhibitory DPP IV była niska i nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo. Piśmiennictwo: 1. Sieradzki J. : Cukrzyca 2006 t 1 i Maśliński S, Ryżewski J. :Patofizjologia Grzeszczak W. :Farmakoterapia w cukrzycy Janiec W, Krupińska J.: Farmakodynamika Kostowski W.: Farmakologia Kluz j, Adamiec R,: Nowe perspektywy terapii chorych na cukrzycę typu 2 oparte na glukagonopodobnym peptydzie 1 (GLP-1) i żołądkowym peptydzie hamującym (GIP) Post Hig Med. Dośw 2006, 60, Wróbel M, Szymborska-Kajanek A, Grzeszczak W, Strojek K, Miejsce eksenatydu w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2: Przegląd kardiodiabetologiczny 2007;2,4: Małecki M.: Otyłość-insulinooporność-cukrzyca typu 2, Kardiol Pol 2006; 64: 10 (supl. 6): Jasik M, Dęmbe K, Karnafel W: Doustne leki przeciwcukrzycowe w terapii cukrzycy typu 2, Przew Lek 2005; 3: Adres do korespondencji: Mgr farm. Dominik Kołodziej Katedra i Zakład Toksykologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Sosnowcu Ul. Jagiellońska 4, Sosnowiec chemik81@interia.pl